Фармацевтическая композиция

Изобретение относится к области ветеринарной медицины, в частности к препаратам,предназначенным для лечения сельскохозяйственных животных, в том числе птицы, при инфекциях бактериального происхождения. Фармацевтическая композиция содержит активно действующие вещества антибактериального действия: фторхинолон или его фармацевтически приемлемые соли; триметоприм, антибиотик из группы полимиксинов или его фармацевтически приемлемые соли; вспомогательные вещества (консерванты, стабилизаторы, органические кислоты, вода) и может дополнительно содержать функциональные добавки: индикаторы выпаивания (пищевые красители), или подсластители, при следующем соотношении компонентов мас.%: фторхинолон: 0,5-15,0; триметоприм: 0,5-15,0; полимиксин: 0,5-15,0; консервант: 1,0-5,0; стабилизатор: 0,1-5,0; органическая кислота: 5,0-35,0; функциональная добавка: 0,01-5,0; вода: остальное.mnnindexid1115.htm САФАРОВА М.И. и др. Применение препарата Эронит ОР для профилактики заболеваний у сельскохозяйственной птицы. Мат. III Международной научно-практической конференции "Аграрная наука и образование на современном этапе развития: опыт, проблемы и пути их решения", Ульяновск, ГСХА, 2011, т. II,с. 165 [он-лайн] [найдено 29.11.2013]. Найдено в Интернет: URL:http://www.nita-farm.ru/articles/(71)(72)(73) Заявитель, изобретатель и патентовладелец: СОБКО ЮРИЙ АНАТОЛЬЕВИЧ (UA) Изобретение относится к области ветеринарной медицины и касается создания антибактериального средства широкого спектра действия для перорального применения предназначенных для лечения сельскохозяйственных животных, в том числе птицы, при инфекциях бактериальной этиологии. Применение антибактериальных препаратов в животноводстве и птицеводстве является неотъемлемой частью технологии выращивания и обеспечения получения здорового поголовья. В ветеринарии для лечения заболеваний бактериального происхождения применяют широкий спектр антибактериальных веществ, и их комбинаций. Комбинированные препараты характеризуют максимально широкий спектр действия, взаимоусиления антибактериального эффекта, что особенно важно при генерализованных инфекциях, протекающих в острой форме, и требуют максимально быстрого начала эффективного лечения, или при смешанной инфекции, когда возбудители микробной ассоциации имеют различную чувствительность к антибактериальным препаратам; сведение к минимуму побочных эффектов за счет достижения быстрого и более полного клинического эффекта при одновременном введении двух или нескольких синергетично действующих компонентов, предотвращения или замедления развития резистентности у микроорганизмов. Известно, что широкий спектр антимикробной активности препаратов, как правило, достигается путем комбинирования нескольких лекарственных препаратов. При этом сочетание химических структур в композиции позволяет достичь их синергетического эффекта, что позволяет снизить дозу препарата и тем самым уменьшить риск возникновения побочных эффектов или получить препарат с новыми полезными свойствами. Известна фармацевтическая композиция [1], содержащая триметоприм, вспомогательные вещества и воду, а также активно действующие вещества антибактериального действия в виде сульфаниламидов(сульфадимидин, сульфатиазол). Недостатками известного средства является инъекционная форма введения препарата, нецелесообразность при групповом применении, а также сочетание с сульфаниламидами, положительное действие которого в этой композиции на практике не подтвердилось. Ближайшей к предлагаемому техническому решению по совокупности существенных признаков из состава активно действующих веществ антибактериального действия является фармацевтическая композиция [2], содержащая фторхинолон (офлоксацин), триметоприм, вспомогательные вещества (в том числе дексаметазон) и воду для инъекций, кроме того, содержаящая сульфаниламид (сульфамонометоксин). Описанную композицию вводят инъекционно. К недостаткам вышеописанной фармацевтической композиции можно отнести то, что синергизм триметоприма с сульфаниламидами, который наблюдался in vitro, в клинических условиях не подтвердился, и действие комбинированных препаратов обусловлено главным образом наличием триметоприма. Введение в композицию сульфаниламидов на