Моноклональные антитела против ферропортина 1 и их применение

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ ФЕРРОПОРТИНА 1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Настоящее изобретение относится к моноклональным антителам и их антигенсвязывающим фрагментам, связывающим FPN1 человека и подавляющим его активность, обладающим эффективностью в условиях поддержания или усиления транспорта железа из клеток млекопитающего и/или поддержания или повышения концентрации железа в сыворотке, числа ретикулоцитов, числа красных кровяных телец, гемоглобина и/или гематокрита в организме индивида in vivo. Льюнг Донмьенн Доэн Мун, Луань Пэн, Манетта Джозеф Винсент, Тан Ин, Уитчер Деррик Райан (US) Медведев В.Н. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (US) Настоящее изобретение относится к антителам, связывающим ферропортин 1 (FPN1), и применению указанных антител для лечения анемии. Железо является важным микроэлементом, участвующим во многих клеточных функциях. Запасание железа в организме млекопитающих регулируется для согласования потребности тела в данном микроэлементе с уровнем поглощения железа дуоденальными энтероцитами. Считается, что транспорт железа через базолатеральную мембрану энтероцитов происходит при участии ферропортина 1 (также обозначаемого как железорегулируемый транспортер 1 (IREG-1), белка, переносящего ионы металлов 1(МТР 1) и SLC40A1), обозначаемого далее в настоящей заявке как FPN1. В настоящее время известно, что FPN1 является рецептором гепцидина, гормона полипептидной природы, вырабатываемого печенью в ответ на запасание железа и воспалительный процесс. Связывание зрелого гепцидина с FPN1 приводит к интернализации и разрушению FPN1, что препятствует выведению железа из клетки и является основным фактором, контролирующим системный гомеостаз железа. В патенте США 7166448 описаны, в том числе, нуклеотидные последовательности, кодирующие белки FPN1 человека, белки FPN1 человека, несущие функцию транспорта железа, и поликлональная антисыворотка кролика, полученная против пептида, состоящего из 19 С-концевых аминокислот FPN1 человека. Международная публикация на патентWO 2009/094551 описывает моноклональные антитела (МАТ) к ферропортину и способы их применения для лечения нарушений гомеостаза железа. В частности, публикация WO 2009/094551 описывает моноклональные антитела грызунов и полные моноклональные антитела человека против различных эпитопов белков FPN1 человека. Ввиду участия FPN1 в транспорте железа и связи мутаций по FPN1 с нарушениями гомеостаза железа, существует потребность в разработке терапевтически применимых антагонистов FPN1, с высокой аффинностью связывающихся с внеклеточным эпитопом FPN1 и, как результат связывания, ингибирующих интернализацию зрелого FPN1, опосредуемую гепцидином, и, следовательно, поддерживающих или усиливающих поступление железа из внутриклеточных пулов. Также направленную терапию FPN1 при помощи МАТ или его антиген-связывающего фрагмента с целью ингибирования связывания зрелого гепцидина с внеклеточным эпитопом FPN1 следует проводить с такой точностью, чтобы антитело значительно не нарушало выведение железа из клетки и/или индуцировало интернализацию вследствие связывания с мишенью. Также, антитела против FPN, предназначенные для применения в лекарственной терапии человека, должны обладать соответствующими фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, включая стабильность в условиях in vivo и/или период полувыведения, для возможности их терапевтического применения. Одно или более из антител против FPN1 человека, описанных в настоящей заявке, специфически связывают FPN1 человека, включая по меньшей мере один его пептидный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из:f) 409RSRFIQG415 (SEQ ID NO:95), блокируют связывание гепцидина с ферропортином, значительно ингибируют активность гепцидина in vitro, в зависимости от дозы повышают уровни железа в сывороткеin vivo, а также обладают приемлемой растворимостью, стабильностью in vivo и характеризуются такой величиной периода полувыведения, которые обеспечивают их пригодность для лечения и/или профилактики развития анемии у индивида, при необходимости, при введении путем внутривенной инфузии или возможно даже путем подкожной инъекции. Таким образом, в различных аспектах настоящее изобретение обеспечивает моноклональные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, специфично связывающиеся с ферропортином 1 человека,содержащим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе, содержащем аминокислоты,находящиеся в составе одной или более аминокислотных последовательностей, выбранных из группы,состоящей из:f) 409RSRFIQG415 (SEQ ID NO:95). