Способ очистки 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-hbr

Изобретение относится к способу очистки 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазинаHBr,включающему стадии а) получения раствора растворением 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr в растворителе, содержащем более 65%(по объему) изопропанола; b) осаждения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr из полученного выше раствора; с) растворения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазинаHBr в растворителе, не образующем сольватов; и d) осаждения 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr из раствора, полученного на стадии с). Настоящее изобретение также относится к новому соединению, которое представляет собой изопропанольный сольват 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr, которое характеризуется пиками порошковой рентгенограммы приблизительно 6,44, 8,13, 8,77, 10,41 (2) и имеет порошковую рентгенограмму, изображенную на фиг. 2. Николайсен Хенрик Виган, Лопез Де Диего Хайди, Рок Майкл Харолд (DK) Медведев В.Н. (RU) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к способу очистки 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr. Уровень техники изобретения Международные заявки на патент, опубликованные как WO 03/029232 и WO 2007/144005, показывают, что соединение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его соли имеют сродство к транспортеру серотонина и серотониновым рецепторам 3 и 1 А (5-НТ 3 и 5-HT1A). Данные фармакологические характеристики делают эффективным применение вышеуказанных соединений для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия и тревога. Фактически, данное соединение в настоящее время проходит клинические испытания на аффективных расстройствах. Производство лекарственных средств представляет собой строго регламентированную область с множеством руководств и правил, касающихся качества/чистоты активных фармацевтических ингредиентов (API). Следовательно, существует требование, чтобы способы получения обеспечивали высокую степень чистоты конечных продуктов, одним из способов достижения данной цели является разработка соответствующих стадий очистки. Кристаллизация и перекристаллизация представляют собой хорошо известные способы получения очищенных соединений. Примеры, приведенные в WO 2007/144005, раскрывают, что 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его соли могут кристаллизоваться из растворителей, таких как этилацетат, этилацетат/вода, вода и толуол. Сущность изобретения Авторы настоящего изобретения установили, что включение в синтез 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и его фармацевтически приемлемых солей стадии, на которой изопропанольный сольват 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr получают из 1[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr, исключает или уменьшает количество примесей и, таким образом, обеспечивает очищенный 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его форму HBr соли. Следовательно,данное изобретение обеспечивает способ очистки 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-HBr, включающий стадии:a) получения раствора растворением 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr в растворителе, содержащем более 65 об.% изопропанола;b) осаждения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr из полученного выше раствора;c) растворения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазинаHBr в растворителе, не образующем сольватов;d) осаждения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr из раствора, полученного на стадии с). Данное изобретение также обеспечивает соединение, которое представляет собой изопропанольный сольват 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr. Фигуры Фиг. 1: порошковая рентгеновская дифракция(XRPD) 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr, -формы. Фиг. 2: порошковая рентгеновская дифракция (XRPD) изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr. Фиг. 3: термограммы термогравиметрического анализа (ТГА) и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазинаHBr. Фиг. 4: 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]-4-(2-пиперазин-1-ил-фенил)пиперазин. Фиг. 5: 1-[2- (5-хлор-2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин. Фиг. 6: 1-[2-(2,6-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к стадии очистки, которую можно применять при получении 1[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и его фармацевтически приемлемых