Новые содержащие тиотропий порошки для ингаляции

1 Настоящее изобретение относится к содержащим тиотропий порошковым композициям для ингаляции, способу их получения, а также к их применению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких и астмы. Предпосылки создания изобретения Тиотропийбромид известен из заявки ЕР 418716 А 1 и имеет следующую химическую структуру: Тиотропийбромид является высокоэффективным антихолинергическим средством пролонгированного действия, которое можно применять для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких и астмы. Под тиотропием подразумевается свободный катион аммония. Для лечения вышеназванных заболеваний активное вещество наиболее целесообразно вводить ингаляцией. Помимо ингаляционного введения соединений, оказывающих терапевтическое действие на бронхи и используемых в виде дозируемых аэрозолей или растворов для ингаляции, особое значение имеет применение содержащих активное вещество порошков для ингаляции. При использовании активных веществ, которые обладают особо высокой эффективностью, для достижения требуемого терапевтического эффекта необходимо лишь незначительное количество такого активного вещества в разовой дозе. В этих случаях при получении порошка для ингаляции активное вещество необходимо разбавлять пригодными для этой цели вспомогательными веществами. Из-за высокого содержания вспомогательного вещества свойства порошка для ингаляции в значительной степени зависят от выбора соответствующего вспомогательного вещества. При выборе вспомогательного вещества особое значение имеет крупность его частиц. При этом чем мельче частицы вспомогательного вещества, тем обычно хуже его подвижность (текучесть). Однако хорошая подвижность порошка является, как очевидно, одним из основополагающих факторов,определяющим высокую точность дозирования при расфасовывании и введении разовых доз препарата, например при изготовлении капсул(ингалеток) для порошков, предназначенных для ингаляции, или при введении дозы, выдаваемой при однократном нажатии на головку 2 распылителя пациентом при применении им ингалятора, содержимое которого рассчитано на многократное введение. Помимо этого крупность частиц вспомогательного вещества оказывают существенное влияние на степень опорожнения вставленных в ингалятор капсул при его использовании. Кроме того, было установлено,что крупность частиц вспомогательного вещества существенно влияет и на ингалируемую долю активного вещества в порошке для ингаляции. Под "ингалируемой", соответственно"способной к ингаляции" долей активного вещества в порошке для ингаляции имеются в виду те частицы порошка для ингаляции, которые при ингаляции вместе с вдыхаемым воздухом достаточно глубоко проникают в разветвления легких. Необходимая для достижения подобного эффекта крупность частиц составляет от 1 до 10 мкм, предпочтительно менее 6 мкм. Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача получить содержащий тиотропий порошок для ингаляции, который при высокой точности дозирования (касательно расфасованного производителем в каждую капсулу количества активного вещества и смеси порошков, а также количества активного вещества, выходящего из каждой капсулы в процессе ингаляции и попадающего в легкие) при незначительном разбросе параметров между различными партиями продукции обеспечивал бы введение активного вещества с высокой ингалируемой долей. Еще одна задача изобретения состояла в получении содержащего тиотропий порошка для ингаляции, который обеспечивал бы высокую степень опорожнения капсул вне зависимости от его введения пациенту с помощью ингалятора, описанного, например, в WO 94/28958, или введения in vitro с помощью импактора или импингера. Тот факт, что тиотропий и прежде всего тиотропийбромид уже в исключительно низких дозах обладает высоким терапевтическим эффектом, предъявляет и другие требования к порошку для ингаляции, применяемому с высокой точностью дозирования. Из-за низкой, необходимой для достижения требуемого терапевтического эффекта концентрации