Фармацевтические композиции агониста nmda-рецепторов

006489 Данное изобретение относится к стабильным фармацевтическим композициям антагониста рецепторов N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA), (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4 фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола, к способам приготовления таких фармацевтических композиций и к способам лечения удара, травмы спинного мозга, травматического поражения головного мозга, мультиинфарктной деменции, дегенеративных заболеваний ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера, старческая деменция по типу болезни Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, эпилепсии, бокового амиотрофического склероза, боли, связанной со СПИДом деменции, психотических состояний, пристрастия к лекарственным средствам, мигрени, гипогликемии, анксиолитических состояний, недержания мочи и ишемического эпизода, являющегося результатом хирургии в области ЦНС, операции на открытом сердце или любой процедуры, в ходе которой функционирование сердечно-сосудистой системы подвергается риску, путем использования фармацевтических композиций по данному изобретению.(1S,2S)-1-(4-Гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол (здесь и далее упоминаемый как Соединение) является нейропротекторным агентом, который полезен для лечения удара, травмы спинного мозга, травматического поражения головного мозга, мультиинфарктной деменции, дегенеративных заболеваний ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера, старческая деменция по типу болезни Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, эпилепсии, бокового амиотрофического склероза, боли, связанной со СПИДом деменции, психотических состояний, пристрастия к лекарственным средствам, мигрени, гипогликемии, анксиолитических состояний, недержания мочи и ишемического эпизода, являющегося результатом хирургии в области ЦНС, операции на открытом сердце или любой процедуры, в ходе которой функционирование сердечно-сосудистой системы подвергается риску. Данное соединение проявляет активность антагониста NMDA-рецептора. NMDA является возбуждающей аминокислотой, вовлеченной в возбуждающую нейротрансмиссию в центральной нервной системе.NMDA-антагонисты являются соединениями, которые блокируют NMDA-рецептор путем взаимодействия со связывающим сайтом рецептора. Антагонисты нейротрансмиссии в NMDA-рецепторах являются полезными терапевтическими агентами для лечения неврологических расстройств. В патенте США 4,902,695 предложена серия конкурентных NMDA-антагонистов, полезных для лечения неврологических расстройств, включая эпилепсию,удар, тревогу, церебральную ишемию, мышечные спазмы, и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Гентингтона. В патенте США 4,968,878 предложена другая серия конкурентных антагонистов NMDA-рецепторов, полезных для лечения схожих неврологических расстройств и нейродегенеративных заболеваний. В патенте США 5,192,751 описывается способ лечения недержания мочи у млекопитающего, при котором вводят эффективное количество конкурентногоNMDA-антагониста. В обычно цитируемом патенте США 5,272,160 и в обычно цитируемом патенте США 5,710,168 (описания которых включены таким образом посредством ссылки) описывается данное Соединение и способы применения данного Соединения для лечения заболеваний или состояний, которые поддаются лечению путем блокирования сайтов NMDA-рецепторов, включая удар, травму спинного мозга, травматическое поражение головного мозга, мультиинфарктную деменцию, дегенеративные заболевания ЦНС, эпилепсию, боковой амиотрофический склероз, боль, связанную со СПИДом деменцию,психотические состояния, пристрастие к лекарственным средствам, мигрень, гипогликемию, анксиолитические состояния, недержание мочи и ишемические эпизоды. В обычно цитируемом патенте США 6,008,233 (описание которого включено таким образом посредством ссылки) описывается метансульфонат тригидрат данного соединения и его применения для лечения вышеупомянутых заболеваний и состояний. Данное соединение предпочтительно вводят в виде внутривенной инфузии, продолжающейся много часов. Такое введение предназначено для поддержания желаемого уровня соединения в крови в продолжение терапевтического лечения. Как правило, терапевтическое лечение данным соединением начинают в кабинете неотложной помощи стационарного медицинского заведения и продолжают в течение желательного времени в ICU (отделение интенсивной терапии) или в других отделениях интенсивной терапии и реанимации. Должны быть разработаны препараты и формы представления дозировок соединения для удобного и эффективного введения и в особенности для оказания неотложной помощи. Разложение соединения в таких препаратах должно быть сведено к минимуму. Краткое изложение сущности изобретения Согласно данному изобретению предложены относительно стабильные препараты соединения в водных растворах, получаемые путем снижения или устранения наличия следовых ионов металлов в данных растворах. Дальнейшее повышение стабильности осуществляют путем использования фармацевтически приемлемого буфера. Дополнительная стабильность достигается посредством понижения наличия кислорода в препаратах. Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически эффективное количество (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4 фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола или его фармацевтически приемлемой соли и воду, где указанные-1 006489 композиции содержат менее чем приблизительно 2 миллионных доли свободных ионов меди и менее чем приблизительно 2 миллионных доли свободных ионов железа. Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции,содержащие (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол или его фармацевтически приемлемую соль, воду и фармацевтически приемлемый хелатообразователь, предпочтительно этилендиаминтетрауксусную кислоту, лимонную кислоту, янтарную кислоту или винную кислоту либо их фармацевтически приемлемую соль, в концентрации, эффективной для образования хелата со следовыми ионами металлов, присутствующими в указанной композиции. Согласно дальнейшему аспекту настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол или его фармацевтически приемлемую соль в водном растворе, где процентное содержание продукта разложения, 4-гидроксибензальдегида составляет не более чем приблизительно 0,15% от указанной композиции после хранения при 50 С в течение 12 недель, предпочтительно не более чем приблизительно 0,07% и наиболее предпочтительно не более чем приблизительно 0,04%. Согласно дополнительному аспекту данного изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол или его фармацевтически приемлемую соль в водном растворе, где процентное содержание продукта разложения, 4-гидрокси-4-фенилпиперидина, составляет не более чем приблизительно 0,2% от указанной композиции после хранения при 50 С в течение 12 недель, предпочтительно не более чем приблизительно 0,% и наиболее предпочтительно не более чем приблизительно 0,05%. Согласно дополнительному аспекту данного изобретения предложены способы лечения удара,травмы спинного мозга, травматического поражения головного мозга, мультиинфарктной деменции, дегенеративных заболеваний ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера, старческая деменция по типу болезни Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, эпилепсии, бокового амиотрофического склероза, боли, связанной со СПИДом деменции, психотических состояний, пристрастия к лекарственным средствам, мигрени, гипогликемии, анксиолитических состояний, недержания мочи и ишемического эпизода, являющегося результатом хирургии в области ЦНС, операции на открытом сердце или любой процедуры, в ходе которой функционирование сердечно-сосудистой системы подвергается риску, у млекопитающих, при которых нуждающемуся в таком лечении млекопитающему вводят фармацевтическую композицию по данному изобретению. В предпочтительном воплощении композиционных аспектов данного изобретения композиции по существу не содержат свободных ионов меди и свободных ионов железа. Согласно другому предпочтительному воплощению композиционных аспектов данного изобретения композиции содержат менее чем приблизительно 2 миллионных доли любых свободных следовых ионов металлов и более предпочтительно по существу не содержат никаких свободных следовых ионов металлов. Согласно другому предпочтительному воплощению композиционных аспектов данного изобретения предложены композиции, содержащие фармацевтически приемлемый буфер в концентрации, эффективной для поддержания рН данных композиций от приблизительно 3,8 до приблизительно 5,0 и более предпочтительно от приблизительно 4,0 до приблизительно 4,5. В более предпочтительном воплощении анион буфера выбран из ацетата, цитрата, тартрата, формиата и лактата, наиболее предпочтительно лактата. Согласно еще одному предпочтительному воплощению композиционных аспектов данного изобретения предложены композиции, по существу не содержащие кислорода. В предпочтительном воплощении относящихся к способу лечения аспектов данного изобретения млекопитающим является человек. Термин хелатообразователь, как он использован здесь, означает любое соединение, которое связывает, образует комплекс или