солей. Молекулярная структура 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина изображена ниже В частности, фармацевтически приемлемые соли представляют собой кислотно-аддитивные соли кислот, которые не являются токсичными. Вышеуказанные соли включают соли органических кислот,-1 020473 таких как малеиновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, янтарная, щавелевая, бисметиленсалициловая, метансульфоновая, этандисульфоновая, уксусная, пропионовая, винная, салициловая, лимонная, глюконовая, молочная, яблочная, миндальная, коричная, цитраконовая, аспарагиновая,стеариновая, пальмитиновая, итаконовая, гликолевая, п-аминобензойная, глутаминовая, бензолсульфоновая, теофиллинуксусная кислоты, а также в виде 8-галогентеофиллинов, например 8-бромтеофиллин. Вышеуказанные соли могут также включать соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная кислоты. В частности, в описании упоминаются соли молочной, метансульфоновой, малеиновой, фумаровой, мезовинной, (+)винной, (-)-винной, хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, фосфорной и азотной кислот. Отдельно в описании упоминается гидробромидная соль. Как показано в WO 2007/144005, кристаллы HBr соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина являются полиморфными и существуют, по крайней мере, в трех различных формах, т.е. -,- и -форме. По данным ДСК и растворимости -форма является самой стабильной формой, и она характеризуется изображениями порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при 6,86, 9,73,13,78 и 14,62 (2). Порошковая рентгенограмма -формы изображена на фиг. 1. См. пример 1 для получения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr, -формы. Способы получения данного соединения раскрыты в WO 03/029232 и WO 2007/144005. В одном способе получения применяется палладиевый катализатор Бухвальда (см. US 5576460) для получения Nарильной связи. В данном способе 2,4-диметилтиофенол, 2-бром-1-иодбензол и пиперазин смешивают вместе с источником палладия и фосфиновым лигандом в подходящем растворителе, например толуоле,при высоком показателе рН. Можно применять и другие дигалогенбензолы, а пиперазин можно защитить. Подходящие источники палладия включают Pd2dba3, Pddba2 и Pd(OAc)2. dba представляет собой сокращение от "дибензилиденацетон". В частности, в описании упоминается Pddba2. Подходящие фосфиновые лиганды включают монодентатные и бидентатные лиганды, такие как рацемический 2,2'-бисдифенилфосфанил-[1,1']бинафталенил (rac-BINAP), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (DPPF), бис-(2 дифенилфосфинофенил)эфир (DPEphos), три-трет-бутилфосфин (Fu's соль), бифенил-2-ил-ди-третбутилфосфин,бифенил-2-ил-дициклогексилфосфин,(2'-дициклогексилфосфанилбифенил-2 ил)диметиламин, [2'-(ди-трет-бутилфосфанил)бифенил-2-ил]диметиламин и дициклогексил(2',4',6'трипропилбифенил-2-ил)фосфан. Более того, карбеновые лиганды, такие как, например, 1,3-бис-(2,6 диизопропилфенил)-3H-имидазол-1-ил хлорид, можно применять вместо фосфиновых лигандов. В частности, применяется лиганд rac-BINAP. Основание добавляют в реакционную смесь для увеличения или повышения рН. В частности, применяются основания, выбранные из NaO(t-Bu), KO(t-Bu) и Cs2CO3. Также можно применять органические основания, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и 1,4 диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO). В частности, в описании упоминаются NaO(t-Bu) и KO(t-Bu). В качестве альтернативы, тиофенол и дигалогенбензол могут реагировать на первой стадии с получением фенилсульфанилфенола, который можно выделить перед последующей реакцией с пиперазином или защищенным пиперазином с получением желаемого продукта. Для того чтобы получить желаемую соль 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, соответствующее свободное основание, полученное описанным выше способом, можно подвергнуть реакции с подходящей кислотой до осаждения соли. В частности, для осаждения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr можно применять водную бромисто-водородную кислоту. Настоящее изобретение обеспечивает способ очистки, который можно применять, например, в способе получения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, обеспечивая высокоочищенный конечный продукт и, более того, позволяя применять исходные вещества более низкой чистоты. Таким образом, HBr соль растворяют в растворе, содержащем изопропанол, из раствора которого осаждается соответствующий изопропанольный сольват. Опытные данные авторов настоящего изобретения показывают, что подобные изопропанольные сольваты образуются, если раствор содержит более 65 об.