активного вещества в порошке для ингаляции необходимо обеспечить высокую степень однородности смеси порошков и минимальное колебание условий диспергирования между отдельными партиями расфасовываемых в капсулы порошков. При этом и однородность смеси порошков, и минимальный разброс параметров дисперсности являются решающими факторами, обеспечивающими с высокой степенью воспроизводимости высвобождение ингалируемой доли активного вещества в неизменно высоких количествах и тем самым с предельно малыми колебаниями. В соответствии с этим еще одна задача настоящего изобретения состояла в получении 3 содержащего тиотропий порошка для ингаляции, который характеризовался бы высокой степенью однородности и равномерностью дисперсных частиц. Помимо этого еще одна задача изобретения состояла в получении порошка для ингаляции, который характеризовался бы исключительно малыми колебаниями ингалируемой доли активного вещества. Подробное описание изобретения При создании изобретения неожиданно было установлено, что вышеуказанные задачи решаются с помощью описанных ниже предлагаемых в изобретении порошковых композиций для ингаляции (порошков для ингаляции). В соответствии с этим объектом настоящего изобретения является порошок для ингаляции, содержащий от 0,04 до 0,8% тиотропия в смеси с физиологически приемлемым вспомогательным веществом и отличающийся тем, что вспомогательное вещество представляет собой смесь вспомогательного вещества с более крупными частицами средним размером от 15 до 80 мкм и вспомогательного вещества с более мелкими частицами средним размером от 1 до 9 мкм, при этом доля вспомогательного вещества с более мелкими частицами составляет от 1 до 20% от общего количества смеси вспомогательных веществ. Согласно изобретению предпочтительны порошки для ингаляции, которые содержат от 0,08 до 0,64%, более предпочтительно от 0,16 до 0,4% тиотропия. Под тиотропием подразумевается свободный катион аммония. В качестве противоиона(аниона) предпочтительны хлорид, бромид, йодид, метансульфонат, паратолуолсульфонат или метилсульфат. Из этих анионов предпочтительным является бромид. В соответствии с этим настоящее изобретение относится предпочтительно к порошкам для ингаляции, содержащим от 0,048 до 0,96% тиотропийбромида. Согласно изобретению особый интерес представляют порошки для ингаляции, содержащие от 0,096 до 0,77%, более предпочтительно от 0,19 до 0,48%,тиотропийбромида. Тиотропийбромид, который предпочтителен для использования в предлагаемых в изобретении порошках для ингаляции, может при кристаллизации включать в себя молекулы растворителя. При получении предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции, содержащих тиотропий, предпочтительно применяют гидраты тиотропийбромида, особенно предпочтительно моногидрат тиотропийбромида. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к порошкам для ингаляции, содержащим от 0,05 до 1% моногидрата тиотропийбромида. Согласно изобретению особый интерес представляют порошки для ингаляции, содержащие от 0,1 до 0,8%, более предпочтительно от 0,2 до 0,5% моногидрата тиотропийбромида. 4 Предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции предпочтительно отличаются тем,что вспомогательное вещество представляет собой смесь вспомогательного вещества с более крупными частицами средним размером от 17 до 50 мкм, более предпочтительно от 20 до 30 мкм, и вспомогательного вещества с более мелкими частицами средним размером от 2 до 8 мкм, более предпочтительно от 3 до 7 мкм. При этом под средним размером частиц в контексте настоящего изобретения понимается размер 50% всех частиц, объемное распределение которых по крупности измеряли с помощью лазерного дифрактометра методом сухого диспергирования. Предпочтительны порошки для ингаляции, у которых доля вспомогательного вещества с более мелкими частицами составляет от 3 до 15%, особенно предпочтительно от 5 до 10% от общего количества смеси вспомогательных веществ. В контексте настоящего изобретения указанные в процентах данные представляют