Применение ивабрадина для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения эндотелиальной дисфункции

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки ПРИМЕНЕНИЕ ИВАБРАДИНА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА,ПРЕДНАЗНАЧЕННОГО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ Применение ивабрадина или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7 ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она,его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и его гидратов для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения эндотелиальной дисфункции.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) 015398 Настоящее изобретение касается использования ивабрадина, 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3 бензазепин-2-она формулы (I) и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов указанных аддитивных солей для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения эндотелиальной дисфункции. Ивабрадин, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, более предпочтительно его гидрохлорид, и гидраты указанных аддитивных солей обладают очень ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности отрицательными хронотропными свойствами(уменьшающими частоту сердечных сокращений), что делает эти соединения пригодными для лечения,профилактики и положительной динамики прогноза различных кардиоваскулярных заболеваний, вызванных ишеемией миокарда, таких как ангина пекторис, инфаркт миокарда и вызванные им нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентрикулярных нарушений ритма, и хронической сердечной недостаточности. Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой, более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский патент EP 0534859. Заявителем неожиданно было обнаружено, что ивабрадин и его аддитивные соли, более предпочтительно гидрохлорид, имеют ценные свойства, которые позволяют применять их для лечения эндотелиальной дисфункции. При нормальных физиологических условиях эндотелий формируется полупроницаемым слоем между циркулирующими элементами крови и стенкой кровеносных сосудов, вен либо артерий. Несмотря на то что сформирован однослойными клетками, его общий объем сопоставим с таковым в печени (Iluttner and Gabbiani, Vascular endothelium in hypertension. Hypertension, ed. Genest J. Kuchel O, Hamet P andCantin M. New York: McGraw-Hill, 1983, p. 473-488), и его активность очень разнообразна. Под влиянием многочисленных веществ (циркулирующие гормоны, цитокины, лекарственные средства), физического или химического стимула (сила срезывания, изменение давления, pH) эндотелиальные клетки синтезируют и высвобождают различные факторы, которые модулируют ангиогенез, воспалительные реакции,гемостаз, васкулярный тонус, синтез и деградацию экстрацеллюлярного матрикса и проницаемость сосудов (Feletou and Vanhoutte, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006, 291:985-1002). Одним из основных протективных веществ, синтезирующихся под влиянием эндотелия, является монооксид азота или окись азота (NO). NO уменьшает напряжение клеток гладких мышц и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Эндотелиальная дисфункция является изменением нормальной функции эндотелиальных клеток. Она характеризуется прогрессирующей неспособностью сосудов адаптироваться к окружающим условиям и реагировать на физиологические стимулы. Первые работы, описывающие эндотелиальную дисфункцию, ведут свое начало от 1980-х. Было замечено снижение в энтотелий-зависимой релаксации, измеренной в аорте гипертензивной крысы(Lockette et al., Hypertension 1986, 8:1161-1166) или гиперхолестероланемичного кролика (Verbeuren etal., Circ Res 1986, 58:552-564). Сходные исследования, которые потом были представлены относительно коронарных артерий для пациентов, больных атеросклерозом, дали возможность предположить, что эндотелиальная дисфункция, вероятно, может являться индикатором раннего атеросклероза (Ludmer et al.,N. Engl. J Med 1986, 315:1046-1051). В наше время это ассоциируется не только с гипертензией или атеросклерозом, но также с другими физиологическими и патофизиологическими процессами, такими как возраст, сердечная или почечная недостаточность, коронарный синдром, диабет I и II типа, ожирение, эректильная дисфункция, воспаление, тромбоз, сепсис (Feletou and Vanhoutte, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006, 291:985-1002). Несмотря на то что эндотелиальная дисфункция характерна для широкого спектра патологий, была установлена общая причина, которой является оксидативный стресс. Свободные радикалы играют центральную роль в васкулярной физиологии и патофизиологии и способны главным образом ингибировать три главных пути реакций энтотелий-зависимой вазодилатации (монооксид азота, протациклин и энтотелий-зависимый гиперполяризирующий фактор). Заявителем неожиданно было обнаружено, что ивабрадин способен восстанавливать эндотелиальную функцию в коронарных, почечных и церебральных артериях у животных, у которых эндотелиальная функция была изменена. Такой эффект позволяет рассматривать использование ивабрадина, его аддитивных солей с фарма-1 015398 цевтически приемлемой кислотой и его гидратов для лечения эндотелиальной дисфункции, особенно, у пациентов с сердечной недостаточностью, дислипидемией, диабетом или гипертензией, или у страдающих метаболическим синдромом, а также для профилактики, уменьшения и лечения коронарного атеросклероза и его сердечных осложнений, церебрального атеросклероза и его ишемических и тромботических осложнений, и атеросклероза на всех уровнях артериального дерева. К тому же благоприятный эффект ивабрадина относительно церебральных артерий (предотвращение эндотелиальной дисфункции и положительная динамика васкулярных осложнений) позволяет расматривать использование ивабрадина как нейропротектора. На самом деле эндотелиальная дисфункция тесно связана с церебральной ишемией и болезнью Альцгеймера (Cippola et al., Stroke 2000; 31:940-945;Elesber et at., Neurobiology of Aging 2006; 27:446-450). Таким образом, изобретение касается использования ивабрадина, его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и его гидратов для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения эндотелиальной дисфункции для профилактики ее васкулярных, сердечных и церебральных осложнений. Фармацевтические композиции должны быть представлены в формах, пригодных для перорального, парентерального, чрескожного, назального, ректального или сублингвального пути введения, и особенно в форме инъекционного приготовления, таблеток, сублингвальных таблеток, глозетт, желатиновых капсул, капсул, пастилок, суппозиториев, кремов, мазей, дермальных гелей. Из фармацевтических композиций согласно изобретению могут быть упомянуты, более предпочтительно, те, которые являются пригодными для перорального, парентерального или назального введения,таблетки, драже, сублингвальные таблетки, желатиновые капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази,гели для кожи и т.