Новая полиморфная форма ротиготина и способ ее получения

НОВАЯ ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА РОТИГОТИНА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Изобретение относится к новой полиморфной форме (II) ротиготина, характеризующейся по меньшей мере одним из следующих пиков рентгеновской порошковой дифракции: 12,04, 13,68,17,72 и 19,010,2 (2), измеренных при излучении CuK(1,54060 ), и к способу ее получения. Эта форма пригодна для изготовления стабильного лекарственного препарата для лечения или ослабления симптомов болезни Паркинсона и других расстройств, связанных с допамином.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЮСиБи ФАРМА ГМБХ (DE) Область, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к новой полиморфной форме (форма II) ротиготина и к способу е получения, причм эта форма пригодна для изготовления стабильного лекарственного вещества для лечения или ослабления симптомов болезни Паркинсона и других расстройств, связанных с допамином. Предпосылки создания изобретения Ротиготин является международным названием (INN) соединения (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафталинола, имеющего структуру, показанную ниже Ротиготин является неэрголиновым агонистом D1/D2/D3 допамина, который похож структурно на допамин и имеет похожий профиль рецептора, но более высокое сродство к рецептору. В противоположность другим неэрголиновым агонистам допамина ротиготин обладает значительной активностью D1, что может способствовать большему физиологическому действию. В противовес эрголиновым соединениям ротиготин имеет очень низкое сродство к 5 HT2B рецепторам, и поэтому риск возникновения фиброза является небольшим. Действие на недопаминергические рецепторы (такое как 5-HT1A агонизм и A2B антагонизм) может способствовать другим благоприятным эффектам, таким как антидискинетическая активность, нейропротекторная активность и антидепрессивные эффекты. Известно, что ротиготин является активным агентом для лечения пациентов, страдающих от болезни Паркинсона (описано в WO 2002/089777), паркинсонизм-плюс синдрома (описано в WO 2005/092331), депрессии (описано в WO 2005/009424) и синдрома беспокойных ног (описано в WO 2003/092677), а также для лечения или профилактики допаминергической потери нейронов (описано вWO 2005/063237). Известные фармацевтические композиции, содержащие ротиготин, включают трансдермальную терапевтическую систему (TTS) (описана в WO 99/49852), форму депо (описана в WO 02/15903), ионофоретическое приспособление (описано в WO 2004/050083) и интраназальный состав (описан в WO 2005/063236). Каждая из указанных выше публикаций включена полностью в качестве ссылки в данную заявку. Одна кристаллическая форма ротиготина уже известна и далее будет называться полиморфной формой (I). Неожиданно была идентифицирована ещ одна кристаллическая форма ротиготина (полиморфная форма (II, и было установлено, что она обладает значительно более высокой термодинамической стабильностью и большей жизнеспособностью, а также кубической кристаллической формой, что является преимуществом по сравнению с иглоподобными частицами полиморфной формы (I) в отношении технологических свойств, таких как фильтрующие свойства, текучесть, электростатическое поведение и т.д. Обнаружение второй кристаллической полиморфной формы ротиготина особенно удивительно, так как ротиготин как лекарство выпускается в промышленном масштабе, известен с середины восьмидесятых годов и хорошо изучен в последнее десятилетие. Кроме того, не было никаких указаний на наличие второго кристаллического полиморфа ротиготина во время первого скрининга полиморфизма, который был проведн ранее во время создания лекарственного средства. Сущность изобретения Данное изобретение предусматривает новую полиморфную форму (форму (II ротиготина - )-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил-[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафталинол). Новая полиморфная форма ротиготина согласно изобретению имеет по меньшей мере одну из следующих характеристик: спектр рентгеновской дифракции, содержащий пик по меньшей мере при одном из следующих углов 2 (0,2): 12,04, 13,68, 17,72 и/или 19,01, измеренных при излучении