Соли окаперидона и фармацевтические композиции, содержащие указанные соли
Номер патента: 12039
Опубликовано: 30.06.2009
Авторы: Бьонди Стефано, Мондадори Цезарь, Папарин Жан-Лоран, Демайи Арнольд
Формула / Реферат
1. Соль окаперидона, в которой присутствует остаток кислоты, выбранной из группы, включающей такие кислоты, как пироглутаминовая кислота, N-(2-карбоксифенил)глициновая кислота, дигликолевая кислота, оротовая кислота, галактаровая кислота, никотиновая кислота и гиппуровая кислота.
2. Соль по п.1 в аморфной и/или кристаллической формах, включающая все полиморфы указанной соли.
3. Соль по п.1 или 2, где остаток кислоты находится в D-, L-форме, если существуют, или в виде смеси указанных форм.
4. Соль по любому из предшествующих пунктов, где остаток кислоты выбирают из группы, включающей такие кислоты, как пироглутаминовая кислота, никотиновая кислота и гиппуровая кислота.
5. Аддитивная соль L-пироглутаминовой кислоты окаперидона следующей формулы (II):
6. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одну соль, определенную в любом из предшествующих пунктов, и фармацевтически приемлемый носитель или основу.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, предназначенная для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы, в особенности заболеваний центральной нервной системы, включая психоз.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, предназначенная для лечения таких состояний, как шизофрения, обсессивно-компульсивное состояние (OCD), биполярная депрессия, состояние тревоги, маниакальный синдром или синдром Туретта.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-8, пригодная для трансбуккальной или сублингвальной препаративной формы.
10. Способ получения соли, определенной в любом из предшествующих пп.1-5, включающий растворение окаперидона и органической кислоты, выбранной из пироглутаминовой кислоты, N-(2-карбоксифенил)глициновой кислоты, дигликолевой кислоты, оротовой кислоты, галактаровой кислоты, никотиновой кислоты и гиппуровой кислоты, в растворителе и выделение полученной соли.
11. Способ по п.10, в котором окаперидон и органическая кислота находятся в стехиометрическом соотношении.
12. Способ по п.10, в котором растворитель является органическим растворителем.
Текст
012039 Изобретение касается новых солей окаперидона и использования указанных солей, в частности, в фармацевтической промышленности. Изобретение раскрывает специфические соли окаперидона, обладающие повышенной водорастворимостью, а также терапевтические способы введения указанных солей,в частности, для лечения различных заболеваний центральной и периферической нервной системы, в особенности, центральной нервной системы. Изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих указанные соли, и способов получения указанных солей. Европейский патент 0453042 описывает 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1 пиперидинил]этил]-2,9-диметилпиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, известный также как окаперидон, эффективное допаминэргическое соединение, обладающее чрезвычайно интересными антипсихотическими свойствами. Указанное соединение описано как антагонист нейромедиаторов и, в частности, допамина и серотонина. Таким образом, терапевтические показания для применения окаперидона относятся, главным образом, к области ЦНС, в частности, применение в качестве эффективного антипсихотического средства и, более конкретно, для лечения острых психозов, включая шизофрению, обсессивнокомпульсивное состояние (OCD), биполярную депрессию и синдром Туретта. Безусловно, наиболее интересны комбинированные допамин-серотонин-антагонистические свойства, поскольку указанные свойства обеспечивают ослабление как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении. Окаперидон может быть представлен следующей формулой (I): Ввиду полезных фармакологических свойств рассматриваемое соединение подходит в качестве фармакологически активного ингредиента. Водорастворимость является существенным критерием всасывания лекарственных средств, и обычно легко солюбилизируемые соединения лучше всасываются путем пассивной диффузии в желудочно-кишечном тракте. К сожалению, окаперидон в форме свободного основания плохо растворим в воде (0,0007 г/100 мл), а также в кислотном растворе (0,25 г/100 мл при рН=1,3), что может приводить к изменчивости биологической доступности. Кислотно-аддитивные соли окаперидона благодаря повышенной водорастворимости могут быть более предпочтительны по сравнению