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к моноклональным антителам (МАТ) или их антигенсвязывающим фрагментам, содержащим участки LCDR1, LCDR2, LCDR3,HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 129, 22,107, 118 и 120 соответственно, где МАТ или его антигенсвязывающий фрагмент связывает FPN 1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1 в эпитопе, содержащем аминокислоту или аминокислоты, находящиеся в составе аминокислотной последовательности SEQ ID NO:12 сKD, значение которой определено с помощью поверхностного плазмонного резонанса (ППР), предпочти-1 020472 тельно, при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab и составляет приблизительно 100 нМ или менее. В некоторых вариантах осуществления, МАТ или его антигенсвязывающий фрагмент содержит шесть участков CDR, выбранных из группы, состоящей из:(i) LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO:20, 32, 33, 30, 31 и 19 соответственно;(ii) LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO:42, 32, 33, 30, 43 и 19 соответственно;(iii) LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO:42, 27, 22, 23, 41 и 19 соответственно;(iv) LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO:42, 32, 33, 23, 41 и 19 соответственно;(v) LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO:20, 21, 22, 17, 18 и 19 соответственно;(vi) LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO:20, 27, 29, 23, 24 и 19 соответственно;(vii) LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 27, 22, 23, 41 и 19 соответственно;(viii) LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO:170, 171, 172, 182, 173 и 19 соответственно;(ix) LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 127, 22, 23, 116 и 19 соответственно;(х) LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 125, 22, 23, 110 и 19 соответственно;(xi) LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 122, 22, 23, 110 и 19 соответственно;(xii) LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 12 9, 22, 107, 118 и 120 соответственно;(xiii) LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 12 8, 22, 105, 41 и 119 соответственно;(xiv) LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 17 4, 22, 175, 176 и 120 соответственно;(xvi) LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 12 8, 22, 105, 117 и 19 соответственно; и(xvii) LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 177, 22, 23, 112 и 19, соответственно, и связывает FPN1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе, содержащем или преимущественно содержащем аминокислоту или аминокислоты, находящиеся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из:f) 409RSRFIQG415 (SEQ ID NO:95) с KD, значение которой определено методом ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab и составляет менее приблизительно 100 нМ. В отдельных вариантах осуществления МАТ или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению, ингибирует интернализациию и/или разрушение FPN1 человека, индуцируемые гепцидином, таким образом, поддерживая или повышая 1) транспорт железа из клеток, 2) уровень железа в сыворотке, 3) число ретикулоцитов, 4) число красных кровяных телец, 5) гемоглобин, и/или 6) гематокрит в организме индивида, предпочтительно человека, по меньшей мере до 10% по сравнению с показателями указанного индивида при отсутствии МАТ или его антигенсвязывающего фрагмента. В другом аспекте настоящее изобретение относится к полинуклеотидам, содержащим нуклеотидную последовательность, кодирующую МАТ против FPN1 человека, или их антигенсвязывающие фрагменты. В еще одном аспекте, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в составе любые из описанных в настоящей заявке МАТ или их антигенсвязывающие фрагменты, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. Также изобретение относится к: 1) применению МАТ или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в настоящей заявке, для терапии, предпочтительно, для терапии, направленной на лечение или профилактику развития анемии,2) применению МАТ или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в настоящей заявке, для комбинированной терапии, предпочтительно для комбинированной терапии, направленной на лечение или профилактику развития анемии,3) применению МАТ или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в настоящей заявке, для лечения или профилактики развития анемии, поддержания или повышения уровней железа в сыворотке,числа ретикулоцитов, числа красных кровяных телец, гемоглобина и/или гематокрита в организме индивида, предпочтительно, человека,4) применению МАТ или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в