% изопропанола. Осаждение может осуществляться охлаждением. Затем изопропанольный сольват растворяют в растворителе, не образующем сольватов, а изопропанол и/или воду можно удалить или уменьшить количество, например перегонкой. Удаление или уменьшение количества изопропанола можно применять для увеличения выхода. В итоге, 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-HBr осаждается. Выбор растворителя и условий для осаждения, например диапазона температур, затравки кристалла,можно использовать в качестве контроля получаемой кристаллической формы. Понятие "растворитель,не образующий сольватов" обозначает растворитель, который не принимает участия в образовании устойчивых сольватов соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr. Примеры включают воду, ТГФ (тетрагидрофуран), ксилол, бензол, метанол, этанол, ацетон и толуол, и их смеси. В частности,в описании упоминается толуол, смешанный с водой. В частности, в описании упоминаются смеси, содержащие более 80% толуола в воде. Очистка осаждением соответствующих сольватов не является стандартной и обсуждается в Hilfiker,R. (editor), Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley-VCH, 2006, p. 12-13, причем подобная стадия очистки обычно рекомендуется, только если продукт, который необходимо очистить, трудно кри-2 020473 сталлизовать без участия растворителя. Если нужна другая соль вместо HBr соли, то очищенную HBr соль можно применять в качестве исходного вещества для последующих стадий, на которых HBr соль растворяется, необязательно образуется свободное основание, и желаемая соль получается осаждением соответствующей кислотой. Данное изобретение обеспечивает способ очистки 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr, включающий стадию получения раствора растворением соли 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr в растворителе, содержащем более 65 об.% изопропанола при повышенных температурах, таких как температура кипения с обратным холодильником. В качестве альтернативы, температура не повышается, а увеличивается время процесса. В частности, указанная выше фармацевтически приемлемая соль представляет собой HBr соль, -форму. В одном варианте осуществления указанный выше растворитель содержит более 85 об.% изопропанола. Также способ очистки согласно изобретению, включающий стадию осаждения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr из растворителя, содержащего более 65 об.% изопропанола, может осуществляться при охлаждении. В одном варианте осуществления данный растворитель содержит более 85 об.% изопропанола. Таким образом, данное изобретение обеспечивает способ очистки, включающий стадии:a) получения раствора растворением 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr в растворителе, содержащем более 65 об.%, например более 85 об.%, изопропанола, например, при повышенных температурах, таких как температура кипения с обратным холодильником;b) осаждения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазинаHBr, из полученного выше раствора, например охлаждением;c) растворения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазинаHBr в растворителе, не образующем сольватов; в частности, растворитель, не образующий сольватов,содержит более 80% толуола, например более 90%;d) осаждения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr из раствора, полученного в с), например, охлаждением. Если применяемая в описании HBr соль а) содержит большое количество примесей, то она может быть пригодна для повторного растворения изопропанольного сольвата в b) в растворителе, содержащем более 65% изопропанола, после чего следует осаждение, как описано в b). В одном варианте осуществления данное изобретение относится к продукту, непосредственно получаемому одним из способов, описанных выше. Данный способ может быть использован для удаления или уменьшения количества примеси в твердой соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr или в растворе 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr, при этом данный способ включает стадии: а) смешивания растворителя, содержащего более 65 об.%, скажем более 85 об.