с основной формой для получения фармацевтических композиций. Заявителем в настоящее время установлено, что отдельные соли окаперидона могут быть получены в строго воспроизводимых аморфных и/или кристаллических формах, обладающих особенно ценными характеристиками для изготовления препаративных форм. Настоящее изобретение касается определенных солей окаперидона, которые характеризуются представляющими большой интерес растворимостями, в частности, равными по меньшей мере 2,5 мг/мл. Использование таких солевых форм в изготовлении препаративных форм окаперидона может приводить к снижению изменчивости биологической доступности по причине улучшения всасывания и меньшей изменчивости уровней в плазме. Настоящее изобретение касается неожиданных растворимых (1:1) солей окаперидона в аморфной и/или кристаллической формах, включая все полиморфные формы солей. Соли по настоящему изобретению содержат остаток органической кислоты. Более конкретно, соль окаперидона по настоящему изобретению содержит остаток кислоты, выбираемой из группы, включающей такие кислоты, как пироглутаминовая кислота, N-(2 карбоксифенил)глициновая кислота, дигликолевая кислота, оротовая кислота, галактаровая кислота, никотиновая кислота и гиппуровая кислота. В предпочтительном варианте осуществления остаток кислоты выбирают из группы, включающей такие кислоты, как пироглутаминовая кислота, никотиновая кислота и гиппуровая кислота. Согласно изобретению остаток кислоты, в частности, пироглутаминовой кислоты, если присутствует, находится в D- или L-форме, если существуют, или в виде смеси указанных форм; точнее, в L-форме,наиболее предпочтительно в форме L-пироглутаминовой кислоты. Для сравнения были получены соли окаперидона, содержащие остаток кислоты, выбираемый из группы, включающей такие кислоты, как янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, пироглутаминовая кислота, N-(2-карбоксифенил)глициновая кислота, дигликолевая кислота, оротовая кислота,галактаровая кислота, никотиновая кислота и гиппуровая кислота. Как представлено более подробно ниже, изучение растворимости солей окаперидона показывает, соответственно, что аддитивная соль Lпироглутаминовой кислоты в 31,2 раза более растворима, чем аддитивная соль янтарной кислоты, которая, в свою очередь, приблизительно в 357 раз более растворима, чем форма свободного основания окаперидона. Соединение по настоящему изобретению может быть получено различными способами, известными специалисту в данной области. Однако соль окаперидона по изобретению обычно получают растворением окаперидона и органической кислоты, как указано выше, предпочтительно в стехиометрическом соотношении, и, преимущественно, в органическом растворителе, например, таком как дихлорметан,-1 012039 метанол, этанол, тетрагидрофуран, этилацетат, простые эфиры или смеси указанных растворителей. Температура процесса может изменяться в широких пределах, преимущественно от 0C до температуры кипения используемых растворителей. При получении соли, по истечении времени от нескольких секунд до нескольких дней, осаждается кристаллический продукт, который может быть выделен или собран путем фильтрования, затем промыт охлажденным (например, от 0 до 25 С) органическим растворителем(предпочтительно тем же, что использован на стадии кристаллизации) и, наконец, высушен, предпочтительно в вакууме. В способе кристаллизации по изобретению можно использовать соединение формулы (I), в частности, в форме свободного основания, полученное любым способом. Целесообразно соединение формулы (I) в форме свободного основания получать способом, раскрытым в описании патента EP 0453042. В заслуживающем особого внимания способе по изобретению, концентрация окаперидона в растворителе предпочтительно составляет 10-200 г/л. Концентрация окаперидона предпочтительно близка к насыщению. Понятно, что другие способы получения соединения по изобретению могут быть разработаны специалистом на основании общедоступных сведений и в соответствии с рекомендациями, содержащимися в данной заявке. Согласно представляющему особый интерес варианту осуществления настоящее изобретение касается аддитивной соли L-пироглутаминовой кислоты формулы (II). Соль формулы (II) может быть в аморфной и/или кристаллической формах, включая все полиморфы указанного соединения. Формула (II) имеет следующий вид: Более конкретно, настоящее изобретение касается кристаллической формы соединения формулы(II), охарактеризованной с помощью диаграммы порошковой дифракции рентгеновских