настоящей заявке, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики развития анемии,поддержания или повышения уровней железа в сыворотке, числа ретикулоцитов, числа красных кровяных телец, гемоглобина и/или гематокрита в организме индивида, предпочтительно человека, и 5) применению МАТ или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в настоящей заявке, для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в комбинированной терапии,направленной на лечение или профилактику развития анемии, повышение уровней железа в сыворотке,числа ретикулоцитов, числа красных кровяных телец, гемоглобина и/или гематокрита в организме человека, при этом указанное лекарственное средство вводят в сочетании с одним или более ESA или другим терапевтическим средством, или в сочетании с терапевтическим лечением, обычно используемым для лечения анемии, поддержания или повышения уровней железа в сыворотке, числа ретикулоцитов, числа красных кровяных телец, гемоглобина и/или гематокрита в организме человека. В другом аспекте, изобретение относится к способам: 1) поддержания или повышения уровней железа в сыворотке, числа ретикулоцитов, числа красных кровяных телец, гемоглобина и/или гематокрита в организме индивида, предпочтительно человека,включающие введение индивиду, при необходимости, эффективных количеств МАТ или его антигенсвязывающего фрагмента, описанного в настоящей заявке,2) лечения или прифилактики развития анемии, включая, но не ограничиваясь, анемию хронических заболеваний, анемию в результате злокачественного процесса и анемию воспалительного характера,включающие введение индивиду, предпочтительно человеку, при необходимости, эффективного количества МАТ или его антигенсвязывающего фрагмента, описанного в настоящей заявке,3) способ лечения или профилактики развития анемии, включая, но не ограничиваясь, анемию хронических заболеваний, анемию в результате злокачественного процесса и анемию воспалительного характера, включающие введение индивиду, предпочтительно пациент-человеку, при необходимости, эффективного количества комбинации МАТ или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в настоящей заявке, или смеси по меньшей мере одного МАТ и по меньшей мере одного антигенсвязывающего фрагмента, описанного в настоящей заявке, и 4) любой из приведенных выше способов 1-3, дополнительно включающий введение указанному пациенту-человеку ESA или другого терапевтического средства, или применение терапевтического лечения, обычно используемого для поддержания или повышения уровней железа в сыворотке, числа ретикулоцитов, числа красных кровяных телец, гемоглобина и/или гематокрита в организме человека. В еще одном аспекте, изобретение относится к способам ингибирования интернализации и разрушения FPN1, индуцированных зрелым гепцидином, включающие приведение указанного FPN1 во взаимодействие с эффективным количеством по меньшей мере одного МАТ или его антигенсвязывающего фрагмента, описанных в настоящей заявке. Также настоящее изобретение относится к способу уменьшения связывания зрелого гепцидина человека с FPN1 человека, включающему приведение указанного FPN1 человека во взаимодействие с эффективным количеством по меньшей мере одного МАТ и/или его антигенсвязывающего фрагмента, описанных в настоящей заявке. Также настоящее изобретение относится к способу снижения количества белков FPN1, интернализованных клеткой, экспрессирующей белки FPN1, включающему введение пациенту-человеку, при необходимости, эффективного количества по меньшей мере одного МАТ и/или его антигенсвязывающего фрагмента, описанных в настоящей заявке. На фиг. 1 представлены последовательности различных пептидов (SEQ ID NO:96-102), содержащих в составе фрагменты иммуногена, применявшегося для создания антител против FPN1, и результаты экспериментов по связыванию пептидов антителами, в ходе которых применяли пептиды для определения эпитопа MAT 34A9 против FPN1. Подчеркнутые аминокислоты обозначают реальные последовательности ферропортина. MAT 34A9 связывается с пептидами FpnE3a (SEQ ID NO:96), 060719Z (SEQ IDNO:97), 0708L4C (SEQ ID NO:101) и 0708L4D (SEQ ID NO:102), каждый из которых содержит общую аминокислотную последовательность RSRFIQG (SEQ ID NO:95). На фиг. 2 А представлены аминокислотные последовательности полноразмерной каркасной области 02 легкой цепи человека с рассеянными участками CDR. Четыре каркасные области обозначены какFRL1, 2, 3 и 4 (SEQ ID NO:74, 75, 76 и 77 соответственно). На фиг. 2 В представлена аминокислотная последовательность каркасной области VH1-69 тяжелой цепи человека с рассеянными участками CDR. Четыре каркасные области обозначены как FRH1-4 (SEQID NO:78-81 