д., и также фармацевтические композиции, имеющие запрограммированное, отсроченное, пролонгированное или замедленное высвобождение. Кроме ивабрадина, его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой или гидратов ивабрадина указанных аддитивных солей фармацевтические композиции согласно изобретению содержат одно или несколько вспомогательных веществ или носителей, таких как дилуенты, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтеграторы, абсорбенты, красители или подсластители. В качестве неограничивающих примеров тут могут быть упомянуты: как дилуенты: лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицерин,как смазывающие вещества: кварц, тальк, стеариновая кислота и ее магниевая и кальциевая соли,полиэтиленгликоль,как связующие вещества: силикат алюминия и магния, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (ПВП),как дезинтеграторы: агар, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси. Пригодная дозировка изменяется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения,природы нарушения и проведения какого-либо сопутствующего лечения и составляет от 1 до 500 мг ивабрадина в 24 ч, более предпочтительно от 15 до 20 мг в день, также предпочтительно от 5 до 15 мг в день. Пример 1. Фармакологическое исследование. Эффект ивабрадина гидрохлорида относительно эндотелиальной дисфункции у дислипидемической мыши и у крысы с сердечной недостаточностью С целью упрощения, "ивабрадина гидрохлорид" был заменен на "ивабрадин" в нижеприведенном примере 1. Эффект лечения эндотелиальной дисфункции ивабрадином был изучен на двух патологических экспериментальных моделях животных, дислипидемических мышах и крысах с сердечной недостаточностью, в 4 различных сосудистых руслах, почечных и церебральных артериях мыши, коронарных и брыжеечных артериях крыс. Исследование эндотелиальной дисфункции включало измерение функциональной активности сосуда, расширенного под влиянием различных стимулирующих веществ, например ацетилхолина, или измерение увеличения количества проходящей по сосуду жидкости. Животных лечили ивабрадином, 10 мг/кг в день в течение 3 месяцев. Дислипидемические мыши,крысы с сердечной недостаточностью, здоровые мыши (дикий тип) и здоровые крысы, которых не лечили и которые являются контрольными. В конце периода лечения артерии были изолированы и вмонтированы в миограф с целью измерения их диаметра после ведения ацетилхолина или измерения увеличения количества проходящей жидкости. Надлежащим образом подробно исследовали механизм, ассоциированный с эндотелиальной дисфункцией, были тестированы ингибиторы принципиальных путей реакций вазодилатации: свободно радикальные хеллатирующие агенты, ингибитор продукции монооксида азота,ингибитор пути реакций простациклина. Также была оценена эластичность (функциональная активность сосуда, расширенного увеличением пристеночного давления) церебральных артерий мышей. Результаты У крыс с сердечной недостаточностью (HF) и дислипидемических мышей (DL) эндотелиальная функция наблюдалась во всех изучаемых сосудах. В сравнении со здоровыми животными, функциональная ак-2 015398 тивность таких расширенных сосудов уменьшена приблизительно на 20% в коронарных, почечных и церебральных артериях и равна нулю в брыжеечной артерии крыс с сердечной недостаточностью (фиг. 1). По истечении трех месяцев лечения ивабрадин вызывает существенное изменение (10-20%) в частоте ударов сердца. Ивабрадин полностью предотвращает эндотелиальную дисфункцию в коронарных,почечных и церебральных артериях. Измеренная в этих артериях дилатация является аналогичной таковой, измеренной в артериях здоровых животных (фиг. 1 А, C, D). Функциональная активность брыжеечной артерии у подверженных лечению крыс с сердечной недостаточностью значительно улучшилась(фиг. 1B) в сравнении с артериями крыс с сердечной недостаточностью. Механизмы этих изучаемых благоприятных эффектов ивабрадина заключаются в уменьшении оксидативного стресса и сохранении путей реакций монооксида азота. В результате улучшалась эластичность изолированных церебральных артерий подверженных лечению мышей. Пример 2. Фармацевтическая композиция. Состав препарата для 1000 таблеток, каждая из которых содержит 5 мг ивабрадиновой основы, г: ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение ивабрадина-3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил] метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она, его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и его гидратов для получения лекарственного средства,предназначенного для лечения эндотелиальной дисфункции. 2. Применение по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения эндотелиальной дисфункции у пациентов с сердечной недостаточностью, дислипидемией, диабетом или гипертензией или страдающих метаболическим синдромом. 3. Применение по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, уменьшения или лечения атеросклероза. 4. Применение по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для нейропротекции. 5. Применение по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения церебральной ишемии или болезни Альцгеймера. Профилактика эндотелиальной дисфункции у крыс, страдающих сердечной недостаточностью (HF) ивабрадином гидрохлоридом (IVA)-3 015398 Профилактика эндотелиальной дисфункции у дислипидемических мышей (DL) ивабрадином гидрохлоридом (IVA)