каким-либо иным образом взаимодействует со следовыми ионами металлов так, что минимизируется дестабилизирующее воздействие таких ионов металлов на Соединение в водном растворе. Примеры хелатообразователей включают в себя этилендиаминтетрауксусную кислоту(EDTA) и ее соли, транс-1,2-диаминоциклогексантетрауксусную кислоту (DCTA) и ее соли, бис-(2 аминоэтил)этиленгликоль-N,N,N',N'-тетрауксусную кислоту (EGTA) и ее соли, диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA) и ее соли, три-(2-аминоэтил)амин (tren), -N,N,N',N'-тетра-(2 аминоэтил)этилендиамин (penten), нитрилотриуксусную кислоту (NTA) и ее соли, 2,3-димеркапто-1 пропансульфокислоту (DMPS) и ее соли, мезо-2,3-димеркаптоянтарную кислоту (DMSA) и ее соли, оксикислоты, такие как лимонная, винная, молочная, янтарная и т.д., и их соли, и некоторые аминокислоты, такие как глицин, гистидин и глутаминовая кислота и их соли. Термин Продукт разложения 1, как он использован здесь, относится к продукту разложения данного соединения, представляющему собой 4-гидроксибензальдегид. Термин Продукт разложения 2, как он использован здесь, относится к продукту разложения данного соединения, представляющему собой 4-гидрокси-4-фенилпиперидин. Термины свободные ионы меди, свободные ионы железа и свободные следовые ионы метал-2 006489 лов, как они использованы здесь, означают ионы меди, ионы железа или следовые ионы металлов, соответственно, которые при наличии их в водной композиции, содержащей соединение, находятся в такой форме или состоянии, которые дают им возможность вызывать, инициировать, способствовать или катализировать разложение соединения. Свободное пространство означает разницу в объеме между закрытым контейнером (например флаконом) и объемом жидкости, содержащейся в этом контейнере. Свободное пространство может быть оценено количественно в виде процента от общего объема закрытого контейнера. Выражение способы удаления следовых ионов металлов, как оно использовано здесь, означает любые способы, которые могут быть использованы для удаления следовых ионов металлов из водного раствора. Например, такие способы могут включать в себя применение смол, образующих хелатный комплекс с металлами, или других хелатообразователей, которые известны специалистам в данной области техники. Термин нереакционноспособный газ, как он использован здесь, означает любой газ, который не реагирует или не взаимодействует химически с фармацевтической композицией или любым из ее компонентов. Таким газом предпочтительно является азот, но может быть аргон, гелий или любой другой газ,известный специалистам в данной области техники своей нереакционноспособностью. Выражения процентное содержание продукта разложения 1 и процентное содержание продукта разложения 2 означают процентное содержание соответствующего продукта разложения, присутствующего в фармацевтической композиции Соединения, выраженное в виде мас./мас. Процентное содержание рассчитывают из площадей пиков, полученных посредством ВЭЖХ-анализа, согласно формуле: Процентное содержание продукта разложения = [(ASAMP х DSAMP)/(RAVG x CLAB)] x 100,где:CLAB = эталонная концентрация соединения в тестируемом препарате (концентрация свободного основания);CSAMP = концентрация свободного основания соединения в тестируемом образце (на основании разбавления эталонной концентрации для приготовления образца);RAVG = фактор среднего стандартного ответа ("R"), полученный из анализа стандартного раствора,вычисляемый какASTD = площадь пика соединения в стандартном растворе;PF = фактор эффективности соединения в стандартном растворе, вычисленный как молярная масса свободного основания соединения, деленная на молярную массу реального соединения в стандартном растворе. Фактор разбавления DSAMP вычисляется для разбавления, которое может быть необходимо для того,чтобы тестируемый образец находился в рамках утвержденных для ВЭЖХ-метода пределов концентрации. Выражение фармацевтически приемлемый, как оно использовано здесь, относится к носителям,разбавителям, эксципиентам, буферам и/или солям, которые совместимы с другими ингредиентами препарата и не опасны для реципиента. Термин по существу не содержит, как он использован здесь в отношении наличия следовых ионов металлов в фармацевтических композициях, содержащих cоединение, означает количество, меньшее того количества, которое оказывало бы существенное воздействие на разложение cоединения в таких композициях. Несмотря на упомянутое выше, такое количество составляет менее чем приблизительно 2 млн-1 для любого соответствующего следового иона металла. Термин по существу не содержит, как он использован здесь