Противогипертоническая фармацевтическая композиция

Изобретение предусматривает противогипертоническую фармацевтическую композицию,содержащую фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и амлодипин, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора кальциевых каналов. Кхим Сынь Хо, Кхим Чи Хан, Ю Кхюн Сань, Чан Ин Чин, Схин Сан Коо, он Со Хюн, Чхо Чоо ун, Кхим Тхэ Ын, И Со Чонь, Пхаик Соо Хыи,Чхи н Ха, Лее Чоо Хан, Нам Кхюн Ван, Кхим Че Хак (KR) Носырева Е.Л. (RU) Область изобретения Настоящее изобретение относится к противогипертонической фармацевтической композиции. Предпосылки изобретения Гипертензия является одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. Обычно человеку ставят диагноз гипертензии, если его/ее кровяное давление находится в пределах 140/90 мм рт. ст. За последнее время частота возникновения заболеваний, связанных с образом жизни,таких как гипертензия, резко увеличилась. Поскольку гипертензия может привести к возникновению острых сердечных заболеваний или к инфаркту миокарда, по-прежнему существует необходимость в разработке более эффективного противогипертонического средства. Согласно различным клиническим испытаниям противогипертонических средств обнаружили, что понижение кровяного давления у больных с гипертензией приводит к сокращению смертности и распространения сердечных заболеваний или инфаркта миокарда (Collins R., Peto R., MacMahon S., Hebert P.,Fiebach N.H., Eberlein K.A., Godwin J., Qizilbash N., Taylor J.O., Hennekens C.H., Lancet 1990,335(8693):827-38). Несмотря на то что с целью вылечить такое клиническое состояние использовали и вводили множество лекарственных средств, соответствующий контроль кровяного давления не всегда являлся успешным (Waeber В., Brunner H.R., Am. J. Hypertens 1997. 10(7 Pt 2): 131S-137S). Среди различных применимых способов введения противогипертонических лекарственных средств комбинированный препарат или комбинированная терапия лекарственными средствами является одним из способов достижения желаемых терапевтических результатов. С другой стороны, произвольный выбор различных классов противогипертонических средств для применения лекарственных средств в назначении комбинированной терапии не всегда оказывает помощь в достижении желаемого уровня кровяного давления у млекопитающего с гипертензией, в том числе у человека (MacGregor G.A., MarkanduN.D., Banks R.A., Bayliss J. Roulston J.E., Jones J.C., Br Med J. (Clin Res Ed), 284 (6317): 693-6). В связи с этим, существует очевидная потребность в дальнейшей разработке терапевтических способов, комбинированных препаратов и фармацевтических композиций против гипертензии. Фимасартан, который химически определяется как 2-н-бутил-5-диметиламинотиокарбонилметил-6 метил-3-2'-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3H)-он и характеризуется следующей структурной формулой, представляет собой противогипертоническое средство класса блокаторов рецепторов ангиотензина II (ARB) и в настоящее время утвержден как фармацевтический продукт под торговым названием KANARB. Фимасартан Исходя из рандомизированного двойного слепого клинического исследования, проведенного для сравнения у пациентов с гипертонической болезнью, от легкой до умеренной степени, противогипертонических эффектов фимасартана калия и лозартана, являющегося типичным соединением класса ARB,при дозе лекарственных средств от 60 до 120 мг, было показано, что противогипертонические эффекты в виде изменений диастолического кровяного давления (DBP) в положении сидя на 12 неделе введения лекарственного средства составляли соответственно -11,267,53 мм рт. ст. для группы, обработанной фимасартаном, и -8,567,72 мм рт. ст. для группы, обработанной лозартаном, относительно исходного уровня, тем самым указывая на то, что противогипертонические эффекты после 12- или 24-недельного введения были больше у фимасартана, чем у лозартана (A Randomized, Double-blind, Losartan-controlled,Parallel Group Comparison Dose Titration Clinical Study to Evaluate the Antihypertensive Efficacy and SafetyIII. Амлодипин представляет собой блокатор кальциевых каналов (ССВ) и блокирует поступление ионов кальция через клеточные мембраны сердечной мышцы и гладкой мускулатуры периферических сосудов, тем самым непосредственно вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов с проявлением противогипертонических эффектов. Хотя механизм действия, посредством которого амлодипин ослабляет стенокардию, не был полностью понят, было обнаружено, что следующие два механизма действия функционируют с облегчением симптомов ишемии. Во-первых, амлодипин расширяет периферические артерии с уменьшением общего периферического сопротивления (постнагрузки), тем