CuK (1,54060 ); спектр Рамана, содержащий по меньшей мере один пик при следующих величинах длины волны(3 см-1): 226,2, 297,0, 363,9, 737,3, 847,3, 1018,7 и/или 1354,3; пик при проведении дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) с Тнач при 972C при скорости нагрева, равной 10C/мин; и/или точку плавления, равную 972C. Согласно одному варианту новая полиморфная форма ротиготина характеризуется двумя, тремя или четырьмя из следующих пиков рентгеновской дифракции 2 (0,2): 12,04, 13,68, 17,72, 19,01, измеренных при излучении CuK (1,54060 ). Согласно одному из вариантов полиморфная форма ротиготина согласно изобретению характеризуется пиками в спектре Рамана при величинах длины волны 297,0, 847,3 и 1018,7 3 см-1. Температуры, указанные в данном изобретении, включают отклонения 2C из-за неточности измерений, например, метода DSC. Величины углов 2, приведнные в данном описании, включают отклонения 0,2 из-за неточности измерений при проведении метода рентгеновской дифракции. Наконец, величины длин волн, указанные в данном изобретении, включают отклонения 3 см-1 из-за неточности измерений при получении спектра Рамана. Данное изобретение предусматривает также лекарственный препарат на основе ротиготина, содержащий по меньшей мере примерно 5%, более предпочтительно по меньшей мере примерно 10% новой полиморфной формы ротиготина, определение которой дано выше. Согласно предпочтительному варианту лекарственное вещество на основе ротиготина содержит по меньшей мере примерно 50%, более предпочтительно по меньшей мере примерно 70% новой полиморфной формы (II) ротиготина, описанной выше. Наиболее предпочтительно практически вс количество или вс количество (100%) ротиготина в лекарственном веществе на основе ротиготина содержится в виде новой полиморфной формы (II). Термин практически вс количество относится к лекарственному веществу на основе ротиготина, содержащему форму (II), в котором предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, ещ более предпочтительно по меньшей мере 95% ротиготина содержится в виде формы (II). В контексте данной заявки все проценты указаны как весовые, если не указано иное. Кроме того, данное изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, которая содержит новую полиморфную форму (II) ротиготина, описанную выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Данное изобретение предусматривает также способ получения новой полиморфной формы (II) ротиготина, описанной выше, который включает выдержку тврдого ротиготина в виде полиморфной формы (I) в течение по меньшей мере 10 дней при температуре 40C. Указанный способ выдержки полиморфной формы (I) ротиготина можно проводить в сухом состоянии или с применением суспензии. В случае суспензии е предпочтительно получать в циклогексане или этаноле. Согласно другому предпочтительному варианту данного изобретения новая полиморфная форма(II) ротиготина, описанная выше, получается количественно путм смешивания ротиготина в виде полиморфной формы (I) в суспензии с кристаллами ротиготина в виде полиморфной формы (II), полученной в процессе выдержки или осаждения в этаноле. Согласно другому варианту изобретения новая полиморфная форма (II) ротиготина, описанная выше, количественно получается путм смешивания полиморфной формы (I) ротиготина в сухом состоянии при температуре, равной 40C, с кристаллами ротиготина в виде полиморфной формы (II). Затравочные кристаллы формы (II) могут быть получены из этанольной суспензии при осаждении в этаноле или в результате проведения другого процесса выдержки. Согласно другому аспекту изобретения новая полиморфная форма (II) ротиготина, описанная выше,применяется для лечения пациента, страдающего от заболевания, чувствительного к лечению при помощи агонистов рецептора D2. Согласно различным вариантам данного изобретения новая полиморфная форма (II) ротиготина,описанная выше, применяется для лечения пациента, страдающего от болезни Паркинсона, синдрома паркенсонизм-плюс, депрессии, фибромиалгии или синдрома беспокойных ног. Краткое описание рисунков. На фиг. 1 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма новой полиморфной формы (II) ротиготина; на фиг. 2 - полимерная (Zig-Zag) цепь с водородными связями в молекуле ротиготина в новой полиморфной форме (II) в виде кристаллов; на фиг. 3 - полимерная (Zig-Zag) цепь с водородными связями в молекуле ротиготина в виде кристаллов полиморфной формы (I); на фиг. 4 - рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы (I) ротиготина; на фиг. 5 - спектр Рамана новой полиморфной формы (II) ротиготина; на фиг. 6 - наложенные спектры Рамана новой полиморфной формы (II) и полиморфной формы (I) ротиготина; на фиг. 7 - термограмма DSC новой полиморфной формы (II) ротиготина; на фиг. 8 - термограмма DSC полиморфной формы (I) ротиготина. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6[пропил-[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафталинола, обозначенной в данной заявке как форма (II). Форма II отличается от формы I структурой кристаллической рештки (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил-[2-(2 тиенил) этил]-амино]-1-нафталинола, у двух форм наблюдаются отличающиеся друг от друга рентгеновские порошковые дифрактограммы (XRD), спектры Рамана и термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Форма I ротиготина характеризуется дифрактограммой XRD, содержащей пик при угле (2), равном 20,230. Характеристику формы II и выявление отличий этой формы от формы I осуществляют с применением методов, которые известны специалисту в данной области. Конкретно, установление того факта,что имеется форма II, можно осуществить, используя такие методы как определение точки плавления,инфракрасной (IR) спектроскопии, ядерного магнитного резонанса в тврдом состоянии (SSNMR) или спектроскопии Рамана. При определении отличий указанных полиморфных форм, конкретно формы II от формы I, можно также применять методы, включающие дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) и рентгеновскую дифракцию (XRD). Для идентификации полиморфной формы ротиготина можно применять один или несколько указанных выше методов. Форма I и форма II имеют различные характерные пики на рентгеновских порошковых дифрактограммах, показанных на фиг. 1 и 4. На рентгеновской порошковой дифрактограмме данной формы будут иметься по меньшей мере один из этих пиков и предпочтительно большая часть этих пиков. Согласно одному варианту данного изобретения дифрактограмма XRD формы II содержит характерный пик при 13,680,2 (2), согласно другому варианту изобретения дифрактограмма XRD формы II содержит характерный пик при 17,720,2 (2) и согласно ещ одному варианту данного изобретения дифрактограмма XRD формы II содержит характерный пик при 19,010,2 (2). Предпочтительно, когда дифрактограмма XRD формы II имеет характерные пики при 13,68 и 17,720,2 (2). Более предпочтительно, когда дифрактограмма XRD формы II имеет характерные пики при 13,68, 17,72 и 19,010,2 (2). Новая полиморфная форма (II) ротиготина -)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил-[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафталинол) характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей пики при одном или более углов: 12,04, 12,32, 12,97, 13,68, 17,13, 17,72, 19,01, 20,40, 20,52, 21,84, 21,96, 22,01,22,91 и 22,960,2 (2 ), измеренных при излучении CuK (1,54060 ). В частности, новая полиморфная форма (II) ротиготина характеризуется, по меньшей мере, одним из следующих пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме: 12,04, 13,68, 17,72 и 19,010,2 (2), измеренных при излучении CuK(1,54060 ) (фиг. 1). Сравнение кристаллической рештки новой полиморфной формы ротиготина (II) и полиморфной формы (I) (фиг. 2 и 3) показывает, что в обоих случаях основные межмолекулярные водородные связи одинаковы Однако для торзионного угла тиофенового кольца по отношению к соседней цепи CH2-CH2 наблюдается значительное конформационное отличие. Это отличие составляет примерно 100 (торзионный угол) для двух конформационных полиморфов, что приводит к более плотной упаковке и изменению в симметрии кристалла. Результаты сравнения кристаллических решток указаны в следующей ниже таблице. Эти результаты подтверждаются различием в растворимости двух полиморфных форм в EtOH. Растворимость полиморфной формы (I) ротиготина в EtOH при комнатной температуре составляет около 500 мг/мл (1:2 [об./об.] ), в то время как