в отношении наличия кислорода в фармацевтических композициях или в контакте с фармацевтическими композициями, содержащими данное соединение, означает количество кислорода,которое меньше того количества, которое оказывало бы существенное воздействие на разложение соединения в таких композициях. Например, в композициях, упакованных в закрытые контейнеры или флаконы, имеющие свободное пространство, в которых такое свободное пространство составляет 25% или менее чем 25% от объема контейнера или флакона, термин по существу не содержит означает, что в таком свободном пространстве имеется менее чем 10% кислорода. Термин следовые ионы металлов, как он использован здесь, означает ионы любых металлов, которые при их наличии в водной фармацевтической композиции, содержащей соединение, вызывают,инициируют, способствуют или катализируют разложение соединения, в особенности ионы переходных металлов и, еще более особо, ионы железа и меди.-3 006489 Подробное описание изобретения Активным ингредиентом в настоящих фармацевтических композициях является (1S,2S)-1-(4 гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол, который может находиться в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно метансульфоната(мезилата). Получение (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола описано в патенте США 5,272,160 и в патенте США 6,008,233. Получение тригидрата мезилатной соли описывается в патенте США 6,008,233. В типичном примере (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1 пропанол вводят пациенту с диагнозом удар или травма головы в участке оказания неотложной помощи или в кабинете неотложной помощи стационарного медицинского заведения путем внутривенной инфузии. Терапевтическое лечение следует продолжить в ICU или других отделениях интенсивной терапии и реанимации. Количество соединения, которое должно быть введено, частично будет зависеть от массы тела пациента. Концентрированный раствор (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)1-пропанола, который легко может быть разбавлен в соответствии с нуждами пациента, обеспечивает требуемую гибкость в дозировании. При необходимости концентрированный раствор следует разбавить до соответствующей концентрации для введения пациенту. Препараты настоящих фармацевтических композиций могут быть в форме концентрированных растворов, предназначенных для разбавления в подходящем разбавителе IV (для внутривенного введения) перед введением. Кроме того, данные препараты могут быть изготовлены в готовых к применению формах, находящихся в концентрациях, которые могут быть введены без дальнейшего разбавления. Предпочтительная концентрация композиций в форме концентрата составляет 10 мг свободного основания активного соединения (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол в 1 мл раствора (то есть 10 мгА/мл). Предпочтительная концентрация готовых к применению форм составляет 1,25 мгА/мл. Композицию вводят полностью или разбавляют, как необходимо. Предпочтительная концентрация дозировки для введения пациенту составляет от 0,1 до 10 мгА/мл. Более предпочтительная дозировка для введения лежит в интервале концентраций от 0,5 до 2,0 мгА/мл. Еще более предпочтительная дозировочная концентрация составляет 1,25 мгА/мл. Предпочтительным разбавителем IV композиции является нормальный физиологический раствор (0,9%-ный NaCl). Двумя продуктами разложения, получающимися в результате химического разложения (1S,2S)-1-(4 гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола в водных растворах, являются соединения 4-гидроксибензальдегид (здесь и далее Продукт разложения 1) и 4-гидрокси-4 фенилпиперидин (здесь и далее Продукт разложения 2). Несмотря на то, что это не существенно для внедрения в практику данного изобретения и таким образом не предназначено для его ограничения любым образом, предполагается, что такое разложение является результатом окисления (1S,2S)-1-(4 гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола. Обнаружено, что загрязнение следовыми ионами металлов является критическим фактором в разложении данного соединения. Такие эффекты иллюстрируются с помощью экспериментов на растворах,содержащих соединение с ионами железа или меди. В табл. 1 показано влияние ионов железа и меди в незабуференном растворе в воде для инъекций (WFI) на образование продуктов разложения. Таблица 1. Влияние добавления Fe2+ и Сu+ на разложение соединения. Числа представляют собой процентное содержание продукта разложения 1 (мас./мас.) Эффективный способ улучшения химической стабильности Соединения реализуется путем удаления следовых ионов металлов из водного