Улучшенный способ очистки периндоприла

012420 Область изобретения Данное изобретение относится к периндоприлу в форме соли с дициклогексиламином, к способу его получения и его применения в очистке периндоприла с примесью и к способу очистки периндоприла,который включает формирование его соли с дициклогексиламином. Данное изобретение также относится к получению соли тертбутиламина периндоприла непосредственно из дициклогексиламиновой соли периндоприла без выделения свободного основания. Предпосылки изобретения Периндоприл (I), (2S)-2-[(1S)-1-карбэтоксибутиламино]-1-оксопропил-(2S,3aS,7aS)-пергидроиндол 2-карбоновая кислота формулы (I), в общем известная как периндоприл, представленный формулой (I),представляет собой ценный ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), семейство лекарственных средств, которые применяются для лечения высокого кровяного давления и некоторых типов сердечной недостаточности. Периндоприл (I) продается под торговой маркой ACEON. Он продается как соль эрбумина (II) и был выпущен в продажу во Франции в 1987; в Германии в 1989; в Бельгии, Дании, Ирландии, Нидерландах и Великобритании в 1990 и в Италии в 1992 для лечения гипертонии. Это лекарственное средство,являющееся изобретением M/S Adir et Compagnie, Франция, продается M/S Solvay Pharmaceuticals в США. Периндоприл в первый раз раскрыт в Европейском патенте 0049658, однако метод синтеза для получения периндоприла не был подтвержден примером. Европейский патент ЕР 0308341 раскрывает способы получения периндоприла. Согласно этому способу соединение формулы V реагирует с соединением формулы II в присутствии дициклогексилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазола, после чего бензиловый эфир дебензилировали для получения периндоприла формулы I, который затем преобразовали в соль реакцией с t-бутиламином. Недостатком данного способа является то, что чистота периндоприла, полученного таким образом,не удовлетворительна, и необходимы серии этапов очищения для обеспечения продукта, который соответствует строгим требованиям качества фармацевтически активных ингредиентов. Причиной указанного недостатка является то, что реакция соединения соединений формул V и II проходит в присутствии дициклогексилкарбодиимида, что приводит к формированию достаточного количества загрязнений бензиловых эфиров формул VII и VIII, которые преобразуют дебензилированим в соединения формул VII' иVIII'. Удаление указанных загрязнений является затруднительным. Совместно рассматриваемая с данным изобретением заявка WO 2004/075889 излагает способ получения периндоприла и его солей. Способ, который описан там, включает реакцию соединения формулы А где X представляет собой хлор или бром, с соединением формулы В с последующим каталитическим гидрированием для получения периндоприла формулы I. Преобразование периндоприла в третбутиламиновую соль.(диастереомерной примеси) неизвестной природы. Было обнаружено, что периндоприл, полученный таким образом, когда преобразован в дициклогексиламиновую соль и затем преобразован в его третбутиламиновые соли, вся неизвестная примесь, обнаруженная выше, в выделенном и полученном периндоприле, является чистым более чем на 99,9%. Цели изобретения Таким образом, целью изобретения является обеспечение способа очистки периндоприла в смеси соединения формулы I с примесями, без включения затруднительных этапов способа, включая формирование загрязнителей, которые в дальнейшем должны будут быть удалены. Следующей целью данного изобретения является обеспечение соединения формулы I в форме соли с дициклогексиламином, которое имеет отличающиеся характеристики, такие как дифракционная рентгенограмма (XRD), инфракрасный (ИК) спектр, дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и термогравиметрический анализ (TGA). Другая цель изобретения заключается в обеспечении нового соединения формулы I в форме соли с дициклогексиламином, которая используется в очистке периндоприла. Еще другой объект данного изобретения обеспечивает использование соединения формулы I в форме соли с дициклогексиламином в кристаллической форме в очистке смеси соединения формулы I с примесями. Еще другим объектом является обеспечение способа получения более чем 99,9% чистоты третбутиламиновых солей периндоприла.