растворимость новой полиморфной формы (II) ротиготина вEtOH равна около 60-100 мг/мл (0,6-1:10 [вес./вес.]), то есть растворимость новой полиморфной формы(II) ротиготина в EtOH по меньшей мере в пять раз меньше, чем растворимость полиморфной формы (I) ротиготина в EtOH. Кристаллографическое отличие двух полиморфных форм ротиготина станут очевидными при сравнении их рентгеновских дифрактограмм, показанных на фиг. 1 и 4. Новая полиморфная форма ротиготина может быть также охарактеризована спектром Рамана (фиг. 5). Далее, метод дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC)также показывает, что между двумя полиморфными формами ротиготина имеются различия (фиг. 7 и 8). Новая полиморфная форма(II) ротиготина имеет более высокую точку плавления и большую величину энтальпии плавления, и с использованием правил Бургера - Рамбергера можно утверждать, что форма (II) является термодинамически более стабильной, чем форма (I) при любой рассматриваемой температуре. Следовательно, два полиморфа ротиготина связаны монотропно. Полиморфная форма (II) ротиготина может быть также охарактеризована и отличена от формы (I) путм проведения дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Термограмма DSC для формы(II) показана на фиг. 7, она получена с применением метода, известного специалистам. Специалист может легко определить условия, необходимые для получения термограммы формы (II). Известно, множество дифференциальных сканирующих калориметров, они включают дифференциальный сканирующий калориметр от Mettler Toledo (DSC 822e) с возможностью создания температур от примерно 25 до примерно 250C, в частности от примерно 30 до примерно 140C, и увеличения температуры с различными скоростями, включая 1, 10, 20C/мин, наряду с другими приборами и условиями. Специалисту известно,что положения пиков на термограмме DSC могут отличаться в зависимости от кинетических факторов,таких как, например, скорость нагрева и размер частиц. Термограмма формы (II) отличается от термограммы DSC формы (I) и включает пик с Тнач, равной примерно 972C. Термограмма DSC формы (I) отличается от термограммы формы (II) и включает пик с Тнач около 772C. Новая полиморфная форма (II) ротиготина может быть получена следующими способами. В этих способах термин ротиготин означает свободное основание, а именно, (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил] амино]-1-нафталинол. Новая полиморфная форма (II) ротиготина может быть получена следующими способами:(i) Получение новой полиморфной формы (II) ротиготина путм выдержки включает помещение ротиготина в виде полиморфной формы (I) в пакет из алюминиевой фольги Aluthene,герметизацию и хранение пакета при температуре 38-40C в течение 10 дней,(ii) Получение новой полиморфной формы (II) ротиготина из этанольной суспензии включает суспендирование полиморфной формы (I) ротиготина в этаноле,перемешивание в течение 2 ч со скоростью 50-150 об/мин,возможное смешивание этанольной суспензии полиморфной формы (I) ротиготина с полиморфной формой (II) ротиготина,перемешивание в течение 24 ч со скоростью 50-150 об/мин, фильтрование суспензии,сушку полиморфной формы (II) ротиготина до постоянного веса. Кристаллическая форма ротиготина может быть получена практически в виде одного полиморфа, а именно, например, содержащего более 95% формы II, или может быть получена в сочетании с формой I или другими полиморфами. Согласно некоторым вариантам кристаллическая форма ротиготина содержит по меньшей мере 50% формы II. Согласно некоторым вариантам кристаллическая форма ротиготина содержит, по меньшей мере, 80% формы II. Согласно другим вариантам кристаллическая форма ротиготина содержит по меньшей мере 90% формы II. Полимерную форму (II) ротиготина можно применять в качестве терапевтически активного вещества. Когда новую полиморфную форму (II) ротиготина применяют для лечения пациента, страдающего от болезни, чувствительной к лечению агонистами D1/ D2/ D3 допаминновых рецепторов, в частности агонистами D2-рецептора. В общем, она вводится парентерально, например, в виде трансдермальной терапевтической системы (TTS), путм инъекции, например введением депо, с применением ионофоретического устройства или в виде интраназального состава. Болезни, которые обычно подвергают лечению новой полиморфной формой (II) ротиготина, включают болезнь Паркинсона, синдром паркенсонизма-плюс, депрессию, фибромиалгию и синдром беспокойных ног. Соответствующая доза будет зависеть от симптомов, возраста, пола, веса и чувствительности пациентов, метода введения, времени и интервалов введения и вида фармацевтических препаратов. Следовательно, нет конкретного ограничения в отношении величины дозы. Фармацевтические препараты, содержащие новую полиморфную форму (II) ротиготина, такие как трансдермальные терапевтические системы, формы для инъекции или таблетки и т.