лучей (см. таблицу (1) ниже), измеряемой с применением рентгеновского дифрактометра (DRX) Rigaku Miniflex (медный антикатод) и выражаемой через межплоскостное расстояние d , угол Брэгга 2 тета , интенсивность (I) и относительную интенсивность (выраженную через процент от наиболее интенсивного излучения=Io): Таблица (1) Подобным образом получают также аддитивную соль никотиновой кислоты и окаперидона (формула (III. Соль формулы (III) может быть в аморфной и/или кристаллической формах, включая все полиморфы указанного соединения. Формула (III) имеет следующий вид: Более конкретно, кристаллическая форма соединения формулы (III) охарактеризована с помощью-3 012039 порошковой рентгенограммы (см. табл. (2) ниже), измеряемой с применением рентгеновского дифрактометра (DRX) Rigaku Miniflex (медный антикатод) и выражаемой через межплоскостное расстояние d ,угол Брэгга 2 тета , интенсивность (I) и относительную интенсивность (выраженную как процент от наиболее интенсивного излучения): Таблица (2) Подобным образом получают также аддитивную соль гиппуровой кислоты и окаперидона (формула(IV. Соль формулы (IV) может быть в аморфной и/или кристаллической формах, включая все полиморфы указанного соединения. Формула (IV) имеет следующий вид: Соответственно получают также аддитивные соли N-(2-карбоксифенил)глициновой кислоты, дигликолевой кислоты, оротовой кислоты или галактаровой кислоты и окаперидона. Указанные соли могут быть в аморфной и/или кристаллической формах, включая все полиморфы указанного соединения. Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну вышеуказанную соль окаперидона в фармацевтически приемлемом носителе или основе, необязательно, в сочетании с другим активным агентом. Фармацевтическая композиция преимущественно предназначена для лечения заболеваний центральной или периферической нервной системы, в особенности, центральных нервных заболеваний,включая психоз. Рассматриваемая соль, в частности, эффективна для лечения острых психозов, включая шизофрению, обсессивно-компульсивное состояние (OCD), биполярную депрессию, состояние тревоги,маниакальный синдром и синдром Туретта. Конкретнее, данная соль эффективна для лечения шизофрении, включая позитивные и негативные симптомы шизофрении, например такие как анергия, апатия,социальная самоизоляция и депрессивное настроение, а также для снижения частоты возникновения экстрапирамидальных побочных эффектов во время поддерживающей терапии классическими нейролептиками, т.е. допаминовыми антагонистами. Настоящее изобретение также касается применения вышеуказанной соли окаперидона в целях получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний центральной или периферической нервной системы, в частности, для лечения вышеуказанных заболеваний. Кроме того, настоящее изобретение включает способы лечения заболеваний центральной или периферической нервной системы, в частности, предназначенные для лечения вышеуказанных заболеваний, включающие введение нуждающемуся в таком лечении пациенту эффективного количества вышеуказанной соли окаперидона. Как указано выше, дальнейшая цель настоящего изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одну вышеуказанную соль окаперидона и фармацевтически приемлемый носитель или основу. Из соединения могут быть изготовлены различные препаративные формы, включая твердые и жидкие формы, такие как таблетки, гели, сиропы, порошки, аэрозоли и проч. Соль окаперидона может быть изготовлена как в кристаллической, так и/или аморфной формах. Композиции по настоящему изобретению могут содержать физиологически приемлемые разбавители, наполнители, смазывающие вещества, вспомогательные вещества, растворители, связующие вещества, стабилизаторы и тому подобное. Разбавители, которые могут быть использованы в композициях,включают, но не в порядке ограничения, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал, сахарную пудру и для таблеток с замедленным высвобождением - гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ). Связующие вещества, которые могут быть использованы в композициях, включают, но не в порядке ограничения, крахмал, желатин и наполнители, такие как сахароза, глюкоза, декстроза и лактоза. Природные и синтетические камеди, которые могут быть использованы в композициях, включают,но не в порядке ограничения, альгинат натрия, камедь ghatti, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу,поливинилпирролидон и вигум. Вспомогательные вещества, которые могут быть использованы в композициях, включают, но