%, изопропанола с твердым 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазином-HBr или с раствором HBr соли 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина соответственно, после чего, например, при необходимости следует нагревание с получением раствора 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr;b) охлаждения указанного раствора до осаждения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr;c) растворения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазинаHBr в растворителе, не образующем сольватов;d) осаждения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr из раствора, полученного в с), например, охлаждением. В частности, не образующий сольватов растворитель, применяемый в с), выбирают из воды, ТГФ,ксилола, бензола, метанола, этанола, ацетона и толуола, и их смесей. В частности, в описании упоминается толуол, смешанный с водой, в частности, содержащий более 80 об.%, например более 90 об.% толуола. Примеры подобных примесей включают палладий(соединение 2),1-[2-(2,6 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин (соединение 3) и трет-бутанольный сольват 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr - см. также фиг. 4-6. Палладий является примесью, которая обусловлена применением Pd катализа. Подразумевается, что понятия "Pd" или "палладий" обозначают все Pd содержащие соединения. Соединение 1 является примесью, которая получается, когда Pd катализируемая N-арильная связь образуется при двух пиперазиновых атомах азота. Соединения 2 и 3 являются примесями, которые переносятся из исходного вещества 2,4-диметилтиофенола, которое может быть загрязнено соответствующими 5-хлор или 2,5-диметилсоединениями. трет-Бутанольный сольват может образовываться при применении в реакции трет-бутоксида натрия. Для дополнительной иллюстрации данного изобретения может быть полезным приведенное ниже описание. 1-[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-HBr (А) загружают в реактор. Добавляют изопропанол (10-15 л/кг А) и воду (0,3-1,0 л/кг А), и начинается активация. Полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, и вся HBr соль 1-[2-(2,4-3 020473 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина растворяется. Полученный раствор охлаждают до 20C и полученные кристаллы (изопропанольный сольват) отфильтровывают и промывают дважды изопропанолом (2,4-2,6 л/кг А, всего). Влажный отфильтрованный остаток загружают в реактор и добавляют толуол (4-6 л/кг А). Смесь изопропанол/вода азеотропно отгоняется из влажного отфильтрованного остатка и толуол, потерянный при перегонке, добавляется вместе с водой (0,2-0,3 А). Полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, и весь 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-HBr растворяется. Раствор охлаждают до 20C, полученные кристаллы отфильтровывают и промывают дважды толуолом (1,0-4,0 л/кг А, всего). Полученные кристаллы сушат при повышенной температуре, например 60C, и в вакууме. Получают форму 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr. Как показано в примере 5, способ очистки согласно настоящего изобретения является предпочтительным перед соответствующими процессами перекристаллизации, в котором удаляется больше примесей и в большей степени уменьшается количество примесей. Следовательно, способ очистки настоящего изобретения обеспечен уникальными и непредвиденными качествами. Как показано выше,изопропанольный сольват 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr может применяться на стадиях способа очистки 1-[2(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления данное изобретение относится к изопропанольному сольвату 1-[2(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr. В одном варианте осуществления данное изобретение относится к изопропанольному сольвату 1-[2(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr с изображениями порошковой рентгеновской дифракции приблизительно на 6,44, 8,13, 8,77, 10,41 (2), например, с порошковыми рентгенограммами,которые изображены на фиг. 2. Отмечается, что дополнительное преимущество применения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr относится к свойствам его обработки. Подобный сольват не является статическим и с ним легко работать на фильтрах. Все ссылки, приведенные в данном описании, полностью включены путем ссылки и в той же самой степени, как если бы было определено, что каждая ссылка индивидуально и специально включена путем ссылки и полностью изложена в данном описании (в максимальной степени, допускаемой законом), несмотря на любое отдельно сделанное включение конкретных документов, сделанное где-либо еще. Если не оговорено иное, все точные значения, приведенные в данном описании, являются примерами соответствующих приблизительных величин (например, можно считать, что все точные иллюстративные значения, приведенные относительно