практике не дает ожидаемого терапевтического эффекта,но усиливает токсическое действие препарата. Также к недостаткам можно отнести инъекционную форму введения препарата, поскольку при групповом применении осуществления инъекций является неудобным и трудоемким процессом, который может выполняться только квалифицированными специалистами ветеринарной медицины. В основу изобретения поставлена задача разработки новой фармацевтической композиции с максимально широким спектром действия, с низким уровнем токсичности, удобной в применении, которая предупреждала бы развитие резистентности микроорганизмов, легко растворялась в воде, сохраняла лечебные свойства в жесткой воде и, при необходимости, позволяла контролировать процесс выпаивания композиции при использовании в крупных животноводческих и птицеводческих хозяйствах. Технический результат настоящего изобретения заключается в создании оптимального группового состава антибактериального средства с выраженным синергетическим эффектом компонентного состава композиционного соединения, имеющего высокую эффективность по отношению к широкому спектру возбудителей бактериальных инфекций, с повышенным терапевтическим эффектом на клеточном уровне(все компоненты фармацевтической композиции в микробной клетке действуют на разных уровнях синтеза нуклеиновых кислот, обеспечивает потенцирование их действия), с меньшей концентрацией действующих веществ, который достигается совокупным действием всех существенных признаков изобретения. Поставленная задача решается тем, что в фармацевтическую композицию, содержащую активно действующие вещества: фторхинолон или его фармацевтически приемлемые соли; триметоприм, вспомогательные вещества и воду, дополнительно введен антибиотик из группы полимиксинов или его фармацевтически приемлемые соли; и вспомогательные вещества в виде консервантов, стабилизаторов, органических кислот, а также введены функциональные добавки: индикаторы выпаивания (пищевые красители), или подсластители. Анализ совокупности существенных признаков показал, что активные компоненты имеют синергетическое действие, проявляют выраженный антибактериальный эффект. Данный состав композиции обеспечивает широкий спектр антибактериального действия, повышения лечебной эффективности фармацевтической композиции, является достаточным для получения высокого терапевтического эффекта при лечении сельскохозяйственных животных, в том числе птицы. Указанное количественное содержа-1 024164 ние компонентов является оптимальным с точки зрения безопасности приема фармацевтической композиции, позволяет избежать возможных побочных эффектов при лечении и позволяет получить удобную растворимую лекарственную форму для приема внутрь, стабильную в жесткой воде. Все препараты класса хинолонов, независимо от наличия или отсутствия фтора в молекуле, объединены единым механизмом действия на микробную клетку: их основной мишенью является ДНК-гираза один из ключевых ферментов клетки, определяет нормальный процесс биосинтеза ДНК и деления клетки. Поэтому данный класс веществ часто обозначают общим термином - ингибиторы ДНК-гиразы. Введение фторхинолона (норфлоксацина, офлоксацина, энрофлоксацина, ципрофлоксацина, данофлоксацина) или его фармацевтически приемлемой соли в композицию в количестве 0,5-15,0 мас.% обеспечивает оптимальное и сбалансированное влияние, поскольку позволяет дозировать фармацевтическую композицию в зависимости от количества воды, которое получает животное при лечении. Целесообразным является использование в качестве действующего вещества триметоприма, что является конкурентным ингибитором дигидрофолатредуктазы и нарушает один из этапов синтеза нуклеиновых кислот - образование тетрагидрофолиевой кислоты из дигидрофолиевой. Триметоприм действует на широкий диапазон микроорганизмов, в том числе грамположительные и грамотрицательные бактерии, хламидии, нокардии (актиномицеты), некоторые микобактерии и простейшие анаэробные бактерии. Спектр действия против грамотрицательных бактерий препарата включает в себя Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Citrobacter freundii и др., Kiebsiella oxytoka и др., Enterobacter cloacae, Serratia marcescens и др. Нечувствительны к триметоприму Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Pseudomonasaeruginosa и Mycoplasma species. Введение триметоприма в композицию в количестве 0,5-15,0 мас.