соответственно). На фиг. 3 А представлены аминокислотные последовательности каркасной области 018 легкой цепи человека с рассеянными участками CDR. Четыре каркасные области обозначены как FRL1, 2, 3 и 4 (SEQID NO:74, 75, 82 и 77 соответственно). Остатки, отличные от остатков в составе O2, выделены жирным шрифтом и подчеркнуты. На фиг. 3 В представлена аминокислотная последовательность каркасной области VH1-18 тяжелой цепи человека с рассеянными участками CDR. Четыре каркасные области обозначены как FRH1, 2, 3 и 4(SEQ ID NO:83, 79, 84 и 81 соответственно). Остатки, отличные от остатков в составе VH1-69, выделены жирным шрифтом и подчеркнуты. На фиг. 4 А представлены аминокислотные последовательности каркасной области L12 легкой цепи человека с рассеянными участками CDR. Четыре каркасные области обозначены как FRL1, 2, 3 и 4 (SEQID NO:85, 75, 86 и 77, соответственно). Остатки, отличные от остатков в составе O2, выделены жирным шрифтом и подчеркнуты. На фиг. 4 В представлена аминокислотная последовательность каркасной области VH1-46 тяжелой цепи человека с рассеянными участками CDR. Четыре каркасные области обозначены как FRH1, 2, 3 и 4(SEQ ID NO:83, 79, 87 и 81, соответственно). Остатки, отличные от остатков в составе VH1-69, выделены жирным шрифтом и подчеркнуты. На фиг. 5 представлены аминокислотные последовательности каркасной области L1 легкой цепи человека с рассеянными участками CDR. Четыре каркасные области обозначены как FRL1, 2, 3 и 4 (SEQID NO:74, 168, 76 и 169 соответственно). Остатки, отличные от остатков в составе O2, выделены жирным шрифтом и подчеркнуты. Последовательность участка FR1 каркасной области L12 легкой цепи зародышевой линии человека представлена в SEQ ID NO:85; согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения также предложен вариант, в котором аминокислотная последовательность участка FR1 каркасной области L1 легкой цепи человека соответствует последовательности SEQ ID NO:74. На фиг. 6 представлен график, отражающий уровни гепцидина в сыворотке самцов яванского макака после внутривенного (В.В.) введения IgG1 мыши в качестве контроля или MAT 1G9 мыши в однократной дозе, составлявшей 30 мг/кг. Данные получены на отдельных животных. На фиг. 7 представлен график, отражающий уровни железа в сыворотке самцов яванского макака после внутривенного (В.В.) введения IgG1 мыши в качестве контроля или MAT 1G9 мыши в однократной дозе, составлявшей 30 мг/кг. Данные получены на отдельных животных. На фиг. 8 представлены аминокислотные последовательности и консенсусная аминокислотная последовательность предпочтительных вариабельных участков тяжелой цепи для антител и их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению. Точка (.) обозначает, что аминокислота в указанном положении идентична соответствующей аминокислоте в составе последовательности номер 1. Участки CDR подчеркнуты и выделены жирным шрифтом для последовательности номер 1. На фиг. 9 представлены аминокислотные последовательности и консенсусная аминокислотная последовательность предпочтительных вариабельных участков легкой цепи для антител и их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению. Точка (.) обозначает, что аминокислота в указанном положении идентична соответствующей аминокислоте в составе последовательности номер 1. Участки CDR подчеркнуты и выделены жирным шрифтом для последовательности номер 1. На фиг. 10 представлены концентрации MAT 4A10-3 и МАТ Combill в сыворотке яванского макака после однократной В.В. болюсной инъекции в дозе, составлявшей 0,3, 1,0 или 3,0 мг/кг. КонцентрацииMAT Combill в сыворотке после введения дозы, составлявшей 0,3 мг/кг, были ниже предела чувствительности анализа (20 нг/мл). Данные представлены в виде значенийSD. На фиг. 11 представлены концентрации MAT 4 А 10-3 и МАТ Combill в сыворотке крыс линии Sprague Dawley после однократной В.В. болюсной инъекции в дозе, составлявшей 3,0 мг/кг. Данные представлены в виде значенийSD. В настоящей заявке использованы следующие аббревиатуры: БЦА: бицинхониновая кислота, БСА: альбумин бычьей сыворотки, CDR: гипервариабельный участок, ДТТ: дитиотреитол, DMEM: модифицированная по способу Дульбекко среда Игла, Д-ФСБ: фосфатно-буферный солевой раствор Дульбекко,ЭДТА: этилендиаминтетрауксусная кислота, ELISA: иммуноферментный анализ, ESA: средство, стимулирующий эритропоэз, FAC: железо аммиачное лимоннокислое - двойная лимоннокислая соль окиси железа и аммония, ФБС: эмбриональная бычья сыворотка, Fe:HTA: нитрилотриацетат железа, FLU: единицы флуоресценции, GFP: зеленый флуоресцентный белок, В.