Новая кристаллическая форма v агомелатина, способ её получения и фармацевтические композиции, которые её содержат
Формула / Реферат
1. Кристаллическая форма V агомелатина формулы (I)
которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной с помощью дифрактометра (медный антикатод) и выраженной в виде межплоскостного расстояния d, брэгговского угла 2q, интенсивности и относительной интенсивности (выраженной в % наиболее интенсивного луча)
2. Способ получения кристаллической формы V соединения формулы (I) в соответствии с п.1, который характеризуется тем, что агомелатин подвергают механическому измельчению.
3. Способ получения кристаллической формы V соединения формулы (I) в соответствии с п.1, который характеризуется тем, что агомелатин нагревают до завершения расплавления, затем сразу помещают в комнатную температуру и одновременно добавляют небольшое количество свежеприготовленной кристаллической формы соединения формулы (I), и смесь охлаждают до завершения кристаллизации.
4. Фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента кристаллическую форму V агомелатина в соответствии с п.1 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными носителями.
5. Фармацевтические композиции в соответствии с п.4 для применения для приготовления лекарственного средства для лечения мелатонинэргических расстройств.
6. Фармацевтические композиции в соответствии с п.4 для применения для приготовления лекарственного средства для лечения нарушений сна, стресса, тревоги, сезонных аффективных расстройств или тяжелых депрессий, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, острых тревожных состояний, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с естественным и патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, нарушений мозгового кровообращения, а также расстройств половой функции, в качестве ингибиторов овуляции, иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.
Текст
011030 Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме V агомелатина, или N-[2-(7 метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, формулы (I) к способу ее получения и к фармацевтическим композициям, которые ее содержат. Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает ценными фармакологическими свойствами. Действительно, он имеет двойственное свойство, с одной стороны, являясь агонистом рецепторов мелатонинэргической системы, а с другой стороны - антагонистом 5-HT2C рецептора. Эти свойства задействованы в его активности в центральной нервной системе, и, в частности, при лечении тяжелых депрессий, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, патологий сердечно-сосудистой системы,патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения. Агомелатин, его получение и терапевтическое применение описано в заявке на европейский патентEP 0447285. Учитывая фармацевтическую ценность этого соединения, чрезвычайно важным является его получение с очень хорошей чистотой, с точно определенной, полностью воспроизводимой кристаллической формой, которая в результате обладает благоприятными свойствами для растворения и превращения в лекарственные формы и является достаточно стабильной, что позволяет ее хранить в течение длительного времени без особых требований к температуре хранения, освещенности, влажности или уровню кислорода. В заявке на патент EP 0447285 описано получение агомелатина с помощью восьми этапов, исходя из 7-метокси-1-тетралона. Тем не менее, в этом документе не раскрыты условия для получения агомелатина в форме, которая обладает этими свойствами, и которые могут быть воспроизведены. Сейчас заявителем был разработан новый способ синтеза, который позволяет получать агомелатин в точно определенной, полностью воспроизводимой кристаллической форме, которая в особенности обладает ценными свойствами для растворения и превращения в лекарственную форму. В частности, настоящее изобретение относится к кристаллической форме V соединения формулы(I), которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной с помощью дифрактометра Siemens D5005 (медный антикатод) и выраженной в виде межплоскостного расстояния d, брэгговского угла 2, интенсивности и относительной интенсивности (выраженной в процентах наиболее интенсивного луча): Изобретение также относится к способу получения кристаллической формы V соединения формулы(I), который характеризуется тем, что агомелатин подвергают механическому измельчению, которое можно назвать "высоко энергетическим". В способе кристаллизации в соответствии с изобретением можно применять соединение формулы(I), получаемое с помощью любого способа. Изобретение также относится к другому способу получения кристаллической формы V соединения формулы (I), который характеризуется тем, что агомелатин нагревают до завершения расплавления, затем сразу помещают в комнатную температуру и одновременно добавляют небольшое количество свежеприготовленной кристаллической формы соединения формулы (I), и смесь охлаждают до завершения кристаллизации. Предпочтительно, во втором способе кристаллизации в соответствии с изобретением, агомелатин будет плавиться при 110C. Количество кристаллической формы V, которое добавляется во втором способе в соответствии с-1 011030 изобретением, предпочтительно будет содержать по весу от 1/100 до 1/50 агомелатина. Во втором способе в соответствии с изобретением, представляется возможным использовать соединение формулы (I), получаемое с помощью любого способа. Преимущество такой полученной кристаллической формы состоит в обеспечении получения лекарственных средств, имеющих постоянный и воспроизводимый состав, которые в результате обладают благоприятными свойствами для растворения, что составляет особые преимущества, если лекарственные препараты применяются для перорального введения. При фармакологическом исследовании формы