% обеспечивает наиболее оптимальное и сбалансированное влияние. Все полимиксины влияют на цитоплазматическую мембрану бактериальной клетки, взаимодействуя с фосфолипидами. Они связываются с анионными участками мембраны и по характеру действия напоминают катионные детергенты. Повреждение структуры мембраны бактерии приводит к изменению проницаемости как для внутри-, так и внеклеточных компонентов. Антибактериальная активность полимиксинов (полимиксин В, полимиксин Е (колистин), полимиксин М) распространяется только на грамотрицательную микрофлору (см. табл. 1): Escherichia coli,Kiebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae, Brucella spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. Активность полимиксинов в отношении некоторых патогенных бактерий: МПК (мг/л) и/или качественная оценка (R - резистентность). Таблица 1 Во многих случаях полимиксины остаются высокоактивными антибиотиками в отношении бактерий, устойчивых к действию большинства противомикробных препаратов. Меньшая активность проявляется против анаэробов. Нечувствительны к действию полимиксинов все виды Proteus spp., Serratiamarcescens, грам (+) бактерии и многие анаэробы, в частности Bacteroides fragilis. Приобретенная бактериальная резистентность развивается медленно и обычно связана со снижением проницаемости мембран бактериальных клеток для полимиксинов. Полимиксины проявляют in vitro синергетическое действие с некоторыми другими антибактериальными средствами по определенным возбудителям инфекций. Так, обнаружен синергизм с триметопримом против S.marcescens и др. Использование антибиотика из группы полимиксинов в композицию в количестве 0,5-15,0 мас.% обеспечивает максимально широкий спектр действия и оптимальную синергетическое сочетание компонентов, возможность введения композиции 1 раз в сутки, что значительно упрощает обработку животных, поддающихся лечению, позволяет обеспечить высокую экономическую целесообразность применения композиции в ветеринарной медицине. Механизм синергетического действия активно действующих компонентов (триметоприм, фторхинолон, полимиксин) заключается в том, что все компоненты фармацевтической композиции в микробной клетке действуют на разных уровнях синтеза нуклеиновых кислот, обеспечивает потенцирование их действия. Это позволяет использовать для получения оптимального терапевтического эффекта меньшие концентрации веществ. Бактериальная резистентность к данной композиции оказывается редко по сравнению с таковой в других препаратов. Введение в композицию в качестве консервантов фенола, и/или н-бутанола, и/или бензилового спирта, и/или нипагина, и/или нипазола или их комбинаций в количестве от 1,0 до 5,0 мас.% обеспечило оптимальный консервирующий эффект. Известно, что активность фторхинолонов в рабочих растворах при использовании воды повышенной жесткости, что на практике часто встречается в хозяйствах, значительно снижает лечебный эффект препаратов на основе фторхинолонов. Введение в композицию органических кислот (лимонной, молочной, яблочной, аскорбиновой, янтарной в отдельности или в различных комбинациях) в количестве от 5,0 до 35,0 мас.% способствует полному растворению труднорастворимых компонентов композиции, позволяет получить химически стабильную жидкую лекарственную форму фармацевтической композиции, и обеспечивает ее дальнейшую стабильность в рабочих растворах, в том числе в жесткой воде. Для предотвращения катализирующего влияния ионов тяжелых металлов, находящихся в исходном сырье, в качестве стабилизаторов были введены в композицию непрямой антиоксидант натрия эдетат,и/или тиосульфат натрия, и/или трилон Б, и/или натрия метабисульфит или их комбинации в количестве от 0,1 до 5,0 мас.%. Введение в композицию функциональных добавок позволяет максимально эффективно применять препараты на основе данной фармацевтической композиции для различных видов животных, учитывая их анатомо-физиологические особенности и условия содержания. При необходимости массовых обработок птицы введение в композицию пищевого красителя, в частности синего патентованного V (пищевая добавка E 131), или индиго-кармина (пищевая добавка E 132), или красителя пищевого зеленого (пищевая добавка SE142), или их комбинаций в количестве 0,010,10 мас.