самым приводя к уменьшению работы сердца, и стабилизирует частоту сердечных сокращений с уменьшением расхода энергии сердцем и потребности в кислороде. Во-вторых, полагают, что амлодипин расширяет основные коронарные артерии и другие коронарные артериолы ишемизированных зон и нормальных областей. Такое расширение кровеносных сосудов играет роль в увеличении поступления кислорода к ишемизированным зонам миокарда у пациентов со спазмом коронарных артерий. Несмотря на то что активное исследование касательно лечения гипертензии в последнее время были направлено на комбинированный препарат амлодипина, который является блокатором кальциевых каналов, и соединения, принадлежащего к классу ARB, такой комбинированный препарат может в некоторых случаях представлять дополнительные проблемы, например, обусловливая воздействие одного лекарственного средства на другое лекарственное средство и усиленные вредные побочные эффекты отдельных лекарственных средств. В связи с этим авторы настоящего изобретения исследовали проблемы простых комбинированных препаратов амлодипина и соединений класса ARB и провели ряд обширных и тщательных исследований,чтобы решить вышеизложенные проблемы. В результате было выполнено настоящее изобретение. Родственные методики Описание изобретения Техническая проблема Исходя из вышеизложенного, настоящее изобретение предназначено обеспечивать противогипертоническую фармацевтическую композицию, эффективную не только для профилактики, облегчения и лечения гипертензии, но также для профилактики, облегчения или лечения осложнений гипертензии и/или гиперлипидемии. Решение проблемы Настоящее изобретение предусматривает противогипертоническую фармацевтическую композицию, содержащую фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и амлодипин, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора кальциевых каналов. В настоящем изобретении фимасартан, его фармацевтически приемлемая соль, его сольват или его гидрат могут быть кристаллическими или аморфными. Кристаллические и/или аморфные их формы также попадают в объем настоящего изобретения. В настоящем изобретении амлодипин, его изомер, его фармацевтически приемлемая соль, его сольват или его гидрат могут быть кристаллическими или аморфными. Кристаллические и/или аморфные их формы также попадают в объем настоящего изобретения. Используемое в данном документе выражение "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли неорганической кислоты, органической кислоты или металла, которую производители лекарственных средств обычно применяют в получении фармацевтических продуктов. Примеры неорганической кислоты включают хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту. Примеры органической кислоты включают лимонную кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, щаве-2 024096(бесилат), малеиновую кислоту, бензойную кислоту, глюконовую кислоту, гликолевую кислоту, янтарную кислоту, 4-морфолинэтансульфоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту (камсилат), 4 нитробензолсульфоновую кислоту, гидрокси-о-сульфоновую кислоту, 4-толуолсульфоновую кислоту,галактуроновую кислоту, эмбоновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту и адипиновую кислоту (адипат). Примеры металла включают натрий, калий, кальций и магний. В настоящем изобретении блокатором рецепторов ангиотензина II предпочтительно является калиевая соль, гидрохлорид, кальциевая соль, сульфат, адипат, камсилат или бесилат фимасартана и более предпочтительно калиевая соль фимасартана или калиевый тригидрат фимасартана. Эти материалы коммерчески доступны или могут быть получены иным образом с использованием известного способа (например, см. корейские патенты 0354654 и 0521980). В настоящем изобретении блокатором кальциевых каналов предпочтительно является бесилат,сульфат, камсилат, гидрохлорид, калиевая соль, кальциевая соль или адипат амлодипина и более предпочтительно бесилат амлодипина. Эти материалы коммерчески доступны или могут быть получены иным образом с использованием известного способа (например, см. патент США 4572909). В настоящем изобретении растворитель в случае "сольвата" относится к обычному органическому растворителю, который использовали в получении органических соединений. Примеры растворителя без ограничения включают метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 1-ацетат, ацетон,уксусную кислоту, анизол, тетрагидрофуран, метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат,изобутилацетат, н-бутилацетат, диметилсульфоксид, пентан и гептан. В настоящем изобретении содержание "гидрата" и "сольвата" может составлять от 0,25 до 10 моль на 1 моль фимасартана или амлодипина, например 