собой во всех случаях массовые проценты. В контексте настоящего изобретения под термином "смесь" всегда понимается смесь, получаемая путем смешения четко определенных выше компонентов. В соответствии с этим, например, в качестве смеси вспомогательных веществ, состоящей из таковых с более крупными и более мелкими частицами, имеются в виду только такие смеси, которые получают смешением соответствующего количества вспомогательного вещества с более крупными частицами с соответствующим количеством вспомогательного вещества с более мелкими частицами. Вспомогательные вещества с более крупными и более мелкими частицами могут представлять собой химически одинаковые или химически различные вещества, при этом предпочтительны порошки для ингаляции, у которых вспомогательные вещества с более крупными и более мелкими частицами представляют собой одно и то же химическое соединение. В качестве физиологически совместимых вспомогательных веществ, которые могут применяться для получения предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции, можно, например, использовать моносахариды (например,глюкозу или арабинозу), дисахариды (например,лактозу, сахарозу, мальтозу), олиго- и полисахариды (например, декстраны), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлористый натрий, карбонат кальция) или смеси этих вспомогательных веществ. Предпочтительно применяют моно- или дисахариды,при этом особенно предпочтительно применение лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в форме их гидратов. Особенно предпочтительным согласно изобретению является применение в качестве вспомогательного вещества лактозы, наиболее предпочтительно применение моногидрата лактозы. 5 Предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции можно вводить, например, с помощью ингаляторов, в которых разовая доза из расходной емкости выдается с помощью дозирующей камеры (например, как это описано в патенте US 4570630) или с помощью других устройств (например согласно заявке DE 3625685 А). Однако предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции предпочтительно помещать в капсулы (с получением так называемых ингалеток), которые применяются в ингаляторах, как это описано, например, в WO 94/28958. При расфасовывании предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции в капсулы (с получением ингалеток) в соответствии с вышеуказанным предпочтительным применением содержание порошка для ингаляции в одной капсуле целесообразно выбирать в количестве от 3 до 10 мг, предпочтительно от 4 до 6 мг. При этом количество тиотропия в капсуле составляет от 1,2 до 80 мкг. При предпочтительном содержании порошка для ингаляции в одной капсуле от 4 до 6 мг содержание тиотропия в такой капсуле составляет от 1,6 до 48 мкг, предпочтительно от 3,2 до 38,4 мкг, наиболее предпочтительно от 6,4 до 24 мкг. При этом содержание тиотропия, составляющее, например, 18 мкг,соответствует содержанию тиотропийбромида приблизительно 21,7 мкг. Таким образом, капсула, содержащая от 3 до 10 мг порошка для ингаляции, согласно изобретению содержит предпочтительно от 1,4 до 96,3 мкг тиотропийбромида. При предпочтительном содержании порошка для ингаляции в одной капсуле от 4 до 6 мг количество тиотропийбромида в ней составляет от 1,9 до 57,8 мкг,предпочтительно от 3,9 до 46,2 мкг, наиболее предпочтительно от 7,7 до 28,9 мкг. При этом содержание, например, 21,7 мкг тиотропийбромида соответствует содержанию моногидрата тиотропийбромида приблизительно 22,5 мкг. Следовательно, капсула, содержащая от 3 до 10 мг порошка для ингаляции, содержит предпочтительно от 1,5 до 100 мкг моногидрата тиотропийбромида. При предпочтительном содержании порошка для ингаляции в одной капсуле от 4 до 6 мг количество моногидрата тиотропийбромида в ней составляет от 2 до 60 мкг,предпочтительно от 4 до 48 мкг, наиболее предпочтительно от 8 до 30 мкг. Предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции в соответствии с положенной в основу настоящего изобретения задачей отличаются высокой степенью однородности касательно точности разового дозирования. Подобная точность составляет менее 8%, предпочтительно менее 6%, наиболее предпочтительно менее 4%. Предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции получают по описанной ниже технологии. 