конкретного фактора или измерения, также обеспечивают соответствующее приблизительное измерение, уточненное понятием "около", при необходимости). Подразумевается, что приведенное в описании описание любого аспекта или аспекта данного изобретения, применяющее понятия, такие как "заключающий", "имеющий", "включающий" или "содержащий" относительно элемента или элементов, обеспечивает поддержку схожего аспекта или аспекта данного изобретения, который "состоит из", "по существу состоит из" или "по существу содержит" такой конкретный элемент или элементы, если не оговорено иное или однозначно не противоречит контексту(например, следует понимать, что композиция, описанная в данном описании, которая содержит конкретный элемент, также описывает композицию, состоящую из данного элемента, если не оговорено иное или однозначно не противоречит контексту). Примеры Аналитические методы. 1H ЯМР спектры регистрируются при 500,13 МГц на установке Bruker Avance DRX500. В качестве растворителя применяется диметилсульфоксид (99,8% D), а в качестве внутреннего стандарта применяется тетраметилсилан (ТМС). Температуры плавления измеряются при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии(ДСК). Применяется оборудование ТА-Instruments DSC-Q1000, откалиброванное при 5/мин, чтобы получить температуру плавления в качестве входной величины. Около 2 мг образца нагревают со скоростью 5/мин в неплотно закрытой камере в токе азота. Термогравиметрический анализ (ТГА), применяемый для оценки содержания смеси растворитель/вода в сухом веществе, проводят при помощи оборудования ТА-instruments TGA-Q500. 1-10 мг образца нагревают со скоростью 10/мин в открытой камере в токе азота. Порошковые рентгенограммы (XRPD) регистрировали на рентгенодифрактометре PANalyticalX'Pert PRO с применением CuK1-излучения. Образцы измеряли в режиме на отражение в 2-диапазоне 5-40 при помощи детектора X'celerator. Дифракционные данные определены с точностью 0,1 (2). Чистоту 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr определяли методом градиентной обращенно-фазовой ВЭЖХ, применяя колонку Luna Phenyl hexyl, 1504,6 мм, размер частиц 3 мкм. Подвижные фазы состояли из очищенной воды и ацетонитрила, подкисленного трифторуксусной кислотой. Скорость потока 1,0 мл/мин, колоночный термостат 40C, вводимый объем 50 мкл. Площади пиков количественно оценивали при помощи УФ-детекции при 226 нм.Pd количественно анализировали при помощи Varian Vista PRO ICP-OES (атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой). Длины волн: 340,458 нм, 342,122 нм, 360,955 нм. Пример 1. Получение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr, -формы - см. пример 4 с WO 2007/144005. 49,5 г бесцветного масла 1-[2-(2,4- диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина растворяли в 500 мл этилацетата и добавляли 18,5 мл 48% по массе HBr (водн.). Такое добавление привело к образованию густой массы, которую перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрование и сушка в вакууме (50C) в течение ночи давали продукт 29,6 г в виде белого твердого вещества (47%). ЯМР соответствует структуре. Элементный анализ: 56,86% С, 7,35% N, 6,24% H (теоретические значения 1:1 соли: 56,99% С, 7,39% N, 6,11% H). Пример 2. Определение характеристик 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr,-формы - см. пример 4d WO 2007/144005. Бета-форма гидробромида, полученная в примере 1, является кристаллической (XRPD) - см. фиг. 1. Она имеет температуру плавления 231C; она поглощает около 0,6% воды, когда подвергается высокой относительной влажности, и имеет растворимость в воде 1,2 мг/мл. Пример 3. Получение изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr. 1-[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-HBr (25 г) нагревали в изопропаноле (250 мл) с получением густой суспензии, добавляли дополнительный объем изопропанола (25 мл) и воду (25 мл),и нагревали суспензию до температуры кипения с обратным холодильником с получением раствора. Полученный раствор первично отфильтровали, охлаждали на ледяной бане и фильтровали. Полученный продукт сушили в вакууме при 50C. Пример 4. Определение характеристик изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr. Изопропанольный сольват, например, полученный в примере 3, является кристаллическим (XRPD) см. фиг. 2. ТГА показывает, что десольватация начинается медленно при 80C, а полная десольватация достигается при 120C. Потеря массы составила 12,2%. ДСК показывает эндотерму, соответствующую десольватации. После десольватации образуется