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3 или 5 моль, но настоящее изобретение этим не ограничено. Композиция согласно настоящему изобретению может содержать блокатор рецепторов ангиотензина II в количестве от 0,5 до 240 мг, предпочтительно от 50 до 180 мг и более предпочтительно от 60 до 120 мг. Кроме того, композиция согласно настоящему изобретению может содержать блокатор кальциевых каналов в количестве от 0,1 до 20 мг, предпочтительно от 5 до 15 мг и более предпочтительно от 5 до 10 мг. С другой стороны, известно, что стандартная высокая доза (а именно, фармацевтически приемлемая высокая доза/введение) этих лекарственных средств, содержащихся в фармацевтической композиции,для обычных взрослых с весом 60 кг составляет максимум 240 мг или меньше для фимасартана и максимум 20 мг или меньше для амлодипина. По всему описанию, если конкретно не указано иное, выражение "фармацевтическая композиция" предназначено в целом охватывать не только однократную лекарственную форму, которую принимают или вводят одной однократной дозой, такую как таблетка, капсула или инъекция, но также и многократные лекарственные формы, которые вводят двумя или более небольшими дозами, повторяемыми через определенные интервалы времени. Например, выражение "фармацевтическая композиция, содержащая фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и амлодипин, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора кальциевых каналов" интерпретируется для обозначения не только однократной лекарственной формы, содержащей эти два активных ингредиента вместе, но также и двух лекарственных форм, каждая из которых содержит один активный ингредиент. Т.е., если эти две лекарственные формы вводят одновременно или вводят последовательно с равными интервалами, и,вследствие этого, эффективные количества двух активных ингредиентов, содержащихся в каждой из этих лекарственных форм, совместно присутствуют in vivo, что приводит к синергическим эффектам, то эти две лекарственные формы также попадают в область определения "фармацевтическая композиции,содержащей фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и амлодипин, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль,его сольват или его гидрат в качестве блокатора кальциевых каналов". Композиция согласно настоящему изобретению помимо вышеуказанных ингредиентов может дополнительно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при этом может быть составлена в виде нескольких лекарственных форм для требуемых применений.Примеры фармацевтически приемлемого носителя включают солевой раствор, стерилизованную воду, раствор Рингера,буферный физиологический раствор, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин и этанол. Эти материалы могут быть использованы отдельно или в любой их комбинации. В случае необходимости могут быть добавлены другие стандартные вспомогательные вещества, такие как антиоксиданты,буферы и бактериостатические средства. Также для получения инъецируемых составов, таких как водные растворы, суспензии и эмульсии,или пероральных составов, таких как пилюли, капсулы, гранулы и таблетки, дополнительно могут быть добавлены разбавители, диспергирующие вещества, поверхностно-активные вещества, связующие вещества и смазывающие вещества. Более того, средство предпочтительно может быть составлено в требуе-3 024096 мую лекарственную форму в зависимости от заболеваний, подлежащих лечению, и ингредиентов с использованием любого подходящего способа, известного в уровне техники, или способа, раскрытого в"Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA. Композиция согласно настоящему изобретению может быть введена пероральными путями или парентеральными путями (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или локально) в зависимости от требуемых применений. Доза композиции может варьировать в зависимости от веса, возраста,пола, состояния здоровья и особенностей питания пациентов, времени введения и путей введения, скоростей экскреции и тяжести заболевания. Композиция согласно настоящему изобретению может вводиться один раз или несколько раз на день. Композиция согласно настоящему изобретению может быть инъекционным составом, таким как водный раствор, суспензия или эмульсия, или пероральным составом, таким как пилюля, капсула, гранула или таблетка, или в форме набора. Предпочтительна пероральная лекарственная форма и более предпочтительна отдельная таблетка. Кроме того, композицию согласно настоящему изобретению благодаря повышенному противогипертоническому эффекту можно использовать для профилактики, облегчения или лечения гипертензии,сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, ишемической болезни сердца, ишемического заболевания периферических сосудов, гипертензивной почечной недостаточности, апоплексии головного мозга или артериосклероза. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию для профилактики, облегчения или лечения гипертензии, сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, ишемической болезни сердца, ишемического заболевания периферических сосудов, гипертензивной почечной недостаточности, апоплексии головного мозга или артериосклероза, содержащую фимасартан,его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и амлодипин, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора кальциевых каналов. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает способ профилактики, облегчения или лечения гипертензии, сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, ишемической болезни сердца,ишемического заболевания периферических сосудов, гипертензивной почечной недостаточности, апоплексии головного мозга или артериосклероза, включающий этап, на котором вводят композицию, содержащую эффективное количество фимасартана, его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его гидрата в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и эффективное количество амлодипина, его изомера, его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его гидрата в качестве блокатора кальциевых каналов, нуждающемуся в этом млекопитающему, в том числе человеку. Настоящее изобретение предусматривает способ профилактики или лечения гипертензии, включающий этап, на котором вводят противогипертоническую фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению млекопитающему, в том числе человеку. В способе профилактики или лечения гипертензии согласно настоящему изобретению противогипертоническая фармацевтическая композиция содержит фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и амлодипин, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора кальциевых каналов. В способе профилактики или лечения гипертензии согласно настоящему изобретению тип или содержание каждого из блокатора рецепторов ангиотензина II и блокатора кальциевых каналов являются точно такими же, как указано выше касаемо противогипертонической фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. В способе профилактики или лечения гипертензии согласно настоящему изобретению блокатором рецепторов ангиотензина II предпочтительно является калиевая соль, гидрохлорид, кальциевая соль,сульфат, адипат, камсилат или бесилат фимасартана, и более предпочтительной является калиевая соль фимасартана. В способе профилактики или лечения гипертензии согласно настоящему изобретению блокатором кальциевых каналов предпочтительно является бесилат амлодипина. В способе профилактики или лечения гипертензии согласно настоящему изобретению содержание блокатора рецепторов ангиотензина II предпочтительно составляет от 0,5 до 240 мг, а содержание блокатора кальциевых каналов составляет от 0,1 до 20 мг. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает применение композиции, содержащей эффективное количество фимасартана, его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его гидрата в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и эффективное количество амлодипина, его изомера, его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его гидрата в качестве блокатора кальциевых каналов, с целью изготовления фармацевтического препарата для профилактики, облегчения или лечения гипертензии, сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, ишемической болезни сердца,ишемического заболевания периферических сосудов, гипертензивной почечной недостаточности, апоплексии головного мозга или артериосклероза. Полезные эффекты настоящего изобретения Композиция согласно настоящему изобретению проявляет повышенный противогипертонический эффект, который больше простой суммы противогипертонических величин тех самых доз отдельных активных ингредиентов. Следовательно, композиция согласно настоящему изобретению позволяет применять отдельные активные ингредиенты при более низком содержании или более низкой дозе, чем при их применении раздельно, и, таким образом, может обеспечить более эффективное лечение или профилактику гипертензии или подобного, с уменьшением при этом вредного побочного действия из-за передозировки отдельных активных ингредиентов. Способ настоящего изобретения Далее настоящее изобретение будет более подробно описано со ссылкой на следующие примеры. Эти примеры предусмотрены только для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем и сущность настоящего изобретения. Экспериментальный пример: противогипертонические эффекты композиции по настоящему изобретению. Данное исследование предназначено для проверки противогипертонического действия отдельных лекарственных средств. Для этого тестируемые лекарственные средства, т.