препарата. Один способ удаления ионов металлов осуществляется путем использования агентов, специально предназначенных для этой цели. Примеры удаляющих ионы металлов агентов включают в себя хелатообразующие смолы, такие как Chelex (Chelex является товарным знаком Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA). Однако могут быть приемлемы и другие фармацевтически приемлемые хелатообразующие смолы и реагенты, осуществляющие ту же самую функцию, при условии, что они не оказывают губительного действия на соединение или другие компоненты препарата. Для удаления следовых ионов металлов может быть осуществлена обработка индивидуальных ком-4 006489 понентов препарата перед окончательным приготовлением препарата или такая обработка может быть осуществлена в отношении самого препарата. Например, для удаления следовых металлов может быть обработана вода, которую надлежит использовать в препарате. Альтернативно, концентрированные буферные растворы могут быть обработаны перед разбавлением водой и составлением препарата с активным ингредиентом. В другом альтернативном случае для удаления ионов металлов может быть обработан водный раствор, содержащий все компоненты препарата за исключением активного фармацевтического ингредиента. Еще один альтернативный случай заключается в обработке всего препарата, который содержит все компоненты, включая активный ингредиент. Альтернативой удалению следовых ионов металлов является введение в препарат определенных соединений, которые будут образовывать хелат со следовыми ионами металлов, тем самым сводя к минимуму эффект разложения. Примеры таких хелатообразователей включают в себя динатриевую соль этилендиаминитетрауксусной кислоты (EDTA) и цитратный и тартратный буферы. Предпочтительной концентрацией динатриевой соли ЭДТА, цитратного буфера и тартратного буфера является 10 мМ для каждого. Полагают, что цитрат и тартрат действуют как хелатообразователи в отношении следовых ионов металлов. В дополнение к этому полагают, что и сукцинат действует как хелатообразователь. Другие хелатообразователи очевидны специалистам в данной области техники в свете данного описания. Водные растворы данного соединения чувствительны к изменению рН. Полагают, что соединение проявляет свою наивысшую химическую стабильность при рН между 4,0 и 4,5. Если в составе препарата кроме данного соединения присутствует только вода, рН препарата увеличивается выше 5. Такое изменение рН имеет результатом условия, благоприятствующие реакции окислительного разложения, ускоряющие тем самым разложение водного препарата. Кроме того, увеличение рН уменьшает растворимость данного соединения, тем самым увеличивая возможность выпадения осадка из раствора. Изменение рН может быть сведено к минимуму путем использования подходящего буфера. Специалистам в данной области техники ясно, что может быть использован любой фармацевтически приемлемый буфер, поддерживающий рН препарата в пределах определенного интервала. Интервал рН такого буфера предпочтительно лежит между значениями приблизительно 3,8 и приблизительно 5,0 и наиболее предпочтительно между значениями 4,0 и 4,5. Подходящие буферы включают в себя ацетатный, бензоатный, цитратный, формиатный, лактатный и тартратный буферы, предпочтительно лактатный буфер, но не ограничиваются ими. В табл. 2 приводятся примеры использования различных буферов с целью стабилизации рН препаратов, содержащих соединение в концентрации 10 мгА/мл. Таблица 2. Значения рН при 70 С Для дальнейшего увеличения стабильности активного соединения предпочтительно, чтобы содержание кислорода в препарате было снижено. Это можно осуществить путем барботирования раствора препарата азотом, аргоном или другим нереакционноспособным газом и, когда композиции по изобретению фасуются во флаконы или похожие контейнеры, содержащие свободное пространство, путем использования такого инертного газа для свободного пространства. Когда композиции по изобретению фасуются таким образом, что они содержат свободное пространство, предпочтительно, чтобы содержание кислорода в свободном пространстве было менее чем приблизительно 12% и наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 8%. Кислород может быть удален другими способами, включая применение вакуума для удаления воздуха и кислорода. Другие способы удаления кислорода очевидны специалистам в данной области техники. Предпочтительное воплощение композиционных аспектов данного изобретения содержит Соединение в концентрации 10 мгА/мл. Эта концентрация близка к максимальной растворимости Соединения(приблизительно 12 мгА/мл при 5 С). Предпочтительным раствором для композиции является 10 мМ лактатный буфер. Однако специалистам в данной области техники очевидно, что могут быть использованы буферные растворы и других анионов, включая буферные растворы анионов ацетата, цитрата, тартрата и формиата, но не ограничиваясь ими.