кристаллическая соль, свободная от растворителя, которая плавится при 225C. Методом XPRD по нагретому образцу было показано, что она представляет собой -форму (см. WO 2007/144005 для определения -формы). Затем -форма частично перекристаллизовывается в форму, которая плавится при 230C, вероятно -форму. Термограммы ТГА и ДСК показаны на фиг. 3. Пример 5. Очистка 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr. Исходным веществом для двух способов данного примера являлся 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-HBr,содержащий 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]-4-(2 пиперазин-1-ил-фенил)пиперазин (соединение 1) (4,8%), 1-[2-(5-хлор-2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин (соединение 2) (0,19%) и 1-[2-(2,6-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин (соединение 3) (0,18%). 1-[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-HBr (33,1 кг) в смеси изопропанола (412 л) и воды (18 л) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Полученный раствор охлаждали до 20C, выделяли изопропанольный сольват 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина фильтрованием и промывали изопропанолом (82 л). Влажный фильтрационный осадок растворяли в смеси изопропанола (353 л) и воды (17 л) при температуре кипения с обратным холодильником. Полученный раствор охлаждали до 20C,выделяли изопропанольный сольват 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина фильтрованием и промывали изопропанолом (74 л). Влажный фильтрационный осадок растворяли в смеси толуола (132 л) и воды (13 л) при 80C и первично отфильтровывали. Воду и изопропанол отгоняли из реактора (55 л), отгонку останавливали, когда дистиллят достигал 102C. Затем добавляли воду (7 л) и полученный раствор медленно охлаждали до 20C. 1[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-HBr выделяли фильтрованием, фильтрационный осадок промывали толуолом (77 л) и сушили. Количества примесей составляли менее 0,05% соединения 1,менее 0,015% соединения 2 и менее 0,05% соединения 3. Для сравнения, исходное вещество также очищали при помощи описанного ниже способа. 1 г 1-[2(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в толуоле (10 мл). Затем добавляли воду (0,6 мл) и полученный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником до получения прозрачного раствора. Раствору давали охладиться до приблизительно 20C и затем дополнительно охлаждали на ледяной бане. 1-[2-(2,4 Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-HBr выделяли фильтрованием и сушили в вакуумной печи до получения (0,9 г). Количества примесей составляли 4% соединения 1, 0,15% соединения 2 и 0,14% соединения 3. Пример 6. Очистка 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr. Партия HBr соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, о которой идет речь в данном примере, содержала соединение 1 (0,5%). 114 кг HBr соли в смеси изопропанола (1424 л) и воды (64 л) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Полученный раствор охлаждали и выделяли фильтрованием изопропанольный сольват 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr. Полученный сольват растворяли в смеси толуола (513 л) и воды (50 л) при 80C и первично фильтровали. Воду и изопропанол отгоняли и перегонку останавливали, как только дистиллят достигал 102C. Добавляли воду (27 л), полученный раствор охлаждали до 20C и выделяли фильтрованием 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-HBr. Фильтрационный осадок промывали толуолом. Анализ конечного продукта выявил менее 0,05% 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]-4-(2-пиперазин-1-ил-фенил)пиперазина (соединение 1), а данные XRDP подтвердили, что была получена -форма. Пример 7. Получение и очистка 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr.Pddba2 (211 мг, 0,367 ммоль), BINAP (458 мг, 0,736 ммоль), трет-бутоксид натрия (26,0 г), пиперазин (27,5 г) и толуол (185 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 30 мин в атмосфере азота. К полученной смеси добавляли 1-бром-2-иодбензол (12 мл) и 2,4 диметилтиофенол (12,3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 60 мин без нагревания. Затем реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч и затем добавляли воду (70 мл), после чего перемешивали в течение еще 5 мин, перед тем как разделять фазы (температура свыше 60C). Толуольную фазу промывали 2 раза раствором хлорида натрия. К теплой толуольной фазе добавляли бромисто-водородную кислоту 48% (16,2 г), добавляли кристаллы затравки (HBr -форма) и полученный раствор охлаждали. Выделяли фильтрованием 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr и фильтрационный осадок промывали толуолом (160 мл) и водой (190 мл). Анализ высушенного образца фильтрационного осадка выявил 0,64% 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]-4-(2-пиперазин-1-ил-фенил)пиперазина (соединение 1) и 70 ppm Pd. Влажный фильтрационный осадок нагревали в изопропаноле (345 мл) при температуре кипения с обратным холодильником и горячий раствор первично фильтровали. Прозрачный раствор охлаждали до более низкой комнатной температуры,изопропанольный сольват 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr выделяли фильтрованием, промывали изопропанолом(40 мл) и сушили в вакууме при 40C. Анализ выявил 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]-4-(2 пиперазин-1-ил-фенил)пиперазин (соединение 1) (0,05%) и 2 ppm Pd. Изопропанольный сольват 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr (19,5 г), толуол (100 мл) и воду (5 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, удаляли воду и изопропанол перегонкой (23 мл). Добавляли толуол (23 мл) и температуру повышали до температуры кипения с обратным холодильником, после чего добавляли воду (10 мл) и полученному раствору давали охладиться до комнатной температуры. 1-[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-HBr выделяли фильтрованием, промывали охлажденным толуолом (70 мл) и сушили при 50C в вакууме. Анализ выявил содержание 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]-4-(2-пиперазин-1-ил-фенил)пиперазина(соединение 1) ниже 0,05% и 1 ppm Pd. Данные XRDP подтвердили, что была получена -форма. Пример 8. Получение и очистка 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr. 1000 г Pddba2, 3600-4600 г BINAP, 270-310 кг трет-бутоксида натрия, 360-420 кг пиперазина и 13001500 л толуола загружают в реактор и полученную смесь перемешивают по крайней мере в течение 30 мин. Добавляют 210-214 кг 1-Br-2-иодбензола и 99,5-100,5 кг 2,4-диметилтиофенола и полученную смесь перемешивают по крайней мере в течение 60 мин при температуре ниже 25C. Температуру увеличивают до 80-95C по крайней мере в течение 13 ч. Полученную смесь охлаждают, добавляют 1000-1200 л воды и фазы разделяют. Толуольную фазу промывают несколько раз всего 1070-1140 кг 15% NaCl. Добавляют 126-128 кг HBr 48% и 40-46 л воды и полученную смесь нагревают до получения абсолютно прозрачного раствора. Неочищенные кристаллы указанного в заголовке соединения получают охлаждением. Кристаллы выделяют фильтрованием и полученные кристаллы промывают 1000-1200 л толуола и 400700 л воды. Фильтрационный осадок растворяют в 3063-3112 л изопропанола и раствор первично фильтруют. Полученный раствор нагревают, отгоняют 2470-2964 л, после чего добавляют 1457-1507 л изопропанола. Полного растворения достигают при нагревании и при охлаждении получают кристаллы изопропанольного сольвата. Кристаллы выделяют фильтрованием, после чего следует промывка 865-914 л изопропанола. 200 кг изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr добавляют к 980-1020 л толуола и 48-52 л воды. Кристаллы растворяются при нагревании и полученный раствор первично фильтруют. Раствор перегоняют до тех пор, пока температура пара не будет выше 102C, и добавляют толуол в количестве, равном объему дистиллята. Добавляют еще 48-52 л воды и жидкость нагревают до полного растворения. Кристаллизация 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr -формы осуществляется охлаждением и внесением затравки.a) получения раствора растворением 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr в растворителе, содержащем более 65 об.% изопропанола;b) осаждения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr из полученного выше раствора;c) растворения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазинаHBr в растворителе, не образующем сольватов;d) осаждения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr из раствора, полученного на стадии с). 2. Способ по п.1, в котором указанный растворитель на стадии а) содержит более 85 об.% изопропанола, а указанный растворитель, не образующий сольватов, на стадии с) содержит более 80 об.% толуола. 3. Соединение,которое представляет собой изопропанольный сольват 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr. 4. Соединение по п.3, которое характеризуется пиками порошковой рентгенограммы приблизительно 6,44, 8,13, 8,77, 10,41 (2). 5. Соединение по п.4, имеющее порошковую рентгенограмму, изображенную на фиг. 2.