е. калиевый тригидрат фимасартана, калиевую соль лозартана, валсартан, бесилат амлодипина, комбинацию калиевого тригидрата фимасартана и бесилата амлодипина, комбинацию калиевой соли лозартана и бесилата амлодипина и комбинацию валсартана и бесилата амлодипина, многократно и перорально вводили в течение 4 недель крысам с гипертонической болезнью. Определяли изменения кровяного давления, частоты сердечных сокращений и веса тела животных для исследования противогипертонического действия при длительном введении отдельных лекарственных средств, для подтверждения поддерживаемой величины эффективного и стабильного кровяного давления и для проверки разницы между введением одного лекарственного средства и комбинированным введением лекарственных средств. Таким образом, оценивали и сравнивали противогипертоническое действие отдельных лекарственных средств. Тестируемый материал и способ. 1. Подопытные животные. Самцов спонтанно гипертензивных крыс (SHR) 8-недельного возраста весом 230-250 г приобретали у Charles River Japan (CRJ). Животных использовали в тесте после периода адаптации, и пока животные не достигли 18-19-недельного возраста (340-380 г), для достижения среднего кровяного давления от 160 до 170 мм рт. ст. Отбирали животных в хорошем состоянии путем минутного обследования после периода адаптации перед тестом и делили их на отдельные тестируемые группы, каждая из которых состояла из 8 животных (n=8). В тестируемую группу включали только отобранных животных, у которых с помощью системы неинвазивного мониторинга артериального давления (CODA-6) подтверждали повышение кровяного давления. Посредством измерения кровяного давления SHR перед выполнением основного теста особей SHR, имеющих кровяное давление, выходящее за пределы диапазона кровяного давления(особей, у которых обнаруживали при измерении среднее кровяное давление ниже 140 мм рт. ст. или выше 220 мм рт. ст.) нормальных SHR, исключали из теста. 2. Создание обрабатываемых лекарственным средством групп и способ введения. Подходящую дозу, способную проявлять существенный противогипертонический эффект, в основном тесте и предварительном тесте принимали за конечную дозу лекарственных средств, вводимых опытным крысам в данном тесте. Низкую, среднюю и высокую дозы лекарственных средств, в зависимости от отдельных лекарственных средств, устанавливали в предварительном тесте. Затем, исходя из результатов теста, дозу, с помощью которой можно добиться существенного понижения кровяного давления, от кровяного давления у крыс с гипертензией перед введением лекарственных средств, до кровяного давления из диапазона 20-50 мм рт. ст. после введения лекарственных средств, (дозу, соответствующую 20-25% обычной клинической дозы) принимали в качестве оптимальной дозы для группы с введением одного лекарственного средства. С другой стороны, исходя из рассмотренных результатов, взятых из литературы, дозу, способную показывать стабильное противогипертоническое действие, не вызывая токсичности после 4-недельного введения, устанавливали для группы с введением комбинированного препарата. Все дозы относятся к дозам, использованным в уже выполненном тесте. Дозы и группы с введением лекарственного средства, использованные в конечном основном тесте, представляют собой следующие. В качестве соединения ARB у Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. приобретались и соответствующим образом применялись калиевая соль лозартана, валсартан и калиевый тригидрат фимасартана. Группа L принимала 10 мг/кг калиевой соли лозартана, а группа V принимала 10 мг/кг валсартана. Что касается калиевого тригидрата фимасартана, то 3 мг/кг его принимала группа F1, а группа F2 принимала 10 мг/кг. В качестве блокатора кальциевых каналов применяли бесилат амлодипина (собственного производства по способу, описанному в патенте США 4572909). Группа А 1 принимала 0,5 мг/кг бесилата амлодипина, а группа А 2 принимала дозу 1,6 мг/кг. Тестируемые материалы и сравнительные лекарственные средства перед применением суспендировали в 0,5% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы(CMC-Na, Sigma). Контрольной группе вводили только 0,5% CMC. 3. Способ тестирования. Введение. При осуществлении введения лекарственный препарат нагревали на водяной бане до подходящей температуры 35C с последующим принудительным пероральным введением 5 мл/кг через желудочный зонд. Измерение кровяного давления. Кровяное давление крыс измеряли следующим образом. Крыс удерживали, помещали в нагревательное устройство, которое затем нагревали до температуры примерно 40C (исходя из температуры 37C в клетке для удерживания) в