-5 006489 Предпочтительной упаковкой для данных композиций является флакон из фасонного стекла FlintType I емкостью 40 см 3 с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком. Альтернативные воплощения могут включать в себя другие типы флаконов или контейнеров, шприцы предварительного наполнения или баллоны предварительно заполнения IV. Другие воплощения упаковок очевидны специалистам в данной области техники. Флаконы предпочтительно стерилизуют способами заключительной стерилизации с использованием автоклава. Предпочтительно стерилизацию осуществляют в течение 8 мин при 121 С. Стерилизация может приводить к незначительному изменению рН. В забуференном лактатом препарате рН изменяется слегка в сторону снижения. Для достижения средней точки в предпочтительном интервале рН начальное значение рН предпочтительно устанавливают близким к 4,5. Цикл заключительной стерилизации снижает рН приблизительно до 4,2. Экспериментальные примеры Настоящее изобретение иллюстрируется следующими далее примерами, но не ограничивается их деталями. Процентное содержание продукта разложения 1 и продукта разложения 2 измеряли, используя анализ ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке Kromasil C4, 5 мкм, длина 25 см х 4,6 мм внутренний диаметр (ЕКА Chemicals, Bonus Sweden). Температура колонки составляла 30 С+5 С. Подвижная фаза А: вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота, 90/10/0,1 (о/о/о). Подвижная фаза В: вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота, 40/60/0,1 (о/о/о). Градиентный профиль: линейный. Детектирование: УФ 215 нм. Скорость потока: 1,5 мл/мин. Вводимый объем: 10 мкл. Пример 1. Влияние обработки хелатообразующей смолой Растворы хлорида натрия 0,3, 0,6 и 0,9% обрабатывают 5% (мас./мас.) смолы Chelex и медленно перемешивают в течение 1 ч. Значения рН растворов подводят до 4,6 в процессе перемешивания со смолой Chelex. Затем смесь фильтруют. Готовят контрольные образцы растворов хлорида натрия 0,3, 0,6 и 0,9%, которые не обрабатывают смолой Chelex. Обработанные и необработанные растворы объединяют с(1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанолом в концентрации 1,25 мгА/мл и хранят в герметично закрытых флаконах на 5 см 3 из фасонного стекла Flint type I, содержащих 4,0 мл раствора и 2,0 мл свободного воздушного пространства, при 70 С в течение 7 дней. Результаты этого эксперимента представлены в табл. 3. Таблица 3. Числа представляют собой процентное содержание продукта разложения 1 (мас./мас.) Пример 2. Эффект приготовления препарата с хелатообразователем Готовят следующие растворы в концентрации 10 мМ каждый при рН 4,2: 1) незабуференный нормальный физиологический раствор (0,9%-ный NaCl); 2) 10 мМ цитратный буфер в нормальном физиологическом растворе (0,9%-ный NaCl); 3) 10 мМ тартратный буфер в нормальном физиологическом растворе (0,9%-ный NaCl); и 4) 10 мМ динатриевая соль EDTA в нормальном физиологическом растворе (0,9%-ный NaCl). Каждый из растворов объединяют с (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин 1-ил)-1-пропанолом до концентрации 1,25 мгА/мл и рН подводят до 4,2. Каждый препарат подвергают 8 минутному циклу автоклавирования при 121 С и затем хранят при 70 С. Результаты этих экспериментов представлены ниже в табл. 4. Таблица 4. Числа представляют собой процентное содержание продукта разложения 1 (мас./мас.) Пример 3. 4-Гидроксибензальдегид (Продукт разложения 1) ЯМР-анализ проводят при температуре окружающей среды на ЯМР-спектрометре Bruker AvanceDRX 500 МГц с использованием широкополосного инверсивного зонда с градиентом 5 мм Bruker (Bruker Пример 4. 4-Гидрокси-4-фенилпиперидин (Продукт разложения 2) ЯМР-анализ проводят при температуре окружающей среды на ЯМР-спектрометре Bruker AvanceDRX 500 МГц с использованием широкополосного инверсивного зонда с градиентом 5 мм Bruker. Образец растворяют в дейтерированном на 99,9% диметилссульфоксиде (ДМСО).