не в порядке ограничения, микрокристаллическую целлюлозу, сульфат кальция,дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния, лактозу и сахарозу. Стабилизаторы, которые могут быть использованы в композициях, включают, но не в порядке ограничения, полисахариды, такие как гуммиарабик, агар, альгиновая кислота, гуаровая камедь и трагакантовая камедь, amphotsics, такие как желатин и синтетические и полусинтетические полимеры, такие как карбомерные смолы, простые эфиры целлюлозы и карбоксиметилхитин. Растворители, которые могут быть использованы в композициях, включают,но не в порядке ограничения, раствор Рингера, воду, дистиллированную воду, диметилсульфоксид до 50% в воде, пропиленгликоль (чистый или в воде), забуференный фосфатом физиологический раствор,сбалансированный солевой раствор, гликоль и другие жидкости. Дозировки и схема приема лекарственных средств для вводимых солей по изобретению изменяются в зависимости от лекарственной формы, способа введения, излечиваемого состояния и индивидуальных особенностей пациента. Таким образом, оптимальные терапевтические концентрации лучше всего определять экспериментально на месте, на данный момент. Соль окаперидона по изобретению можно также применять энтерально. Требуемая доза может быть введена за одну или более порций. Подходящими для перорального введения формами являются, например, таблетки, гели, аэрозоли, пилюли, драже, сиропы, суспензии, эмульсии, растворы, порошки и гранулы; предпочтительный способ введения состоит в применении подходящей формы, содержащей прибли-5 012039 зительно от 0,01 до 1 мг активного вещества на человека в день. Соединение по изобретению может также быть введено парентерально в форме растворов или суспензий для внутрикожных, внутривенных вливаний или внутримышечных инъекций. В случае внутривенного вливания соединение по изобретению обычно вводят в дозе от 80 до 1000 нг в день (и длительности вливания порядка одного часа) на кг массы тела; предпочтительный способ введения состоит в использовании в. в. растворов, содержащих приблизительно от 0,25 до 3 мкг активного вещества на мл. В случае внутримышечной инъекции соединение по изобретению обычно вводят в дозе приблизительно от 0,6 до 5 мкг в день на кг массы тела, предпочтителен способ введения, при котором впрыскивают объем в 1 мл, содержащий приблизительно от 30 до 300 мкг. Для соединения по изобретению доза для введения, будь то разовая доза, многократная доза или суточная доза, конечно же изменяется в зависимости от выбранного способа введения, физических параметров реципиента, типа заболевания и природы состояния пациента. Вводимая дозировка не имеет точных ограничений, но обычно соответствует эффективному количеству или молярному эквиваленту фармакологически активной свободной формы, образующейся из лекарственного состава при метаболическом высвобождении активного лекарственного средства, обеспечивающему достижение требуемых фармакологических и физиологических воздействий. Доктор, специалист в данной области, при лечении заболевания способен, без излишнего эксперимента, определить подходящие протоколы для эффективного введения соединения по изобретению, например, по ранее опубликованным исследованиям на соединениях, эффективных при лечении данного заболевания. В целом, предполагается, что эффективное антипсихотическое количество активного ингредиента составляет, приблизительно от 0,00002 мг/кг до 0,009 мг/кг массы тела, в особенности, приблизительно от 0,0001 до 0,009 мг/кг массы тела, предпочтительно приблизительно от 0,0003 до 0,004 мг/кг массы тела, более предпочтительно приблизительно от 0,0004 до 0,002 мг/кг массы тела. Требуемую дозу целесообразно вводить за один, два, три или более раз,при соответствующих интервалах в течение дня. Согласно другому аспекту настоящее изобретение касается способа лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы, включающего введение теплокровным, в частности, человеку,нуждающимся в таком лечении, эффективного количества вышеуказанной соли окаперидона. Согласно изобретению термин лечение означает терапевтическое, симптоматическое и профилактическое лечение. Такие соли окаперидона, композиции, содержащие указанные соли, или лечение используют отдельно или в комбинации с другими активными ингредиентами, композициями или терапиями. Кроме того, указанный термин может означать лечение хронических или острых нарушений. Препаративные формы по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, крахмальные