течение 13 мин, чтобы кровеносные сосуды хвоста налились кровью, и измеряли кровяное давление крыс с применением аппарата CODA-6, с помощью которого осуществляли контроль за кровяным давлением посредством программного обеспечения основного блока благодаря паре манжет, прикрепленных к хвосту. Способ неинвазивного измерения кровяного давления с помощью CODA-6 (Kent Scientific Corporation) позволяет проводить длительный тест по измерению кровяного давления, который должен включать повторное введение тестируемых материалов, что невыполнимо в случае способа прямого измерения кровяного давления посредством артериальной катетеризации, например, обычно выполняемого на установках Physiograph или Power Lab. Чтобы подтвердить паттерн прекращения в ответ на дозы лекарственных средств посредством 4 недельного повторного введения и степень возвращения кровяного давления до начального уровня, кровяное давление измеряли один раз в день в течение 1 недели по окончании последнего введения. Изменения кровяного давления подтверждали, принимая во внимание изменение среднего артериального давления (MAP), и изменения диастолического и систолического кровяного давления, частоту сердечных сокращений и вес тела применяли как сведения для других изменений в результатах эксперимента. Результаты обработки и статистический анализ. Статистический анализ значений измерений, полученных в данном эксперименте, выполняли с использованием программы для статистической обработки данных SPSS. Для единиц, для которых наблюдали значительный F-критерий в однофакторном ANOVA, сравнение проводили при значительных уровнях p0,001, 0,01 и 0,05 между контрольной группой и экспериментальными группами с разной дозой лекарственных средств. В тесте на эффективность 4-недельного повторного введения все группы, включая контрольную группу, проявляли незначительное увеличение веса тела. Вес тела проявлял тенденцию к уменьшению на начальном этапе теста, но после промежуточного этапа теста подтверждали сохранение веса тела. Это считалось симптомом, возникающим в результате воздействия стресса во время непрямого измерения кровяного давления, такого как нагревание и удерживание, непрямых эффектов, связанных с лекарственными средствами. Исходя из результатов измерений, в табл. 1 представлены виды и дозы лекарственных средств, введенных группам с введением отдельного лекарственного средства, вместе с противогипертоническими величинами, полученными в группах с введением отдельного лекарственного средства, т.е. противогипертонической степенью за 4 недели в ответ на введение лекарственного средства, что рассчитали на основании кровяного давления до введения лекарственных средств. Таблица 1 Из представленного в табл. 1 выше видно, что в сравнительном примере 1 проявлялся наивысший противогипертонический эффект по сравнению со сравнительным примером 3 и сравнительным примером 4 даже при введении дозы, ниже обычной клинической дозы (обычная клиническая доза калиевого тригидрата фимасартана = 60 мг, обычная клиническая доза калиевой соли лозартана = 50 мг, а обычная клиническая доза валсартана = 80 мг). Кроме того, в примерах 1 и 2, в которых применяли комбинированный препарат фимасартана и амлодипина, что представляет собой композицию согласно настоящему изобретению, проявлялся противогипертонический эффект, выше простой суммы противогипертонических эффектов, полученных при введении каждого ингредиента отдельно. Например, по сравнению с противогипертонической величиной-13 мм рт. ст. в случае однократного введения 0,5 мг/кг бесилата амлодипина (сравнительный пример 5) и противогипертонической величиной -35 мм рт. ст. в случае однократного введения 3 мг/кг калиевого тригидрата фимасартана (сравнительный пример 1), в примере 1, соответствующем комбинированному препарату обоих лекарственных средств (бесилата амлодипина и калиевого тригидрата фимасартана),проявлялась противогипертоническая величина -55 мм рт. ст., которая соответствует увеличенному противогипертоническому эффекту, выше простой суммы противогипертонических величин от двух лекарственных средств. Этот эффект представляет собой значимую числовую величину, даже с учетом стандартной ошибки. Кроме того, по сравнению с противогипертонической величиной -20 мм рт. ст. в случае однократного введения 1,6 мг/кг бесилата амлодипина (сравнительный пример 6) и противогипертонической величиной -50 мм рт. ст. в случае однократного введения 10 мг/кг калиевого тригидрата фимасартана (сравнительный пример 2), в примере 2, соответствующем комбинированному препарату обоих лекарственных средств, проявлялась противогипертоническая величина -75 мм рт. ст., которая соответствует увеличенному противогипертоническому