6 Сначала из исходных материалов, взятых в необходимых мерных количествах, приготавливают смесь вспомогательных веществ из определенных фракций вспомогательного вещества с частицами большей крупности и вспомогательного вещества с частицами меньшей крупности. После этого из смеси вспомогательных веществ и активного вещества получают порошки для ингаляции согласно изобретению. Если порошок для ингаляции предусматривается вводить с помощью ингалеток, помещаемых в пригодный для этой цели ингалятор, то по завершении процесса получения порошка для ингаляции изготавливают капсулы, содержащие порошок для ингаляции. Согласно описанной ниже технологии получения порошков для ингаляции указанные компоненты применяют в массовых количествах, которые соответствуют вышеописанным составам предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции. Порошки для ингаляции согласно изобретению получают путем смешения вспомогательного вещества с более крупными частицами со вспомогательным веществом с более мелкими частицами и последующего смешения полученных таким путем смесей вспомогательных веществ с активным веществом. Для приготовления смеси вспомогательных веществ компоненты вспомогательных веществ с более крупными и более мелкими частицами загружают в пригодный для этой цели смеситель. При этом подачу обоих компонентов предпочтительно осуществляют через ситовый гранулятор с размером отверстий сита от 0,1 до 2 мм, особенно предпочтительно от 0,3 до 1 мм,наиболее предпочтительно от 0,3 до 0,6 мм. Предпочтительно вначале загружать вспомогательное вещество с более крупными частицами,а затем подавать в смеситель компонент смеси с более мелкими частицами. При такой технологии смешения оба компонента смеси предпочтительно подают порциями, при этом сначала загружают часть вспомогательного вещества с более крупными частицами, а затем попеременно добавляют вещество с более мелкими и с более крупными частицами. Наиболее предпочтительным при получении смеси вспомогательных веществ является поочередное послойное просеивание обоих компонентов. Предпочтительно оба компонента просеивают поочередно слоями, количество которых для каждого компонента составляет от 15 до 45, предпочтительно от 20 до 40. Оба вспомогательных вещества можно смешивать между собой и уже в процессе подачи обоих компонентов. Однако предпочтительно проводить смешение только после послойного просеивания обоих компонентов смеси. После получения смеси вспомогательных веществ эту смесь и активное вещество загружают в пригодный для этой цели смеситель. Средние размеры частиц используемого актив 7 ного вещества составляют от 0,5 до 10 мкм,предпочтительно от 1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 2 до 5 мкм. Оба компонента предпочтительно подают через ситовый гранулятор с размером отверстий сита от 0,1 до 2 мм,особенно предпочтительно от 0,3 до 1 мм, наиболее предпочтительно от 0,3 до 0,6 мм. Предпочтительно сначала загружать смесь вспомогательных веществ, а затем подавать в смеситель активное вещество. При такой технологии смешения оба компонента предпочтительно подают порциями. Наиболее предпочтительным при получении смеси является поочередное послойное просеивание обоих компонентов. Предпочтительно оба компонента просеивать поочередно слоями, количество которых для каждого компонента составляет от 25 до 65, особенно предпочтительно от 30 до 60. Активное вещества можно примешивать к смеси вспомогательных веществ уже во время подачи обоих компонентов. Однако предпочтительно проводить смешение только после послойного просеивания обоих компонентов. Полученную таким путем порошковую смесь при необходимости можно повторно одно- или многократно пропускать через ситовый гранулятор, а затем подвергать ее соответственно дальнейшему процессу