облатки или таблетки,каждая из которых содержит заранее рассчитанное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Активный ингредиент может также быть представлен в виде шарика или пасты. Таблетка может быть получена путем прессования или формования, необязательно, с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в пригодной машине активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно, смешанного со связующим веществом, смазывающим веществом, инертными разбавителями,скользящим, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены формованием в пригодной машине смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть покрыты оболочкой или разделены насечкой и могут быть формулированы таким образом, чтобы обеспечивалось замедленное или регулируемое высвобождение активного ингредиента. Препаративные формы для парентерального введения включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферные растворы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают состав изотоничным с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Составы могут быть представлены в контейнерах с однократной или многократной дозой, например, запаянных ампулах и герметически укупоренных флаконах, и могут храниться в сублимированном(лиофилизованном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например,физиологического раствора или воды для инъекции, непосредственно перед употреблением. В представляющем особый интерес варианте осуществления композицию по изобретению обычно удобно формулировать для местного применения во рту, например трансбуккально или сублингвально. В данном конкретном варианте осуществления соль окаперидона по изобретению может быть в кристаллической и/или аморфной форме, в особенности, в аморфном состоянии. Указанные трансбуккальные или сублингвальные составы включают лепешки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, такой как сахароза и гуммиарабик или трагакантовая камедь, пастилки, содержащие активный ингредиент в основах, таких как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик, или любую другую форму, адаптированную к немедленному высвобождению активного ингредиента во рту.-6 012039 Приготовленные для немедленного приема инъекционные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток вышеуказанного вида. Препаративные формы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с общепринятыми носителями, такими как масло какао или полиэтиленгликоль. Относительная негигроскопичность и высокая растворимость солей окаперидона по изобретению делает указанные соли в особенности пригодными для введения в жидкой или твердой форме. Предпочтительными стандартными лекарственными составами являются составы, содержащие вышеуказанную эффективную дозу, или соответствующую часть эффективной дозы, активного ингредиента. Очевидно,что в дополнение к конкретно указанным выше ингредиентам составы по данному изобретению могут включать другие общепринятые в данной области агенты, с учетом типа рассматриваемого состава, например, такие пригодные агенты для перорального введения могут включать корригенты. На чертеже представлено изучение растворимости свободного основания окаперидона и солей в воде при 25 С (24 ч) в г/100 мл. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Однако указанные примеры являются просто типичными и ни в коей мере не рассматриваются как ограничивающие. Примеры Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей снимают в следующих экспериментальных условиях: Дифрактометр:Rigaku MiniFlex Детектор SC-M: сцинтиллятор: NaI (Tl) материал окна: Be Генератор рентгеновского излучения: медный антикатод (лямбда-15405) ток на выходе трубки: 15 мАK заграждающий фильтр: Ni-фильтр Гониометр: ось сканирования: /2 сблокированныйобласть сканирования 2: от -3 до +150 диапазон измерений: от +3 до +60 базовый угол: 2=10 прием: 0,3 мм скорость сканирования: 2,00 с инкремент между каждым измерением: 0,02 град. Экспериментальные данные обрабатывают, используя программу MiniFlex Program Manager Vers. 3.1 ЯМР-спектр получают при 300 МГц на приборе Bruker AV 300, используя дейтерированные растворители. Химические сдвиги приведены в м.