эффекту, выше простой суммы противогипертонических величин от двух лекарственных средств. Подтверждено, что такой эффект является непредвиденным замечательным следствием, если сравнивать с вышеизложенными результатами (сравнительные примеры 7 и 8), где комбинированный препарат другого соединения ARB и амлодипина проявляли противогипертоническую величину меньше простой суммы противогипертонических величин отдельных ингредиентов комбинированного препарата. Как описано выше, поскольку композиция согласно настоящему изобретению проявляет противогипертонический эффект, выше суммы противогипертонических эффектов, получаемых при введении каждого активного ингредиента отдельно (синергический эффект), риск вредных побочных эффектов изза передозировки отдельных активных ингредиентов может быть также существенно снижен посредством дополнительного уменьшения содержания каждого активного ингредиента, и затруднения, ассоциированные с лекарственным препаратом у пациентов при осуществлении комбинированного лечения отдельными активными ингредиентами, могут быть решены. Пример получения: получение композиции (таблетки) согласно настоящему изобретению. Композицию согласно настоящему изобретению составляли в таблетки, включающие ингредиенты с их содержанием, как описано в табл. 2, каждая из которых выражена как примеры получения 1-4. Таблица 2 Получение таблеток. Калиевый тригидрат фимасартана, бесилат амлодипина, кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон помещали в высокоскоростной смеситель, после чего перемешивали. Кроме того, гидроксипропилцеллюлозу и очищенную воду (в достаточном количестве) перемешивали с получением связывающего раствора, который затем добавляли в высокоскоростной смеситель, куда был помещен предварительно перемешанный порошок, с последующим гранулированием. Полученные в результате гранулы сушили в сушильном аппарате. Высушенные гранулы просеивали через сито 20 и к ним добавляли стеарат магния, после чего перемешивали с получением конечной смеси. Конечную смесь прессовали в таблетки, соответствующие примерам получения 1-4, с применением роторного таблеточного пресса. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Противогипертоническая фармацевтическая композиция, включающая фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и амлодипин, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора кальциевых каналов. 2. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.1, где блокатором рецепторов ангиотензина II является калиевая соль, гидрохлорид, кальциевая соль, сульфат, адипат, камсилат или бесилат фимасартана. 3. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.2, где блокатором рецепторов ангиотензина II является калиевая соль фимасартана. 4. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.1, где блокатором рецепторов ангиотензина II является калиевый тригидрат фимасартана. 5. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.1, где блокатором кальциевых каналов является бесилат, сульфат, камсилат, гидрохлорид, калиевая соль, кальциевая соль или адипат амлодипина. 6. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.5, где блокатором кальциевых каналов является бесилат амлодипина. 7. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где фармацевтическая композиция приготовлена в виде пероральной лекарственной формы. 8. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.7, где содержание блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от 0,5 до 240 мг, а содержание блокатора кальциевых каналов составляет от 0,1 до 20 мг. 9. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.8, где содержание блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от 50 до 180 мг. 10. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.9, где содержание блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от 60 до 120 мг. 11. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.8, где содержание блокатора кальциевых каналов составляет от 5 до 15 мг. 12. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.11, где содержание блокатора кальциевых каналов составляет от 5 до 10 мг. 13. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.7, где лекарственная форма представляет собой отдельную таблетку. 14. Фармацевтическая композиция для профилактики, облегчения или лечения гипертензии, сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, ишемической болезни сердца, ишемического заболевания периферических сосудов, гипертензивной почечной недостаточности, апоплексии головного мозга или артериосклероза, включающая фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и амлодипин, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора кальциевых каналов.