смешения. Одним из объектов настоящего изобретения является содержащий тиотропий порошок для ингаляции, получаемый по вышеописанной технологии. В контексте настоящего изобретения под понятием "активное вещество" подразумевается тиотропий. При этом каждый раз при упоминании тиотропия, представляющего собой свободный катион аммония, согласно изобретению подразумеваются и его соли (соль тиотропия),содержащие в качестве противоиона анион. Под используемыми согласно настоящему изобретению солями тиотропия имеются в виду соединения, которые помимо тиотропия содержат в качестве противоиона (аниона) хлорид, бромид,йодид, метансульфонат, паратолуолсульфонат или метилсульфат. В соответствии с изобретением из всех солей тиотропия предпочтительным является тиотропийбромид. Согласно настоящему изобретению при упоминании тиотропийбромида всегда подразумеваются и все его возможные аморфные и кристаллические модификации. При этом такие модификации могут, например, включать в их кристаллическую структуру молекулы растворителя. Из всех кристаллических модификаций тиотропийбромида предпочтительны согласно изобретению таковые, в состав которых входит вода (гидраты). Согласно настоящему изобретению предпочтительно применение моногидрата тиотропийбромида. Для получения предлагаемых в изобретении композиций тиотропий прежде всего должен быть представлен в форме, пригодной для 8 фармацевтического применения. С этой целью тиотропийбромид, который можно получать по способу, описанному в ЕР 418716 А 1, подвергают кристаллизации на последующей стадии. При этом в зависимости от выбранных условий проведения реакции и выбранного растворителя тиотропийбромид получают в различных кристаллических модификациях. Эти модификации можно исследовать, например, с помощью ДСК(дифференциальной сканирующей калориметрии). В приведенной ниже таблице представлены установленные с помощью ДСК температуры плавления различных кристаллических модификаций тиотропийбромида в зависимости от используемого растворителя. Таблица Растворитель ДСК Метанол 228 С Этанол 227 С Этанол/вода 229 С Вода 230 С Изопропанол 229 С Ацетон 225 С Этилацетат 228 С Тетрагидрофуран 228 С Для получения предлагаемых в изобретении композиций наиболее пригодным зарекомендовал себя моногидрат тиотрипийбромида. На полученной для моногидрата тиотропийбромида ДСК-диаграмме имеются два характерных сигнала. Первый из них, сравнительно широкий эндотермический сигнал, лежащий в диапазоне от 50 до 120 С, обусловлен обезвоживанием моногидрата тиотропийбромида до безводной формы. Второй, сравнительно узкий эндотермический пик, приходящийся на температуру 2305 С, связан с расплавлением субстанции. Эти данные получали с помощью пакета программ STAR, разработанного фирмой Mettler. Эти данные, равно как и другие данные, приведенные выше в таблице, получали при скорости нагрева 10 К/мин. Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые не ограничивают его объем. Исходные материалы В представленных ниже примерах в качестве вспомогательного вещества с частицами большего размера используют моногидрат лактозы (200 М). В качестве последнего можно использовать, например, продукт, выпускаемый фирмой DMV International, 5460 Вегель, Нидерланды, под торговым наименованием Pharmatose 200M. В представленных ниже примерах в качестве вспомогательного вещества с частицами меньшего размера используют моногидрат лактозы (5 мкм). Последний можно получать по обычным методам (микронизация) из моногидрата лактозы 200 М. В качестве моногидрата лактозы 200 М можно использовать, например,продукт, выпускаемый фирмой DMV International 5460, Вегель, Нидерланды, под торговым наименованием Pharmatose 200M. Получение моногидрата тиотропийбромида 15,0 кг тиотропийбромида помещают в 25,7 кг воды, содержащейся в пригодной для этих целей реакционной емкости. Смесь нагревают до 80-90 С и перемешивают при этой температуре до образования прозрачного раствора. В 4,4 кг воды суспендируют активированный уголь (0,8 кг, влажный), эту смесь добавляют к