V, полученной таким образом, было показано, что она обладает значительной активностью по отношению к центральной нервной системе и по отношению к микроцикруляции, что дает возможность утверждать о том, что кристаллическая форма V агомелатина пригодна для лечения стресса, нарушений сна, тревоги, тяжелых депрессий, сезонных аффективных расстройств, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, острых тревожных состояний, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения,бессонницы, болей, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с естественным и патологическим старением, мигрени,потери памяти, болезни Альцгеймера, и нарушений мозгового кровообращения. Учитывая другую сферу действия, также возможно применять кристаллическую форму V агомелатина для лечения расстройств половой функции, поскольку она обладает свойствами ингибировать овуляцию и иммуномодулирующими свойствами, а также применять для лечения злокачественных новообразований. Кристаллическая форма V агомелатина предпочтительно применяется для лечения тяжелых депрессий, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, патологий сердечно-сосудистой системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента кристаллическую форму V агомелатина совместно с одним или более подходящими,инертными, нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, гранулы, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций,суспензии для питья и распадающиеся пасты. Полезная дозировка может адаптироваться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения, а также от возраста и веса пациента. Дозировка находится в диапазоне от 0,1 мг до 1 г в сутки на одно или больше введений. Примеры, представленные ниже, приведены с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают изобретение. Пример 1. Кристаллическая форма V N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида 100 г N-[2-(7 метокси-1-нафтил)этил]ацетамида помещали в механическую дробилку с мельницей вариопланетарного типа приблизительно на 6 ч и полученное твердое вещество характеризовали следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной с помощью дифрактометра Siemens D5005 (медный антикатод) и выраженной в виде межплоскостного расстояния d, брэгговского угла 2, интенсивности и относительной интенсивности (выраженной в процентах наиболее интенсивного луча):-2 011030 Пример 2. Кристаллическая форма V N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида 4 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида помещали в вентилируемый термостат при 110C. Через 1 ч при 110C, продукт сразу помещали в комнатную температуру и затравливали с помощью 0,05 г структурно чистой кристаллической формы V N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, полученной с помощью высокоэнергетического механического измельчения. Через 5 мин кристаллизация завершалась и полученное твердое вещество характеризовали следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной с помощью дифрактометра Siemens D5005 (медный антикатод) и выраженной в виде межплоскостного расстояния d, брэгговского угла 2, интенсивности и относительной интенсивности (выраженной в процентах наиболее интенсивного луча): которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной с помощью дифрактометра (медный антикатод) и выраженной в виде межплоскостного расстояния d, брэгговского угла 2, интенсивности и относительной интенсивности (выраженной в % наиболее интенсивного луча) 2. Способ получения кристаллической формы V соединения формулы (I) в соответствии с п.1, который характеризуется тем, что агомелатин подвергают механическому измельчению. 3. Способ получения кристаллической формы V соединения формулы (I) в соответствии с п.1, который характеризуется тем, что агомелатин нагревают до завершения расплавления, затем сразу помещают в комнатную температуру и одновременно добавляют небольшое количество свежеприготовленной кристаллической формы соединения формулы (I), и смесь охлаждают до завершения кристаллизации. 4. Фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента кристаллическую форму V агомелатина в соответствии с п.1 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными носителями. 5. Фармацевтические композиции в соответствии с п.4 для применения для приготовления лекарственного средства для лечения мелатонинэргических расстройств. 6. Фармацевтические композиции в соответствии с п.4 для применения для приготовления лекарственного средства для лечения нарушений сна, стресса, тревоги, сезонных аффективных расстройств или тяжелых депрессий, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы,бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, острых тревожных состояний, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с естественным и патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, нарушений мозгового кровообращения, а также расстройств половой функции, в качестве ингибиторов овуляции, иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.
МПК / Метки
МПК: A61K 31/165, C07C 231/00, C07C 233/18
Метки: фармацевтические, которые, форма, содержат, кристаллическая, новая, получения, агомелатина, композиции, способ
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/5-11030-novaya-kristallicheskaya-forma-v-agomelatina-sposob-eyo-polucheniya-i-farmacevticheskie-kompozicii-kotorye-eyo-soderzhat.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Новая кристаллическая форма v агомелатина, способ её получения и фармацевтические композиции, которые её содержат</a>
Предыдущий патент: 4-арилпиперидины
Следующий патент: Новая кристаллическая форма iii агомелатина, способ её получения и фармацевтические композиции, которые её содержат
Случайный патент: Полутвердый фармацевтический препарат, содержащий декскетопрофентрометамол