д., получают способами, известными из уровня техники. Данное изобретение и лучшая форма его осуществления описаны более подробно в следующих ниже примерах. Примеры(Препаративные примеры). Препаративный пример 1. Образец полиморфной формы (I) ротиготина из партии 16208652 помещали в небольшой пакет изAluthene (изготовлен в 2006 г Bischoff + Klein). Пакет подвергали герметизации и хранили в течение 10 дней при температуре 38-40C. После этой выдержки 1 г образца растворяли в 2 г EtOH, при этом происходило сильное осаждение (II). Препаративный пример 2. 5,277 кг полиморфной формы (I) ротиготина (партия SPM 5904) загружали в бутылку из пластика объмом 20 л и получали этанольную суспензию, добавляя 5,3 л EtOH. Суспензию помещали в реактор,промытый азотом, и промывали бутылку из пластика 8,1 л EtOH. Эту промывную жидкость также помещали в реактор и перемешивали полученную суспензию в течение 2 ч со скоростью 75 об/мин при комнатной температуре. Затем суспензию кристаллов выгружали из реактора через стеклянный фильтр с всасыванием. Затем реактор промывали 2,6 л EtOH и затем эту жидкость применяли для промывки полученного фильтрата. Наконец, фильтрат помещали на четыре металлических листа и сушили в течение 43 ч при температуре 40C до постоянного веса. В обоих примерах успешное образование полиморфной формой (II) ротиготина было подтверждено аналитическими данными DSC и XRD. Кроме того, полиморфная форма (I) ротиготина может быть количественно превращена в полиморфную форму (II) ротиготина способом, описанным в препаративном примере 2, когда этанольную суспензию полиморфной формы (I) смешивали с затравкой полиморфной формы (II) ротиготина.[Характеристика новой полиморфной формы (II) ротиготина в сравнении с полиморфной формой(I) ротиготина] Рентгеновская дифракция монокристалла. Подходящие монокристаллы для дифракции были получены путм быстрого испарения метанольного раствора ротиготина в виде полиморфной формы (II) (партия 7769396). Данные рентгеновской дифракции для монокристалла (OXFORD Gemini Ultra, излучение Mo-K (0,71073 ): C19H25NOS,M=315,46, орторомбический Р 212121 a=8,4310 (10) , b=13,620 (2) , с=14,868 (2) , ===90,V[3]=1707,3, Z=4, Dc [г/см 3]=1,227, =1,54178 . Конечный фактор несогласованности R составляет 4%. Когезивные силы упаковки кристаллов полиморфной формы (II) ротиготина в основном образованы полиморфными цепями водородных связей типа Zig-Zag (зиг-заг) через основной атом азота (N1) и фенольный кислород (O1). Это определение структуры подтверждает, что полиморфная форма (II) является настоящим полиморфом ротиготина и подтверждает возникновение конформационного полиморфизма. Структурная характеристика полиморфной формы (II) ротиготина позволяет имитировать теоретическую дифракционную рентгеновскую рештку (Mercury 1,5), характеризующуюся следующими пиками: 8,82, 12,06, 12,34, 13, 13,7, 14,32, 17,18, 17,76, 19,04, 20,44, 22,06, 23,02, 24,26 и 27,76 (2). Экспериментальная рентгеновская порошковая дифракция. Рентгеноструктурный анализ проводили на дифракционной системе STOE STADT-P с применением порошка и излучения CuK (1,54060 ), при этом было показано, что экспериментальная рентгенограмма полиморфной формы (II) ротиготина абсолютно точно совпадает с е имитированным образцом порошковой рентгенограммы. Согласно вариантам данного изобретения рентгенограммы формы (I) и формы (II) содержат пики,которые являются специфическими для каждой формы. Рентгенограмма формы (II) содержит пики, не содержащиеся на рентгенограмме формы (I), и включает пик, находящийся при примерно 17,720,2(2). По другому варианту