% позволяет визуально контролировать равномерность распределения фармацевтической композиции по системе водоснабжения, позволяет контролировать получение птицей лечебной дозы препарата и вовремя избегать неравномерного получения лечебной дозы, обеспечивающей высокие лечебную эффективность и экономический эффект. Предупреждает чрезмерное или недостаточное использование препарата и связанные с этим проблемы. Введение в композицию подсластителей в количестве от 0,5 до 5,0 мас.% улучшает вкусовые качества фармацевтической композиции, что особенно важно при использовании препаратов для свиней. В качестве подсластителей были использованы ацесульфат K, и/или аспартам, и/или цикламат, и/или сахарин, и/или тауматин или их комбинации. Изучение химической стабильности фармацевтической композиции и совместимости ее компонентов проводилось путем исследования их основных физико-химических свойств. Для этого были изготовлены примеры лекарственных форм на основе фармацевтической композиции различных концентраций с использованием различных стабилизирующих веществ. Были определены оптимальные соотношения компонентов, при которых действующие вещества содержатся в дисперсной системе в виде истинных растворов. Варианты осуществления фармацевтической композиции по данному изобретению иллюстрируются следующими примерами композиций (растворы готовились объемно-весовым методом). Пример 1. Фармацевтическая композиция при следующем соотношении компонентов, мас.%: Пример 2. Фармацевтическая композиция при следующем соотношении компонентов, мас.%: Пример 3. Фармацевтическая композиция при следующем соотношении компонентов, мас.%: Изготовленные примеры композиций лекарственных форм были проверены на стабильность. К фармацевтическим композициям применили метод "ускоренного старения". Испытания проводились при следующих условиях хранения: температура 375C, относительная влажность 755%, контроль показателей качества проводили через 0, 15, 30, 45, 60, 75 дней. Полученные результаты представлены в табл. 2. Таблица 2 Результаты исследования стабильности примеров композиций лекарственных форм фармацевтической композиции (заявляется) На основе данных, полученных в ходе исследования, была установлена высокая химическая стабильность полученных фармацевтических композиций. Таким образом, препараты пригодны для использования в течение 2 лет с момента изготовления, исходя из расчета, что 30 дней исследовательского времени при ускоренном старении соответствует 1 году настоящему времени. Из полученных фармацевтических композиций были изготовлены рабочие растворы для выпаивания и проверили их на стабильность в жесткой воде. В качестве сравнения использовали раствор энрофлоксацина 10%. Рабочие растворы готовили в концентрациях: 1 мл на 1 л воды и 10 мл на 1 л воды. Для исследования использовали "жесткую воду" с индексом жесткости (5-10 Ж). Органолептические качества полученных растворов оценивали через 0, 6, 12, 18, 24, 30 ч. Полученные результаты представлены в табл. 3. Таблица 3 Результаты исследования стабильности рабочих растворов На основе данных, полученных в ходе исследования, была установлен высокая химическая стабильность полученных композиций фармацевтических композиций в жесткой воде, рабочий раствор энрофлоксацина 10% (10 мл/л) оказался нестабильным. Было проведено исследование чувствительности бактериальных культур к примеру фармацевтической композиции заявляемого и различных антибактериальных веществ диско-диффузным методом. Результаты приведены в табл. 4. Таблица 4 Чувствительность бактериальных культур фармацевтической композиции заявляемого и различных антибактериальных веществ (диско-диффузный метод) Лекарственные формы, полученные на основе заявленной фармацевтической композиции, были испытаны на лабораторных животных, крупному рогатому скоту, свиньям и птицы. Были проведены исследования токсичности на лабораторных животных и установлено, что лекарственные формы малотоксичны для животных (согласно ГОСТ 12.1.007-76 - IV класс опасности, малоопасные вещества) и в рекомендуемых дозах не проявляют сенсибилизирующего, эмбриотоксического,тератогенного и мутагенного действия. Лекарственные