(1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1 Значение рН исходного препарата устанавливают около рН 4,5, чтобы компенсировать небольшое изменение рН в сторону уменьшения в процессе заключительной стерилизации. Цикл заключительной стерилизации снижает рН приблизительно до 4,2. Для подведения рН раствора до желаемого значения используют гидроксид натрия и соляную кислоту, как необходимо. Пример 6. Ускоренное изучение стабильности Готовят раствор (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола в концентрации 10 мгА/мл в 10 мМ лактатном буфере. Значения рН трех отдельных порций подводят таким образом, чтобы исходные значения рН после заключительной стерилизации составляли 3,9, 4,2 или 4,6. Препараты расфасовывают во флаконы, содержащие различные концентрации кислорода или воздух. Заключительную стерилизацию осуществляют путем автоклавирования при 121 С в течение 8 мин. Образцы хранят во флаконах на 40 мл Flint type I с 40 мл заполнением и 10 мл свободного пространства в течение 12 недель при 30, 40 и 50 С. Результаты этого эксперимента представлены ниже в табл. 5 и 6.-7 006489 Таблица 5. Числа представляют собой процентное содержание продукта разложения 1 (мас./мас.) Таблица 6. Числа представляют собой процентное содержание продукта разложения 2 (мас./мас.) ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола или его фармацевтически приемлемой соли и воду, где указанная композиция содержит от 0 до приблизительно 2 миллионных долей свободных ионов меди и от 0 до приблизительно 2 миллионных долей свободных ионов железа. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная композиция, по существу, не содержит свободных ионов меди и свободных ионов железа. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная композиция содержит от 0 до приблизительно 2 миллионных долей любых свободных следовых ионов металлов. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, где указанная композиция, по существу, не содержит никаких свободных следовых ионов металлов. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4 фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол или его фармацевтически приемлемую соль, воду и фармацевтически приемлемый хелатообразователь в концентрации, эффективной для образования хелата со следовыми ионами металлов, присутствующими в указанной композиции. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, где указанный хелатообразователь выбран из этилендиаминтетрауксусной кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты и винной кислоты и их фармацевтически приемлемых солей. 7. Фармацевтическая композиция по пп.1-6, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый буфер в концентрации, эффективной для поддержания рН данной композиции от приблизительно 3,8 до приблизительно 5,0. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, где этот буфер присутствует в концентрации, эффективной для поддержания рН композиции от приблизительно 4,0 до приблизительно 4,5. 9. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, где анион указанного буфера выбран из ацетата,цитрата, тартрата, формиата и лактата. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, где анионом указанного буфера является лактат. 11. Фармацевтическая композиция по пп.1-10, где указанная композиция, по существу, не содержит кислорода. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4 фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол или его фармацевтически приемлемую соль в водном растворе, где процентное содержание продукта разложения, 4-гидроксибензальдегида, составляет не более чем приблизительно 0,15% от указанной композиции после хранения при 50 С в течение 12 недель. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, где процентное содержание указанного продукта разложения составляет не более чем приблизительно 0,07%. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, где процентное содержание указанного продукта разло-8 006489 жения составляет не более чем приблизительно 0,04%. 15. Способ лечения удара, травмы спинного мозга, травматического поражения головного мозга,мультиинфарктной деменции, дегенеративных заболеваний ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера, старческая деменция по типу болезни Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, эпилепсии,бокового амиотрофического склероза, боли, связанной со СПИДом деменции, психотических состояний,пристрастия к лекарственным средствам, мигрени, гипогликемии, анксиолитических состояний, недержания мочи и ишемического эпизода, являющегося результатом хирургии в области ЦНС, операции на открытом сердце или любой процедуры, в ходе которой функционирование сердечно-сосудистой системы подвергается риску, у млекопитающего, при котором нуждающемуся в таком лечении млекопитающему вводят фармацевтическую композицию по пп.1-14. 16. Закрытый контейнер, содержащий упакованную в него фармацевтическую композицию по пп.114 и имеющий свободное пространство, которое составляет не более 25% от объема контейнера и в котором имеется менее 10% кислорода.