В.: внутривенный, IPTG: изопропилD1-тиогалактопиранозид, IMAC: аффинная хроматография с использованием иммобилизованных металлов, МАТ: моноклональное антитело (моноклональные антитела), OPD: о-фенилендиамин дигидрохлорид, ФСБ: фосфатно-буферный солевой раствор, ФСБ-Т: фосфатно-буферный солевой раствор с Tween20, SDS: натрий додецил сульфат, ТБС: трис-буферный солевой раствор, трис: трис-(гидроксиметил)аминометан, Triton-X: 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенил-полиэтиленгликоль трет-октилфениловый эфир т-октилфеноксиполиэтоксиэтанол полиэтиленгликоля, Tween-20: полисорбат 20. МАТ или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению связываются с эпитопом, содержащим или, по существу, состоящим из или состоящим из аминокислоты или аминокислот,находящихся в 403-422 положениях (SEQ ID NO:12) полипептида FPN1 человека, характеризующегося аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:1. В предпочтительных вариантах осуществления указанные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты ингибируют интернализацию и/или разрушение FPN1 человека, вызываемые зрелым гепцидином человека, и, следовательно, усиливают транспорт железа из клеток in vitro и in vivo и повышают уровни железа в сыворотке in vivo. Например, в предпочтительных вариантах осуществления антитела по настоящему изобретению значительно снижают накопление ферритина, вызываемое зрелым гепцидином, в клетках Сасо-2, линии клеток энтероцитов человека, эндогенно экспрессирующих FPN1, in vitro (см. пример 5). Полноразмерное антитело в естественных условиях представляет собой молекулу иммуноглобулина, состоящую из 2 тяжелых цепей и 2 легких цепей, связанных между собой дисульфидными связями. Аминоконцевой участок каждой цепи содержит вариабельную область, длина которой составляет примерно 100-110 аминокислот или более, отвечающую за первичное распознавание антигена посредством содержащихся в нем участков CDR. Карбоксиконцевой участок каждой цепи определяет константную область, ответственную за первичную эффекторную функцию. Термин "CDR" используется в настоящей заявке для определения не перекрывающихся антигенсвязывающих активных центров антитела, находящихся в составе вариабельных областей полипептидов как тяжелой, так и легкой цепей. Указанные участки были описаны Kabat et al., J. Biol. Chem. 252, 6609-6616(1977), Kabat et al., Sequences of protein of immunological interest, (1991) и Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987), а также MacCallum, et al., J. Mol. Biol., 262:732-745 (1996), определения которых включают перекрывание или составление наборов аминокислотных остатков при сравнении. Участки CDR перемежаются более консервативными областями, называемыми каркасными областями ("FR"). Каждый вариабельный участок легкой цепи (LCVR) и вариабельный участок тяжелой цепи(HCVR) состоит из трех участков CDR и четырех FR, расположенных в следующем порядке в направлении от аминоконца к карбоксиконцу: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Три участка CDR в составе легкой цепи обозначают как "LCDR1, LCDR2 и LCDR3", а три участка CDR в составе тяжелой цепи обозначают как "HCDR1, HCDR2 и HCDR3". Участки CDR содержат большую часть аминокислотных остатков, вступающих в специфические взаимодействия с антигеном. Нумерация и расположение аминокислотных остатков, образующих CDR, в составе участков LCVR и HCVR соответствует широко известным обозначениям (например, Kabat, (1991) и/или Chothia (1987. Выражение "нумерация по Kabat", используемое в настоящем описании, является общепринятым в данной области техники и относится к системе нумерации более вариабельных аминокислотных остатков (то есть, гипервариабельных), чем другие аминокислотные остатки в составе участков тяжелой и легкой цепей антитела (Kabat et al., Ann. NY Acad. Sci., 190:382-93 (1971); Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH PublicationNo. 91-3242 (1991. Термин "моноклональное антитело" (MAT), используемый в настоящей заявке, относится к антителу, полученному из одиночной копии или клона, включая, например, любой клон эукариотических, прокариотических клеток или фагов, но не к способу его создания. МАТ, предусматриваемые по настоящему изобретению, предпочтительно представлены в гомогенной или главным образом в гомогенной популяции. Полноразмерные МАТ содержат 2 тяжелых цепи и 2 легких цепи. Моноклональные антитела или их антиген-связывающие фрагменты по настоящему изобретению можно создавать, например, методами рекомбинации, фагового отображения, синтеза, например, CDR-прививки, или сочетания указанных методик или при помощи других технологий, известных в данной области техники. Выражение "антигенсвязывающие фрагменты" в составе МАТ, используемые в настоящей заявке,включает, например, Fab-фрагменты, Fab'-фрагменты, F(ab')2-фрагменты