формы, полученные на основе заявленной фармацевтической композиции, использовались для лечения сельскохозяйственных животных, в том числе птицы, при заболеваниях органов дыхания и пищеварения, путем выпаивания с водой в рабочих растворах. Результаты приведены в табл. 5. Таблица 5 Эффективность лекарственной формы, полученной на основе заявленной фармацевтической композиции, при заболеваниях бактериальной этиологии у телят, поросят, птицы (цыплята) Таким образом, фармацевтическая композиция для орального применения, которую воплощает предложенное изобретение, предназначена для использования в сельском хозяйстве, а именно в ветеринарной медицине. Лекарственные формы, полученные на основе заявленной фармацевтической композиции, благодаря своему качественному и количественному составу имеют высокую терапевтическую эффективность,обеспечивают эффективное лечение заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами; максимально широкий спектр антибактериального действия; низкий уровень токсичности; удобны в применении; хорошо растворяются в воде; сохраняют лечебные свойства в жесткой воде; не проявляют толерантности при повторном использовании. Применение функциональных добавок позволяет максимально эффективно использовать препараты на основе фармацевтической композиции для различных видов целевых животных. Источники информации: 1. Патент US4089949 на изобретение "Инъекционная терапевтическая композиция",A61K 31/505; A61K 31/635; A61K 47/18; A61K 9/08, опубл. 16.05.1978. 2. Патент CN101053568 на изобретение "Состав и технологии его обработки для инъекции натрия sulfamonomethoxine", A61K 31/505; A61K 31/538; A61K 31/57; A61K 31/635; A61K 47/02, A61K 47/10; A61K 9/08; A61 Р 31/00; A61 Р 33/00, опубл. 17.10.2007. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая активно действующие вещества антибактериального действия, такие как фторхинолон или его фармацевтически приемлемые соли, триметоприм, вспомогательные вещества и воду, отличающаяся тем, что дополнительно содержит антибиотик из группы полимиксинов или его фармацевтически приемлемые соли, вспомогательные вещества в виде консервантов,стабилизаторов, органических кислот и дополнительно содержит функциональные добавки для контроля эффективности использования при следующем соотношении компонентов, мас.%: фторхинолон: 0,515,0; триметоприм: 0,5-15,0; полимиксин: 0,5-15,0; консервант: 1,0-5,0; стабилизатор: 0,1-5,0; органическая кислота: 5,0-35,0; функциональная добавка: 0,01-5,0; вода: остальное. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит полимиксин или его фармацевтически приемлемые соли, выбранные из группы, содержащей полимиксин B, полимиксин E(колистин), полимиксин M. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фторхинолон или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, содержащей норфлоксацин, офлоксацин, энрофлоксацин,-8 024164 ципрофлоксацин, данофлоксацин. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве консервантов содержит фенол, или н-бутанол, или бензиловый спирт, или нипагин, или нипазол, или их комбинации. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве стабилизаторов содержит натрия эдетат, или тиосульфат натрия, или трилон Б, или натрия метабисульфит, или их комбинации. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве органических кислот содержит лимонную кислоту, или молочную кислоту, или яблочную кислоту, или аскорбиновую кислоту, или янтарную кислоту, или их комбинации. 7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что вводится оральным путем. 8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена стабильной в жесткой воде. 9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что применяются функциональные добавки в виде индикаторов выпаивания или подсластителей. 10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве индикаторов выпаивания используются красители в виде - синий патентованный V (пищевая добавка E 131), и/или индигокармин (пищевая добавка EE 132), и/или краситель пищевой зеленый (пищевая добавка SE142) или их комбинации. 11. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве подсластителей содержит ацесульфатам K, и/или аспартам, и/или цикламат, и/или сахарин, и/или тауматин или их комбинации.