рентгенограмма формы (II) отличается от рентгенограммы формы (I) и содержит пик при примерно 13,680,2(2). По ещ одному варианту рентгенограмма формы (II) отличается от рентгенограммы формы (I) и включает пик при примерно 19,010,2(2 ). Согласно другому варианту рентгенограмма формы (II) отличается от рентгенограммы формы (I) и содержит пики при примерно 17,720,2(2) и 19,010,2(2). Важно то, что рентгенограмма формы (II) не содержит пика при примерно 20,230,2(2). Результаты также чтко демонстрируют различие между двумя полиморфами ротиготина (фиг. 1 и 4). Экспериментальная рентгенограмма новой полиморфной формы (II) ротиготина характеризуется пиками при углах дифракции (2): 12,04, 12,32, 12,97, 13,68,17,72, 19,01, 20,40, 20,52, 21,84, 21,96, 22,01,22,91 и 22,96, в то время как экспериментальная рентгенограмма полиморфной формы (I) ротиготина характеризуется пиками при углах дифракции (2): 10,83, 12,68, 14,66, 15,32, 16,66, 16,68, 20,23, 22,67,25,17, 25,47, 26,27, 27,75 и 29,55. Каждый из этих пиков, один или в сочетании с другими, может быть взят в качестве основы для характеристики формы (I) ротиготина или формы (II) ротиготина, соответственно. Спектроскопия Рамана. Образцы ротиготина помещали на покровное стекло и затем, но основе только одного кристалла,фокусируют образец, используя свет лазера 10X и 50X-WD: Raman HJY ARAMIS, лазер 784,9 нм, 420 с,объектов 10X + 50X-WD, отверстие 500 мкм, щель 100 мкм. Сбор данных осуществляли в течение 420 с с объективом 50X-WD. Результаты показаны на фиг. 5 и 6. Фиг. 5 представляет спектр полиморфной формы (II) ротиготина, в то время как фиг. 6 показывает наложение партий 7769396 (референсная полиморфная форма (II иWE 11664 PS-7 (в основном полиморфная форма (I. Это перекрывает блики нескольких дискриминационных пиков этих двух образцов. Новая полиморфная форма (II) ротиготина содержит по меньшей мере один пик, предпочтительно по меньшей мере два пика, по меньшей мере три или по меньшей мере четыре пика при длинах волн (см-1), выбранных из: 226,2, 297,0, 363,9, 710,0, 737,3, 743,3, 750,8, 847,3, 878,3,1018,7, 1075,6, 1086,2, 1214,3, 1255,1, 1278,2, 1330,7, 1354,3 и 1448,73 см-1 в то время как полиморфная форма (I) проявляет характерные пики при длинах волн (см-1): 238,4, 277,3 307,6, 445,9, 682,6, 747,2,882,2, 1027,2, 1039,4, 1081,6 и 1324,33 см-1. Новая полиморфная форма (II) ротиготина, (-)-5,6,7,8 тетрагидро-6-[пропил-[2-(2-тиенил)этил]-амино]-1-нафталинол, характеризуется спектром Рамана, содержащим по меньшей мере один пик, предпочтительно по меньшей мере два, по меньшей мере три или по меньшей мере четыре пика при длинах волн (см-1), выбранных из 710,0, 737,3, 743,3, 847,3, 1018,7,1214,3, 1278,2, 1354,33 см-1. В частности, новая полиморфная форма (II) ротиготина характеризуется по меньшей мере одним из следующих пиков: 226,2, 297,0, 363,9, 737,3, 847,3, 1018,7 и 1354,33 см-1. Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC). Исследование термического поведения полиморфной формы (I) (партия 1608726) и полиморфной формы (II) (партия 7769396) проводили в системе Mettler Toledo DSC и на приборе ТА (Q-1000). Анализы проводили со скоростью нагрева 10C/мин в алюминиевых тиглях в температурном интервале от 30 до 140C. Результаты показаны на фиг. 7 и фиг. 8. Термограмма DSC новой полиморфной формы (II) характеризуется эндотермическим пиком с Тнач при 972C и Тпик при 982C, в то время как температура начала эндотермического пика полиморфной формы (I) составляет 772C при тех же условиях. Для обеих полиморфных форм можно наблюдать только один единичный пик на термограммах, что свидетельствует о том, что указанные полиморфы не содержат никаких примесей других соответствующих полиморфов с учтом чувствительности DSC. В результате две полиморфные формы ротиготина могут быть дифференцированы по их соответствующим точкам плавления и энтальпии плавления. Оба этих показателя выше для новой полиморфной формы (II) и с учтом правил Бургера-Рамбергера можно показать, что полиморфная форма (II) является термодинамически более стабильной, чем полиморфная форма (I) при всех рассматриваемых температурах. Следовательно, два полиморфа ротинготина связаны монотропно. Температура плавления новой полиморфной формы (II) ротиготина может быть также измерена капиллярным методом (в бане масло/вода с усилителем) или при помощи Kofler Hotbench. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Полиморфная форма (II) ротиготина -)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил-[2-(2-тиенил)этил]амино]1-нафталинол), характеризующаяся по меньшей мере одной из следующих характеристик: спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим пик по меньшей мере при одном из следующих углов 2 (0,2): 12,04, 13,68, 17,72 19,01, измеренным с использованием излучения CuK(1,54060 ); спектром Рамана, содержащим по меньшей мере три пика при следующих волновых числах (3 см-1),выбранных из: 226,2, 297,0, 363,9, 710,0, 737,3, 743,3, 750,8, 847,3, 878,3, 1018,7, 1075,6, 1086,2, 1214,3,1255,1, 1278,2, 1330,7, 1354,3 и 1448,7 см-1; пиком при проведении дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) с Тнач при 972C,измеренным при скорости нагрева, равной 10C/мин; точкой плавления, равной 972C. 2. Полиморфная форма (II) ротиготина по п.1, отличающаяся тем, что она характеризуется двумя,тремя или четырьмя пиками из следующих пиков рентгеновской дифракции 2 (0,2): 12,04, 13,68, 17,72,19,01. 3. Полиморфная форма (II) ротиготина по п.1, характеризующаяся спектром рентгеновской порошковой дифракции, по существу, как представлено на фиг. 1. 4. Фармацевтическая субстанция ротиготина для изготовления лекарственного препарата, содержащая по меньшей мере 5% полиморфной формы (II) ротиготина по любому из пп.1-3. 5. Фармацевтическая субстанция ротиготина по п.4, содержащая по меньшей мере 10% полиморфной формы (II) ротиготина по любому из пп.1-3. 6. Фармацевтическая субстанция ротиготина для изготовления лекарственного препарата, содержащая по меньшей мере 50% полиморфной формы (II) ротиготина по любому из пп.1-3. 7. Фармацевтическая субстанция ротиготина для изготовления лекарственного препарата, содержащая по меньшей мере 90% полиморфной формы (II) ротиготина по любому из пп.1-3. 8. Фармацевтическая субстанция ротиготина для изготовления лекарственного препарата, в которой, по существу, весь ротиготин находится в виде полиморфной формы (II) по любому из пп.1-3. 9. Применение полиморфной формы (II) ротиготина по любому из пп.1-3 в качестве терапевтически активного вещества для лечения пациента, страдающего от расстройства, связанного с дофамином. 10. Фармацевтическая композиция для лечения пациента, страдающего от расстройства, связанного с дофамином, содержащая кристаллическую полиморфную форму (II) ротиготина по любому из пп.5-8 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой лекарственная субстанция ротиготина содержит по меньшей мере 5% полиморфной формы (II) ротиготина по любому из пп.1-3. 12. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11, которая составлена в виде трансдермальной терапевтической системы. 13. Применение полиморфной формы (II) ротиготина по любому из пп.1-3 для лечения пациента,страдающего от расстройства, связанного с дофамином. 14. Применение по п.13, где указанное расстройство выбрано из болезни Паркинсона, паркинсонизм-плюс синдром, депрессии, фибромиалгии и/или синдрома беспокойных ног. 15. Применение полиморфной формы (II) ротиготина по любому из пп.1-3 для изготовления лекарственного средства для лечения пациента, страдающего от расстройства, связанного с дофамином. 16. Применение по п.15, в котором расстройство, связанное с дофамином, выбрано из болезни Паркинсона, паркинсонизм-плюс синдром, депрессии, фибромиалгии и/или синдрома беспокойных ног. Фиг. 1. Экспериментальная порошковая рентгенограмма новой полиморфной формы (II) ротиготина. Фиг. 2. Соединнная H-связями полимерная (Zig-Zag) цепь молекул ротиготина в кристаллах новой полиморфной формы (II). Фиг. 3. Соединнная H-связями полимерная (Zig-Zag) цепь молекул ротиготина в кристаллах полиморфной формы (I). Фиг. 4. Экспериментальная порошковая рентгенограмма полиморфной формы (I) ротиготина. Фиг. 5. Спектр Рамана новой полиморфной формы (II) ротиготина. Фиг. 6. Наложенные спектры Рамана новой полиморфной формы (II) и полиморфной формы (I) ротиготина. Фиг. 7. Термограмма DSC новой полиморфной формы (II) ротиготина (партия 7769396).