-2 012420 Дополнительным объектом является обеспечение способа получения более чем 99,9% чистоты третбутиламиновой соли периндоприла непосредственно из дициклогексиламиновой соли периндоприла. Краткое описание изобретения Таким образом, согласно одному аспекту данного изобретения обеспечивается соединение формулы I в форме соли с дициклогексиламином, которая имеет отличающиеся характеристики, такие как дифракционная рентгенограмма, ИК спектр, DSC и TGA. Согласно следующему аспекту данного изобретения обеспечивается способ очистки периндоприла из смеси соединения формулы I с примесями, причем указанный способ включает формирование соли соединения формулы I с дициклогексиламином и преобразование соединение формулы I в форме соли с дициклогексиламином селективно в кристаллическую форму соединения формулы I. Согласно другому аспекту данного изобретения обеспечивается способ очистки соединения формулы I (периндоприла), включающий формирование соли соединения формулы I с дициклогексиламином и преобразование указанной дициклогексиламиновой соли соединения формулы I в третбутиламиновую соль соединения формулы I и выделение оттуда чистого периндоприла. Согласно следующему аспекту данного изобретения обеспечивается новое соединение формулы I в форме соли с дициклогексиламином, которая используется в очистке периндоприла. Согласно другому аспекту данного изобретения обеспечивается применение соединения формулы I в форме соли с дициклогексиламином в кристаллической форме в очистке смеси соединения формулы I с примесями. Детальное описание изобретения Следовательно, данное изобретение обеспечивает улучшенный способ очистки периндоприла,включающий формирование соли соединения формулы I с дициклогексиламином и преобразование соединения формулы I в форму соли с дициклогексиламином в кристаллической форме в соединение формулы I. В данном варианте осуществления данного изобретения очистка соединения формулы I, а именно периндоприлаi. обрабатывают периндоприл в растворителе с дициклогексиламином для формирования периндоприла в форме соли с дициклогексиламином;ii. выделяют указанную дициклогексиламиновую соль периндоприла;iii. обрабатывают периндоприл в форме соли с дициклогексиламином кислотным агентом для формирования свободного основания периндоприла иiv. выделяют свободное основание периндоприла. Растворитель, используемый на этапе i, является ацетонитрилом, а кислотный реагент, используемый на этапе iii, является HCl. Данная новая кристаллическая форма соли соединения формулы I, а именно периндоприл, с дициклогексиламином возможно отличается по порошковой дифракционной рентгенограмме, как представлено в табл. 1. Таблица 1. Порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллической дициклогексиламиновой соли периндоприла В другом варианте осуществления данного изобретения способ очистки загрязненного соединения формулы I, а именно периндоприла, включает этапы, на которых:i. обрабатывают периндоприл с примесью в растворителе дициклогексиламином для формирования соли периндоприла с дициклогексиламином;ii. выделяют указанную дициклогексиламиновую соль соединения формулы I;iii. обрабатывают дициклогексиламиновую соль соединения формулы I необязательно в присутствии органического растворителя для формирования соли с трет-бутиламином. Согласно другому аспекту обеспечивается способ очистки соединения формулы I, а именно периндоприлаi. обрабатывают периндоприл дициклогексиламином в присутствии растворителя для формирования соли периндоприла с дициклогексиламином;ii. выделяют указанную дициклогексиламиновую соль соединения формулы I;iii. обрабатывают дициклогексиламиновую соль соединения формулы I необязательно в присутствии органического растворителя для формирования соли с третбутиламином;iv. выделяют соединение формулы I с неизвестными примесями;v. преобразование дициклогексиламиновой соли соединения формулы I высокой чистоты. Указанным растворителем, применяемым на этапе (i), является ацетонитрил. Указанный растворитель, применяемый на этапе (iii), включает, но не ограничивается, кетоны, такие как ацетон, спирты, такие как этанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, нитроалкан, такой как нитрометан, ацетали, такие как 2,2-диметоксипропан, простой эфир, такой как диизопропиловый эфир, ароматический углеводород, такой как толуол, хлорированные растворители, такие как дихлорметан и т. п. или их смеси. Соединение формулы I в форме соли с дициклогексиламином может быть в кристаллической форме; периндоприл в форме соли может быть высокой чистоты, например, более чем 99,9% чистоты; получение соли является простым; периндоприла третбутиламин, полученный из дициклогексиламиновой соли периндоприла, являлся чистым, т.