и одноцепочечные участки Fv. Термин "антитело" или его грамматические варианты, если не указано иное, относится к МАТ или их антигенсвязывающим фрагментам, а также к их комбинациям, включая, например, комбинации Fabфрагментов и комбинаций МАТ и Fab-фрагментов. Новые антитела, проявляющие такие же функциональные свойства, как и антитела по настоящему изобретению, можно создавать при помощи общепринятых способов. Например, можно проводить иммунизацию мышей, например, клетками, экспрессирующими FPN1, FPN1 или его фрагментами, можно выделять и очищать образуемые антитела и проводить исследования для определения того, обладают ли они связывающими, фармакокинетическими и функциональными свойствами, сходными или идентичными свойствам антител, описанных в настоящей заявке, при помощи способов, описанных ниже, в примерах 3-14. Антигенсвязывающие фрагменты также можно получать при помощи общепринятых методов, хорошо известных в данной области техники. Способы создания и очистки антител и их антигенсвязывающих фрагментов также хорошо известны в данной области техники. Выражение "специфически связывает", используемое в настоящей заявке, относится к способности антитела по настоящему изобретению связывать определенный полипептид или пептид, предпочтительно ферропортин 1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, или его определенный пептидный фрагмент, с KD, значение которой, определяется, например, при анализе аффинности методом ELISA или ППР, согласно описанному в настоящей заявке, или в ходе сходных методов анализа, известных в данной области техники, и составляет менее приблизительно 1000 нМ, менее приблизительно 100 нМ, менее приблизительно 10 нМ, менее приблизительно 1 нМ, менее приблизительно 100 пМ или менее приблизительно 10 пМ. Дополнительно, или в качестве альтернативного варианта, выражение "специфически связывает",используемое в отношении антитела по настоящему изобретению, обозначает, что способность антитела связывать или обнаруживать ферропортин 1 человека, содержащий аминокислотную последовательностьSEQ ID NO:1, или фрагмент его пептида, по меньшей мере приблизительно в 5 раз выше, по меньшей мере приблизительно в 10 раз выше, по меньшей мере приблизительно в 20 раз выше, по меньшей мере приблизительно в 50 раз выше, по меньшей мере приблизительно в 100 раз выше, по меньшей мере приблизительно в 200 раз выше, по меньшей мере приблизительно в 500 раз выше или по меньшей мере приблизительно в 1000 раз выше, чем способность указанного антитела связывать или обнаруживать другой полипептид (например, гепарин) или, возможно, другой определенный фрагмент пептида ферропортина 1 человека. Также настоящее изобретение относится к выделенному полинуклеотиду, содержащему нуклеотидную последовательность, кодирующую МАТ или его антигенсвязывающий фрагмент. В отдельных вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к выделенному полинуклеотиду, содержащему нуклеотидную последовательность, кодирующую: i) полипептид тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:50, 51, 52, 150, 152, 156, 160 и 164 и/или ii) полипептид легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:53, 54, 55, 151, 154, 158, 162 и 166. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к рекомбинантному вектору экспрессии, содержащему полинуклеотид, кодирующий МАТ или его антигенсвязывающий фрагмент. В отдельных вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к рекомбинантному вектору-экспрессии, содержащему полинуклеотид, кодирующий (i) полипептид тяжелой цепи, характеризующийся аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:50, 51, 52, 150, 152, 156, 160 и 164 и/или ii) полипептид легкой цепи, характеризующийся аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:53, 54,55, 151, 154, 158, 162 и 166. Термин "гепцидин", используемый в настоящей заявке, относится к любой форме белка гепцидина,обнаруживаемой в организме млекопитающих. Термин "зрелый гепцидин", используемый в настоящей заявке, относится к любой зрелой, биологически активной форме белка гепцидина, экспрессируемой в организме млекопитающих. Выражение "гепцидин человека", используемое в настоящей заявке, относится к любой форме белка гепцидина, обнаруживаемой в организме человека. Выражение "зрелый гепцидин человека", используемое в настоящей заявке, относится к любой зрелой, биологически активной форме белка гепцидина, обнаруживаемой в организме человека. Предпочтительно, термин "зрелый гепцидин человека" относится к "гепцидину-25 человека", зрелой форме гепцидина человека, характеризующейся аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:91. Термин "биологическая активность", используемый в отношении зрелых полипептидов гепцидина,например, гепцидина-25, включает, но не ограничивается указанными, специфическое связывание зрелого гепцидина с его рецептором FPN1, одну или более функций зрелого гепцидина, опосредованныхFPN1, например, а) интернализация и/или разрушение FPN1, индуцированные зрелым гепцидином (см.,например, Nemeth, E. et al. , Science, 306:2090-2093, (2004, b) регуляция зрелым гепцидином опосредованных FPN1 i) выхода железа, ii) уровней железа в сыворотке, iii) числа ретикулоцитов, iv) числа красных кровяных телец, v) уровня гемоглобина, vi) гематокрита, vii) уровней экспрессии полипептидов гепцидина и/или viii) распределения полипептидов гепцидина в тканях. Выражение "сконструированные антитела человека" относится к отдельным антителам, описываемым в настоящей заявке, а также к антителам, обладающим связывающими или функциональными способностями по настоящему изобретению, сходными с антителами, описываемыми в настоящей заявке и содержащими каркасные области, являющимися каркасными областями иммуноглобулина человека или,по существу, каркасными областями иммуноглобулина человека, связанными с участками CDR, полученными из антитела, не являющегося антителом человека, или его антигенсвязывающих фрагментов,описываемых в настоящей заявке. Термин "каркасная область" или "последовательность каркасной области" относится к любой из каркасных областей с 1 по 4. Сконструированные антитела человека и их антиген-связывающие фрагменты, входящие в объем настоящего изобретения, включают молекулы, причем одна или более каркасных областей 1-4 является полностью или, по существу, областями иммуноглобулина человека, то есть, в их составе может присутствовать любая возможная комбинация полностью или, по существу, каркасных областей иммуноглобулина человека 1-4. Например, указанные молекулы включают молекулы, каркасная область 1 и каркасная область 2, каркасная область 1 и каркасная область 3, каркасные области 1, 2 и 3, и т.д., которых являются или, по существу, являются каркасными областями иммуноглобулина человека. Термин "по существу, каркасные области человека" относится к каркасным областям, характеризующимся последовательностью по меньшей мере на 80% идентичной известной последовательности каркасной области зародышевой линии человека. В предпочтительном варианте,последовательности каркасной области человека характеризуются последовательностью по меньшей мере приблизительно на 85%, приблизительно на 90% или приблизительно на 95% идентичной извест-6 020472 ной последовательности каркасной области зародышевой линии человека. К каркасным областям человека относятся каркасные области, идентичные известной последовательности каркасной области зародышевой линии человека. Последовательности каркасной области зародышевой линии человека доступны в ImMunoGeneTics (IMGT) на их интернет-сайте http://imgt.cines.fr или в The Immunoglobulin Facts Book Marie-Paule Lefranc and Gerard Lefranc, Academic Press, 2001, ISBN 012441351. Например, каркасную область легкой цепи зародышевой линии можно выбрать из группы,состоящей из: A11, А 17, А 18, А 19, А 20, А 27, А 30, L1, L11, L12, L2, L5, L15, L6, L8, O12, O2 и O8, а каркасную область тяжелой цепи зародышевой линии можно выбрать из группы, состоящей из: VH2-5,VH2-26, VH2-70, VH3-20, VH3-72, VH1-46, VH3-9, VH3-66, VH3-74, VH4-31, VH1-18, VH1-69, VI-13-7,VH3-11, VH3-15, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-48, VH4-39, VH4-59 и VH5-51. В предпочтительном варианте, каркасные области легкой цепи зародышевой линии выбирают из группы, состоящей из O2,O18 и L12, L1, а каркасные области тяжелой цепи зародышевой линии выбирают из группы, состоящей из VH1-69, VH1-18 или VH1-46. В более предпочтительном варианте, каркасные области легкой цепи зародышевой линии выбирают из группы, состоящей из O2 и L1, каркасные области тяжелой цепи зародышевой линии выбирают из группы, состоящей из VH1-69 и VH1-18. В наиболее предпочтительном варианте, каркасная область легкой цепи зародышевой линии представляет собой O2, а каркасная область тяжелой цепи зародышевой линии представляет собой VH1-69. Кроме сконструированных антител человека, описанных в настоящей заявке, при помощи различных способов возможно создание сконструированных антител человека, проявляющих функциональные свойства, близкие к свойствам антител по настоящему изобретению. Определенные антитела, описываемые в настоящей заявке, можно использовать в качестве матриц или родительских антител для создания новых антител. В соответствии с одним из подходов, участки CDR родительского антитела трансплантируют в каркасную область человека, обладающую