д. относительно внутреннего стандарта растворителя (например, 4,79 для D2O). Пример 1. Получение соли окаперидона с янтарной кислотой 100 мг (0,237 ммоль) окаперидона и 28 мг янтарной кислоты растворяют в 15 мл раствора этанол/ТГФ (9/1). Осажденный кристаллический продукт фильтруют, промывают охлажденным этанолом и сушат. Полученная таким образом соль, сукцинат окаперидона (1/1), плавится при 184-185 С. 1(с, 4H), 2,46-2,38 (м, 2H), 2,33-2,18 (м, 2H). Анализ в расчете на формулу: C28H31FN4O6: C, 62,44; H, 5,54; N, 11,09, найдено: С, 62,24; H, 5,80; N,11,40. Пример 2. Получение соли окаперидона с пироглутаминовой кислотой 1 г (2,37 ммоль) окаперидона и 357 мг L-пироглутаминовой кислоты растворяют в 10 мл кипящего ТГФ. Осажденный кристаллический продукт фильтруют, промывают охлажденным ТГФ и сушат. Полученный таким образом пироглутамат окаперидона (1/1) плавится при 173-175 С. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD+D2O): 8,79 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,35 (дд, 1H), 7,21 (т, 1H),7,18 (дт, 1H), 4,06 (дд, 1H), 3,82 (шир.д, 2H), 3,56 (шир.т, 1H), 3,40-3,25 (м, 4H), 3,20-3,12 (м, 2H), 2,56 (с,3 Н), 2,50 (с, 3 Н), 2,47-2,36 (м, 3 Н), 2,35-2,20 (м, 3 Н), 2,08-1,95 (м, 1H). Анализ в расчете на формулу: C29H32FN5O5: C, 63,37; H, 5,67; N, 12,74. Найдено: С, 62,98; H, 5,91; N,12,84. Пример 3. Получение соли окаперидона с фумаровой кислотой Следуя примеру 1 и используя фумаровую кислоту вместо янтарной кислоты, выделяют соль окаперидона с фумаровой кислотой. Т.пл.=204-206 С. 1(с, 3 Н), 2,46-2,34 (м, 2H), 2,29-2,12 (м, 2H). Анализ в расчете на формулу C28H29FN4O6: C, 62,68; H, 5,45; N, 10,44. Найдено: С, 62,21; H, 5,77; N,11,25.-7 012039 Пример 4. Получение соли окаперидона с винной кислотой Следуя примеру 1 и используя винную кислоту вместо янтарной кислоты, выделяют соль окаперидона с винной кислотой. Т.пл.=200-202 С. 1(с, 3H), 2,46-2,34 (м, 2H), 2,29-2,12 (м, 2H). Пример 5. Получение соли окаперидона с N-(2-карбоксифенил)глициновой кислотой Следуя примеру 2 и используя N-(2-карбоксифенил)глициновую кислоту вместо Lпироглутаминовой кислоты, выделяют соль окаперидона с N-(2-карбоксифенил)глициновой кислотой. Т.пл.=184-186 С. 1(с, 3H), 2,43-2,32 (м, 2H), 2,25-2,13 (м, 2H). Анализ в расчете на формулу C33H34FN5O6: C, 64,38; H, 5,57; N, 11,38. Найдено: С, 64,10 H, 5,38; N,12,13. Пример 6. Получение соли дигликолевой кислоты Следуя примеру 2 и используя дигликолевую кислоту вместо L-пироглутаминовой кислоты, выделяют соль окаперидона с дигликолевой кислотой.H ЯМР (300 МГц, CD3OD+D2O): 8,91 (д, 1H), 7,97 (дд, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,35-7,23 (м, 2H), 4,09 (с,4H), 3,96 (шир.с, 2H), 3,63 (шир.с, 1H), 3,43-3,36 (м, 4H), 3,29-3,22 (м, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 2,572,46 (м, 2H), 2,37-2,22 (м, 2H). Анализ в расчете на формулу C28H31FN4O7: C, 60,64; H, 5,63; N, 10,10. Найдено: С, 61,26; H, 5,22; N,10,46. Пример 7. Получение соли окаперидона с галактаровой кислотой Следуя примеру 2 и используя галактаровую кислоту вместо L-пироглутаминовой кислоты, выделяют соль окаперидона с галактаровой кислотой. Т.пл.=180-182 С. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD+D2O) : 8,81 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,23 (т, 1H),7,18 (дт, 1H), 4,15 (с, 1H), 3,86 (с, 1H), 3,84 (шир.с, 2H), 3,55 (шир.с, 1H), 3,33-3,26 (м, 2H), 3,18-3,10 (м,2H), 2,56 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 2,46-2,35 (м, 2H), 2,27-2,09 (м, 2H). Пример 8. Получение соли окаперидона с оротовой кислотой Следуя примеру 2 и используя оротовую кислоту вместо L-пироглутаминовой кислоты, выделяют соль окаперидона с оротовой кислотой. Т.пл.=245-246 С. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD+D2O): 8,80 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,25 (т, 1H),7,18 (шир.т, 1H), 6,04 (с, 1H), 3,75 (шир.с, 2H), 3,53 (шир.с, 1H), 3,18-3,10 (м, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,51 (с,3H), 2,45-2,35 (м, 2H), 2,26-2,10 (м, 2H). Пример 9. Получение соли окаперидона с гиппуровой кислотой Следуя примеру 2 и используя гиппуровую кислоту вместо L-пироглутаминовой кислоты, выделяют соль окаперидона с гиппуровой кислотой.H ЯМР (300 МГц, CD3OD+D2O): 8,77 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,76 (м, 2H), 7,62 (д, 1H), 7,41 (м, 1H),7,37-7,29 (м, 3H), 7,13-7,06 (м, 2H), 3,87 (с, 1H), 3,59 (шир.д, 2H), 3,37 (м, 1H), 3,04 (с, 4H), 2,94 (т, 2H),2,50 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 2,26 (дд, 2H), 2,20-2,06 (м, 2H). Пример 10. Получение соли окаперидона с никотиновой кислотой Следуя примеру 2 и используя никотиновую кислоту вместо L-пироглутаминовой кислоты, выделяют соль окаперидона с никотиновой кислотой. Т.пл.=160-161 С. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD+D2O): 8,93 (д, 1H), 8,82 (д, 1H), 8,53 (дд, 1H), 8,22 (шир.