е. чистота более чем 99,9%.-4 012420 Описание графических материалов Фиг. 1- порошковая дифракционная рентгенограмма соли периндоприла с дициклогексиламином; фиг. 2 - DSC термограмма соли периндоприла с дициклогексиламином; фиг. 3 - TGA термограмма соли периндоприла с дициклогексиламином; фиг. 4 - Инфракрасный спектр соли периндоприла с дициклогексиламином. Для очистки периндоприла несколько других основ, типа аргинина, или кислот, типа малеиновой кислоты, виннокаменной кислоты, щавелевой кислоты, не давали желаемых результатов. Также, поскольку это касается применения растворителя для получения соли дициклогексиламина,пытались применить нескольких других растворителей, например кетоны, такие как ацетон, сложные эфиры, такие как этилацетат, сложные эфиры, такие как диизопропиловый эфир, спирты, такие как этанол, ароматические углеводороды, такие как толуол, или хлорированные растворители, такие как дихлорметан, которые не давали подобного результата. Следующие примеры, которые иллюстрируют данное изобретение, не ограничивают область данного изобретения. Пример 1. Получение дициклогексиламиновой (DCA) соли периндоприла Периндоприл (25 г), содержащий 0,16% фармакопейной примеси-I (диастереомерной примеси),внесли в ацетонитрил (150 мл) и перемешивали приблизительно 10 мин. Вышеописанный раствор обработали дициклогексиламином (5,2 г) и перемешивали приблизительно 8-10 ч при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество отфильтровали и промыли ацетонитрилом (20 мл). Дициклогексиламиновую соль периндоприла перекристаллизовали в ацетонитрил. Вес сухой дициклогексиламиновой соли периндоприла составил 12 г. Точка плавления: 141,5 С. Данные ИК-спектра (см-1): 3310, 2932, 2852, 2711,2526, 2471, 1725, 1628, 1643, 1557, 1512, 1451, 1394, 1311, 1296, 1209, 1181,1152, 1132, 1094, 1066, 1027, 986, 934, 889, 828, 815, 768, 741, 711, 678,86, 444,9.XRD рентгенограмма, DSC, TGA показаны на фиг. 1, 2 и 3, соответственно. Пример 2. Получение трет-бутиламиновой соли периндоприла Дициклогексиламиновую (DCA) соль периндоприла (12 г), полученную в примере 1, внесли в воду(60 мл) и подкислили до рН 4-4,5 при температуре 0-5 С, используя конц. HCl. Реакционную смесь перемешивали приблизительно 15 минут. Затем ее отфильтровали и фильтрат экстрагировали, добавляя дихлорметан (72 мл 2). Слой дихлорметана промыли водой (24 мл 2). Концентрация органического слоя под сниженным давлением дала высокочистый периндоприл (7 г). Этот периндоприл внесли в 2,2 диметоксипропан (70 мл) и обработали третбутиламином (1,5 г) для получения соли как белого твердого вещества. Реакционную смесь подвергли осторожному нагреванию с обратным холодильником до образования раствора. Затем раствор охладили до 25-30 С, отфильтровали и высушили под сниженным давлением. Периндоприл, полученный таким образом, имеет чистоту более чем 99,9% при определении ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией). Сухой вес третичного бутиламина периндоприла: 6,5 г. Пример 3. Получение трет-бутиламиновой соли периндоприла Дициклогексиламиновую соль периндоприла (10 г), полученную в примере 1, перемешивали в 2,2 диметоксипропане (100 мл). К суспензии добавили третичный бутиламин (5,8 мл) при 25-30 С для получения соли третичного бутиламина периндоприла в виде белого твердого вещества. Продукт собрали фильтрованием под вакуумом. Его высушили под сниженным давлением при 40-45 С. Третбутиламиновая соль периндоприла, полученная таким образом, являлась чистой более чем на 99,9% при определении ВЭЖХ. Сухой вес трет-бутиламина периндоприла: 7,5 г. Пример 4. Получение трет-бутиламиновой соли периндоприла Дициклогексиламиновую соль