раствору, содержащему тиотропийбромид, и дополнительно промывают 4,3 кг воды. Полученную таким путем смесь по меньшей мере в течение 15 мин перемешивают при 80-90 С и затем через обогреваемый фильтр фильтруют и подают в аппарат с рубашкой, предварительно нагретой до температуры 70 С. Фильтр дополнительно промывают 8,6 кг воды. Затем содержимое аппарата охлаждают со скоростью 35 С/20 мин до температуры 20-25 С. Далее аппарат охлаждают до 10-15 С с помощью холодной воды и завершают кристаллизацию путем дополнительного перемешивания по меньшей мере в течение одного часа. Кристаллизат отделяют с использованием нутч-сушилки, отделенную кристаллическую суспензию промывают 9 л холодной воды (10-15 С) и холодного ацетона (10-15 С). Полученные кристаллы сушат при 25 С в течение 2 ч в потоке азота. Выход: 13,4 кг моногидрата тиотропийбромида (86% от теории). Полученный таким путем кристаллический моногидрат тиотропийбромида микронизируют с помощью известных методов с получением активного вещества в виде частиц, средний размер которых соответствует указанным в изобретении характеристикам. Ниже описана методика определения средней крупности частиц различных компонентов предлагаемой в изобретении композиции. А. Определение гранулометрического состава тонкодисперсной лактозы Измерительный прибор и настроечные параметры С аппаратурой работают в соответствии с разработанной производителем инструкцией по эксплуатации. Подготовка образцов/подача продукта По меньшей мере 100 мг исследуемой субстанции насыпают на игральную карту. С помощью другой карты измельчают все более крупные агломераты. Затем порошок равномерным тонким слоем распределяют по передней половине виброжелоба (на расстоянии приблизительно 1 см от переднего края). После начала измерения частоту вибраций виброжелоба изменяют от приблизительно 40 до 100% (к концу измерения). Продолжительность подачи всего образца составляет 10-15 с. Б. Определение гранулометрического состава моногидрата тиотропийбромида, микронизированного Измерительный прибор и настроечные параметры С аппаратурой работают в соответствии с разработанной производителем инструкцией по эксплуатации. Измерительный прибор: Масса образца: Подача продукта: Частота вибраций виброжелоба Длительность подачи продукта: Фокусное расстояние: Продолжительность измерений:HELOS для определения гранулометрического состава по дифракции лазерного излученияRODOS для сухого диспергирования с нутчфильтром(фирма SympaTec) Начиная со 100 мг Виброжелоб типа VibriHRLD (дифракция лазерного излучения высокого разрешения) Спектрометр типа HELOS для определения гранулометрического состава по дифракции лазерного излучения(фирма SympaTec) Диспергатор типа RODOS для сухого диспергирования с нутчфильтром (фирма SympaTec) 50-400 мг Виброжелоб типа Vibri Подготовка образцов/подача продукта По меньшей мере 200 мг исследуемой субстанции насыпают на игральную карту. С помощью другой карты измельчают все более крупные агломераты. Затем порошок равномерным тонким слоем распределяют по передней половине виброжелоба (на расстоянии приблизительно 1 см от переднего края). После начала измерения частоту вибраций виброжелоба изменяют от приблизительно 40 до 100% (к концу измерения). Подача образца должна быть по возможности непрерывной. При этом масса продукта не должна быть слишком большой для достижения требуемой степени диспергирования. Продолжительность подачи всего образца(при массе 200 мг) составляет, например, приблизительно от 15 до 25 с. В. Определение гранулометрического состава лактозы 200M Измерительный прибор и настроечные параметры С аппаратурой работают в соответствии с разработанной производителем инструкцией по эксплуатации. Измерительный прибор: Масса образца: Подача продукта: Частота вибраций виброжелоба: Фокусное расстояние (1): Фокусное расстояние (2): Продолжительность измерения/ продолжительность интервала между операциями: Продолжительность цикла: Пуск/останов при: Давление: Разрежение: Режим обработки: Спектрометр типа HELOS для определения