д, 1H), 7,92 (дд,1H), 7,75 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,40 (дт, 1H), 7,23 (т, 1H), 7,17 (дт, 1H), 3,89 (шир.с, 2H), 3,61 (шир.с, 1H),3,45-3,33 (м, 3 Н), 3,26-3,17 (м, 2H), 2,62 (с, 3 Н), 2,49 (с, 3H), 2,47-2,40 (м, 2H), 2,38-2,23 (м, 2H). Пример 11. Общая методика получения аморфной соли Смесь 1:1 окаперидона (0,5 ммоль) и требуемой кислоты (0,5 ммоль) вносят в 8 мл воды и 2 мл ТГФ для получения гомогенного раствора. Образовавшуюся смесь замораживают в охлаждающей бане (при -78 С) и подвергают лиофилизации в течение ночи, получая белый твердый продукт. Пример 12. Растворимость солей окаперидона в воде Соль окаперидона с пироглутаминовой кислотой по примеру 2 проявляет большую растворимость в воде, чем другие соли, описанные в примерах 1, 3-10, и свободное основание окаперидона. В частности, растворимости солей окаперидона измеряют следующим образом: спектрофотометр УФ/видимой части спектра: Agilent 8453E-8 012039 весы: Mettler Toledo AX205 мерная колба (5 мл, 10 мл, 20 мл, 100 мл) механические пипетки: Biohit (in 1000, m200) термостат: Lauda E112T магнитная мешалка: Heidolph MR3001K Получают суспензию 100 мг кристаллической соли окаперидона или свободного основания окаперидона в 1 мл воды ВЭЖХ-степени чистоты (рН=6). Суспензию выдерживают при фиксированной и контролируемой температуре (например, 25 С) при перемешивании магнитной мешалкой в течение 24 ч. Отбирают пробу, фильтруют и растворимость солей окаперидона или свободного основания окаперидона измеряют спустя 1 и 24 ч. Результаты даны в г/100 мл. Полученные результаты представлены на чертеже. Эти результаты указывают на неожиданно высокую растворимость пироглутаминовой соли окаперидона. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соль окаперидона, в которой присутствует остаток кислоты, выбранной из группы, включающей такие кислоты, как пироглутаминовая кислота, N-(2-карбоксифенил)глициновая кислота, дигликолевая кислота, оротовая кислота, галактаровая кислота, никотиновая кислота и гиппуровая кислота. 2. Соль по п.1 в аморфной и/или кристаллической формах, включающая все полиморфы указанной соли. 3. Соль по п.1 или 2, где остаток кислоты находится в D-, L-форме, если существуют, или в виде смеси указанных форм. 4. Соль по любому из предшествующих пунктов, где остаток кислоты выбирают из группы, включающей такие кислоты, как пироглутаминовая кислота, никотиновая кислота и гиппуровая кислота. 5. Аддитивная соль L-пироглутаминовой кислоты окаперидона следующей формулы (II): 6. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одну соль, определенную в любом из предшествующих пунктов, и фармацевтически приемлемый носитель или основу. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, предназначенная для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы, в особенности заболеваний центральной нервной системы, включая психоз. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, предназначенная для лечения таких состояний, как шизофрения, обсессивно-компульсивное состояние (OCD), биполярная депрессия, состояние тревоги, маниакальный синдром или синдром Туретта. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-8, пригодная для трансбуккальной или сублингвальной препаративной формы. 10. Способ получения соли, определенной в любом из предшествующих пп.1-5, включающий растворение окаперидона и органической кислоты, выбранной из пироглутаминовой кислоты, N-(2 карбоксифенил)глициновой кислоты, дигликолевой кислоты, оротовой кислоты, галактаровой кислоты,никотиновой кислоты и гиппуровой кислоты, в растворителе и выделение полученной соли. 11. Способ по п.10, в котором окаперидон и органическая кислота находятся в стехиометрическом соотношении. 12. Способ по п.10, в котором растворитель является органическим растворителем.
МПК / Метки
МПК: A61K 31/519, C07D 471/04
Метки: содержащие, указанные, окаперидона, фармацевтические, соли, композиции
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/11-12039-soli-okaperidona-i-farmacevticheskie-kompozicii-soderzhashhie-ukazannye-soli.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Соли окаперидона и фармацевтические композиции, содержащие указанные соли</a>
Предыдущий патент: Способ минерализации тканей корня зуба
Следующий патент: Водные инсектицидные композиции и их применение для защиты содержащих лигноцеллюлозу материалов
Случайный патент: Растянутая пластиковая пленка для применения в сельском хозяйстве.