периндоприла (10 г), полученную как в примере 1, обрабатывали третичным бутиламином (100 мл) при 25-30 С в течение 4-5 ч, соль третичного бутиламина периндоприла получили как белое твердое вещество. Твердый продукт собрали фильтрацией под вакуумом. Твердое вещество высушили под сниженным давлением при 40-45 С. Третбутиламиновая соль периндоприла,полученная таким образом, имела чистоту более чем 99,9% при определении ВЭЖХ. Сухой вес трет-бутиламина периндоприла: 6,6 г. Пример 5. Получение дициклогексиламиновой (DCA) соли периндоприла Периндоприл (25 г), полученный способом, раскрытым в Европейском патенте 0308341, имеющий чистоту 99,86% и содержащий 0,14% фармакопейной примеси, внесли в ацетонитрил (150 мл) и перемешивали приблизительно 10 мин. Вышеописанный раствор обработали дициклогексиламином (5,2 г) и перемешивали приблизительно 8-10 ч при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество отфильтровали и промыли ацетонитрилом (20 мл). Дициклогексиламиновую соль периндоприла перекристаллизовали в ацетонитриле. Вес сухой дициклогексиламиновой соли периндоприла составил 12 г. Точка плавления: 141,5 С.XRI) рентгенограмма, DSC, TGA как показано на фиг. 1, 2 и 3, соответственно. Пример 6. Получение трет-бутиламиновой соли периндоприла Дициклогексиламиновую соль периндоприла (10 г), полученную как в примере 5, обрабатывали третичным бутиламином (100 мл) при 25-30 С в течение 4-5 ч, получили соль третичного бутиламина периндоприла как белое твердое вещество. Твердый продукт собрали фильтрацией под вакуумом. Твердое вещество высушили под сниженным давлением при 40-45 С. Трет-бутиламиновая соль периндоприла, полученная таким образом, имела чистоту более чем 99,9% при определении ВЭЖХ. Сухой вес третичного бутиламина периндоприла: 6,6 г. Пример 7. Периндоприл (25 г), содержащий 0,16% фармакопейной примеси-1 (диастереомерной примеси),растворили в деминерализированной воде (125 мл) и раствор охладили до 0-5 С. К раствору добавили дихлорметан (125 мл) и рН двухфазного раствора было отрегулировано до 4,2-4,5 с помощью 10% хлороводородной кислоты. Органический слой отделили. Водный слой переэкстрагировали с дихлорметаном (125 мл) и полученный органический слой смешали с ранее полученным. Концентрацией органического слоя под сниженным давлением при 25-30 С получили свободный периндоприл как рыхлое твердое вещество (18 г). Свободный периндоприл все еще содержит 0,16% примеси-I. Периндоприл (15 г) растворили в ацетонитриле (125 мл) при 25-30 С. К раствору добавили дициклогексиламин (7,8 г) при 25-30 С. Реакционную смесь перемешивали при 25-30 С в течение 8-10 ч, после этого отделили соль. Эту соль собрали фильтрацией под вакуумом. Ее высушили при 40-45 С под сниженным давлением в течение 8-10 ч. Эта соль содержала 0,04% примеси-I. Таким образом, формирование соли дициклогексиламина в ацетонитриле снизило уровень изомерной примеси. Сухой вес соли - 17,5 г. Дициклогексиламиновая соль (17 г) дополнительно очистили кристаллизацией в ацетонитриле (170 мл), тогда уровень изомерной примеси-I был снижен до 0,01%. Сухой вес перекристаллизованного материала - 16,8 г. Дициклогексиламиновая соль периндоприла была преобразована в соль третичного бутиламина при условиях, описанных выше в данном описании. Периндоприл, полученный из вышеописанного, был чистым. Качественная чистота третичного бутиламина периндоприла, полученного таким образом, была 99,9%, со всеми другими примесями ниже 0,02%. Пример 8. Третичный бутиламин периндоприла (25 г), содержащий 0,13% неизвестной примеси, растворили в деминерализированной воде (125 мл), а раствор охладили до 0-5 С. К раствору добавили дихлорметан(125 мл) и рН двухфазного раствора отрегулировали до 4,2-4,5 с помощью 10% хлороводородной кислоты. Органический слой отделили. Водный слой переэкстрагировали с дихлорметаном (125 мл), а полученный органический слой смешали с полученным ранее. Концентрацией органического слоя под сниженным давлением при 25-30 С получили свободный периндоприл как рыхлое твердое вещество (18 г). Свободный периндоприл все еще содержит 0,13% неизвестной примеси. Свободный периндоприл (15 г) растворили в ацетонитриле (125 мл) при 25-30 С. К раствору добавили дициклогексиламин (7,8 