гранулометрического состава по дифракции лазерного излучения (фирма SympaTec) Диспергатор типа RODOS для сухого диспергирования с нутч-фильтром (фирма SympaTec) 500 мг Виброжелоб типа Vibri Подготовка образцов/подача продукта Приблизительно 500 мг исследуемой субстанции насыпают на игральную карту. С помощью другой карты измельчают все более крупные агломераты. Затем порошок направляют на нутч-фильтр виброжелоба. При этом устанавливают расстояние между нутч-фильтром и виброжелобом от 1,2 до 1,4 мм. После начала измерения амплитуду колебаний виброжелоба увеличивают от 0 до 40% до достижения непрерывности потока продукта. После этого амплитуду понижают приблизительно до 18%. В конце измерения амплитуду повышают до 100% Оборудование 12 Для получения предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции можно применять,например, следующее оборудование: Смеситель, соответственно смеситель для порошков: смеситель типа Rhonradmischer объемом 200 л, тип DFW80N-4, производитель: фирма Engelsmann, D-67059 Людвигсхафен. Ситовый гранулятор: Quadro Comil, тип 197-S, производитель: фирма JoistenKettenbaum, D-51429 Бергиш-Гладбах. Пример 1. 1.1. Смесь вспомогательных веществ. В качестве компонента смеси вспомогательных веществ с частицами большего размера используют 31,82 кг предназначенного для ингаляции моногидрата лактозы (200 М), а в качестве компонента смеси вспомогательных веществ с частицами меньшего размера используют 1,68 кг моногидрата лактозы (5 мкм). В полученных таким путем 33,5 кг смеси вспомогательных веществ доля компонента с частицами меньших размеров составляет 5%. Через соответствующий ситовый гранулятор с размером отверстий сита 0,5 мм в пригодный для этих целей смеситель вначале загружают приблизительно от 0,8 до 1,2 кг предназначенного для ингаляции моногидрата лактозы(200 М). После этого попеременно послойно просеивают моногидрат лактозы (5 мкм) порциями приблизительно от 0,05 до 0,07 кг и предназначенный для ингаляции моногидрат лактозы (200 М) порциями от 0,8 до 1,2 кг. Предназначенный для ингаляции моногидрат лактозы (200 М) и моногидрат лактозы (5 мкм) подают слоями, количество которых составляет 31, соответственно 30 (допуск: 6 слоев). Просеянные таким образом вспомогательные вещества затем перемешивают (перемешивание: 900 оборотов). 1.2. Конечная смесь. Для получения конечной смеси используют 32,87 кг смеси вспомогательных веществ(1.1) и 0,13 кг микронизированного моногидрата тиотропийбромида. Доля активного вещества в полученных таким путем 33,0 кг порошка для ингаляции составляет 0,4%. Через соответствующий ситовый гранулятор с размером отверстий сита 0,5 мм в пригодный для этих целей смеситель вначале загружают приблизительно от 1,1 до 1,7 кг смеси вспомогательных веществ (из примера 1.1). После этого попеременно и послойно просеивают моногидрат тиотропийбромида порциями приблизительно по 0,003 кг и смесь вспомогательных веществ (из примера 1.1) порциями от 0,6 до 0,8 кг. Подачу смеси вспомогательных веществ и активного вещества осуществляют слоями, количество которых составляет 46, соответственно 45 (допуск: 9 слоев). Просеянные таким образом компоненты порошка для ингаляции затем перемешивают 13 конечную смесь еще дважды просеивают через ситовый гранулятор и затем оба раза при необходимости перемешивают (перемешивание: 900 оборотов). Пример 2. С использованием смеси, приготовленной согласно примеру 1, получают капсулы для ингаляции (ингалетки) следующего состава: Моногидрат тиотропийбромида 0,0225 мг Моногидрат лактозы (200 М) 5,2025 мг Моногидрат лактозы (5 мкм) 0,2750 мг Твердожелатиновая капсула 49,0 мг Всего 54,5 мг Пример 3. Капсула для ингаляции следующего состава: Моногидрат тиотропийбромида 0,0225 мг Моногидрат лактозы (200 М) 4,9275 мг Моногидрат лактозы (5 мкм) 0,5500 мг Твердожелатиновая капсула 49,0 мг Всего 54,5 мг Необходимый для получения капсулы порошок для ингаляции получали по аналогии с примером 1. Пример 4. Капсула для ингаляции следующего состава: Моногидрат тиотропийбромида 0,0225 мг Моногидрат лактозы (200 М) 5,2025 мг Моногидрат лактозы (5 мкм) 0,2750 мг Полиэтиленовая капсула 100,0 мг Всего 105,50 мг Необходимый для получения капсулы порошок для ингаляции получали аналогично примеру 1. В соответствии с настоящим изобретением под средним размером частиц подразумевается выраженное в мкм значение, при котором 50% частиц, крупность которых удовлетворяет некоторому объемному распределению, имеют меньший или одинаковый размер по сравнению с указанным значением. Суммарное распределение частиц по размерам определяли по методу дифракции лазерного излучения/сухого диспергирования. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Порошок для ингаляции, содержащий от 0,04 до 0,8% тиотропия в смеси с физиологически приемлемым вспомогательным веществом,отличающийся тем, что вспомогательное вещество представляет собой смесь вспомогательного вещества с более крупными частицами средним размером от 15 до 80 мкм и вспомогательного вещества с более мелкими частицами средним размером от 1 до 9 мкм, при этом доля вспомогательного вещества с более мелкими частицами составляет от 1 до 20% от общего количества смеси вспомогательных веществ. 2. Порошок для ингаляции по п.1, отличающийся тем, что тиотропий представлен в виде его хлорида, бромида, йодида, метансуль 004034 14 фоната, паратолуолсульфоната или метилсульфата. 3. Порошок для ингаляции по п.1 или 2,отличающийся тем, что содержание тиотропийбромида в нем составляет от 0,048 до 0,96%. 4. Порошок для ингаляции по пп.1, 2 или 3,отличающийся тем, что содержание моногидрата тиотропийбромида в нем составляет от 0,05 до 1%. 5. Порошок для ингаляции по пп.1, 2, 3 или 4, отличающийся тем, что вспомогательное вещество представляет собой смесь из вспомогательного вещества с более крупными частицами средним размером от 17 до 50 мкм и вспомогательного вещества с более мелкими частицами средним размером от 2 до 8 мкм. 6. Порошок для ингаляции по пп.1, 2, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что доля вспомогательного вещества с более мелкими частицами составляет от 3 до 15% от общего количества смеси вспомогательных веществ. 7. Порошок для ингаляции по пп.1, 2, 3, 4,5 или 6, отличающийся тем, что размер частиц применяемой соли тиотропия составляет от 0,5 до 10 мкм. 8. Порошок для ингаляции по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что вспомогательными веществами являются моносахариды, дисахариды, олиго- и полисахариды, полиспирты,соли или их смеси. 9. Порошок для ингаляции по п.8, отличающийся тем, что вспомогательными веществами являются глюкоза, арабиноза, лактоза, сахароза, мальтоза, декстраны, сорбит, маннит,ксилит, хлорид натрия, карбонат кальция или их смеси. 10. Порошок для ингаляции по п.9, отличающийся тем, что вспомогательными веществами являются глюкоза или лактоза либо их смеси. 11. Способ получения порошков для ингаляции по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что на первой стадии определенное количество вспомогательного вещества с более крупными частицами смешивают с соответствующим количеством вспомогательного вещества с более мелкими частицами и на следующей стадии полученную таким путем смесь вспомогательных веществ смешивают с солью тиотропия. 12. Порошок для ингаляции по любому из пп.1-10, получаемый способом по п.11. 13. Применение порошка для ингаляции по любому из пп.1-10 или 12 в качестве лекарственного средства. 14. Применение порошка для ингаляции по любому из пп.1-10 или 12 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, при которых соли тиотропия могут оказывать необходимое терапевтическое действие. 15. Применение по п.14 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких. 16. Применение порошка для ингаляции по любому из пп.1-10 или 12 для получения соответствующей капсулы (ингалетки). 16 17. Капсула (ингалетка), отличающаяся тем, что она содержит от 3 до 10 мг порошка для ингаляции по любому из пп.1-10 или 12. 18. Капсула (ингалетка) по п.15, отличающаяся тем, что она содержит от 1,2 до 80 мкг тиотропия.