г) при 25-30 С. Реакционную смесь перемешивали при 25-30 С в течение 8-10 ч, после этого отделили соль. Эту соль собрали фильтрацией под вакуумом. Ее высушили при 4045 С под сниженным давлением в течение 8-10 ч. Эта соль содержала 0,02% примеси-I. Таким образом,формирование соли дициклогексиламина в ацетонитриле значительно снизило уровень неизвестной примеси. Сухой вес соли - 17,5 г. Применение других оснований, таких как аргинин, или кислот, таких как малеиновая кислота, виннокаменная кислота, щавелевая кислота, не давало желаемых результатов. Применение кетонов, таких как ацетон, сложных эфиров, таких как этилацетат, сложных эфиров, таких как диизопропиловый эфир,спиртов, таких как этанол, ароматических углеводородов, таких как толуол, или хлорированных растворителей, таких как дихлорметан, не давало подобного результата. Таким образом, обычная кристаллизация третичного бутиламина периндоприла не давала снижения уровней этой примеси. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Дициклогексиламиновая соль периндоприла (соединения формулы I) которая имеет порошковую дифракционную рентгенограмму с характерными пиками (2): 8,462, 10,624, 18,693, 9,424, 17,272,14,177, 19,499, 20,765, 21,409 и 14,540. 2. Дициклогексиламиновая соль периндоприла по п.1, которая имеет рентгеновскую дифрактограмму, такую как на фиг. 1. 3. Дициклогексиламиновая соль периндоприла по п.1, которая имеет DSC термограмму, как показано на фиг. 2. 4. Дициклогексиламиновая соль периндоприла по п.1, которая имеет TGA термограмму, как показано на фиг. 3. 5. Способ очистки соли периндоприла (соединения формулы I)i) обрабатывают периндоприл дициклогексиламином в присутствии ацетонитрила для образования соли периндоприла с дициклогексиламином;ii) выделяют указанную дициклогексиламиновую соль соединения формулы I;iii) обрабатывают дициклогексиламиновую соль соединения формулы I кислотой с последующим взаимодействием с третбутиламином необязательно в присутствии органического растворителя для образования соли с третбутиламином. 6. Способ очистки соли периндоприла (соединения формулы I)i) обрабатывают периндоприл дициклогексиламином в присутствии ацетонитрила для формирования соли периндоприла с дициклогексиламином;ii) выделяют указанную дициклогексиламиновую соль соединения формулы I;iii) обрабатывают дициклогексиламиновую соль соединения формулы I кислотой с последующим взаимодействием с третбутиламином необязательно в присутствии органического растворителя для формирования соли с третбутиламином;iv) выделяют соединение формулы I с примесями;v) преобразовывают в дициклогексиламиновую соль соединения формулы I с высокой чистотой,взаимодействием соединения формулы I с дициклогексиламином. 7. Способ очистки соли периндоприла по п.5 или 6, где на этапе (iii) указанный растворитель выбран из группы, включающей кетоны, спирты, нитрилы, нитроалкан, ацетали, простой эфир, ароматический углеводород, хлорированные растворители или их смесь. 8. Способ очистки соли периндоприла по п.5 или 6, где на этапе (iii) указанный растворитель выбран из группы, включающей ацетон, этанол, ацетонитрил, нитрометан, 2,2-диметоксипропан, диизопропиловый эфир, толуол, дихлорметан или их смесь. 9. Способ очистки периндоприла (соединения формулы I)i) обрабатывают периндоприл в ацетонитриле дициклогексиламином для формирования соединения формулы I в форме соли с дициклогексиламином;ii) выделяют указанную дициклогексиламиновую соль периндоприла;iii) обрабатывают периндоприл в форме соли с дициклогексиламином кислотным агентом для формирования свободного основания периндоприла; иiv) выделяют свободное основание периндоприла. 10. Способ очистки периндоприла по п.9, где на этапе (iii) указанным кислотным агентом является-7 012420 хлороводородная кислота. 11. Применение дициклогексиламиновой соли периндоприла для очистки периндоприла. 12. Применение третбутиламиновой соли периндоприла для очистки периндоприла. Фиг. 1. Порошковая дифракционная рентгенограмма соли периндоприла с дициклогексамином Фиг. 2. DSC термограмма соли периндоприла с дициклогексиламином Фиг. 3. TGA термограмма соли периндоприла с дициклогексиламином Фиг. 4: Инфракрасный спектр соли периндоприла с дициклогексиламином