высоким процентом идентичности каркасной области родительского антитела. Идентичность последовательности новой каркасной области в общем случае будет составлять по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% или по меньшей мере приблизительно 99%идентичности последовательности соответствующей каркасной области в составе родительского антитела. Описанная трансплантация может приводить к снижению аффинности связывания по сравнению с показателями для родительского антитела. В таком случае, можно осуществить обратную мутацию каркасной области до родительской каркасной области в определенных положениях на основе специфичных критериев, описываемых Queen, et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 88:2869 (1991). Дополнительные ссылки на описание способов, полезных при гуманизировании антител мыши, включают патенты США 4816397; 5225539 и 5693761; компьютерные программы ABMOD и ENCAD, описанные в Levitt J., Mol. Biol. 168:595-620 (1983); и способ Винтера и его коллег (Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann, et al., Nature, 332:323-327 (1988); и Verhoeyen et al., Science, 239:15341536 (1988). Определение остатков, рассматриваемых для осуществления обратной мутации, можно осуществлять следующим способом. Если аминокислота попадает в следующую категорию, используемую аминокислоту в составе каркасной области последовательности зародышевой линии человека ("каркасной области-акцептора") замещают на аминокислоту из состава каркасной области родительского антитела ("каркасной областидонора"):(a) аминокислота каркасной области человека каркасной области-акцептора является не характерной для каркасных областей человека в данном положении, тогда как соответствующая аминокислота в составе последовательности донорного иммуноглобулина является типичной для каркасных областей человека в данном положении;(b) аминокислота в данном положении непосредственно граничит с одним из участков CDR; или(c) любой атом боковой цепи аминокислоты в составе каркасной области расположен на расстоянии 5-6 ангстрем (от центра одного атома до центра другого атома) от любого атома аминокислоты в составеCDR в трехмерной модели строения иммуноглобулина. Если каждая из аминокислот каркасной области человека в составе каркасной области-акцептора и каждая из аминокислот каркасной области человека в составе каркасной области-донора является обычно не характерной для каркасных областей человека в данном положении, указанную аминокислоту можно заместить аминокислотой, являющейся типичной для каркасных областей человека в данном положении. Приведенное условие для обратной мутации позволяет восстанавливать активность родительского антитела. Другой подход к созданию сконструированных антител человека, проявляющий функциональные свойства, близкие к свойствам антител, описываемых в настоящей заявке, включает внесение случайных мутаций в аминокислотный состав трансплантированных участков CDR без изменения каркасной области, и скрининг образованных молекул по признаку аффинности связывания и других функциональных свойств, аналогичных свойствам родительского антитела или более сильных. Также можно вносить одиночные мутации в каждом аминокислотном положении в составе каждого участка CDR, с последующей оценкой действия указанных мутаций на аффинность связывания и другие функциональные свойства. Одиночные мутации, внесение которых приводит к улучшению свойств, можно сочетать для оценки их действия в комбинациях. Кроме того, возможно сочетание обоих описанных выше подходов. После трансплантации CDR,возможно осуществление обратной мутации определенных каркасных областей в дополнение к внесению замен аминокислот в участки CDR. Указанная методика описана в Wu, et al., J. Mol. Biol. 294:151162 (1999). В предпочтительном варианте, замены аминокислот в составе каркасных областей ограничивают одним, двумя или тремя положениями в пределах одной или более каркасной области тяжелой и/или легкой цепи, описываемых в настоящем документе (то есть, в каркасных областях, изображенных на фиг. 2-5). В предпочтительном варианте, замены аминокислот в участках CDR ограничивают одним,двумя или тремя положениями в пределах одного или более из любых трех участков CDR тяжелой и/или легкой цепи. Сочетания различных описанных замен в составе каркасной области и участков CDR также входят в объем настоящего изобретения. В отдельных вариантах осуществления данного аспекта настоящего изобретения все каркасные области вариабельных участков в составе легкой и тяжелой цепей указанных сконструированных МАТ человека или их антигенсвязывающих фрагментов являются областями иммуноглобулина человека. Ниже, в табл. 1 А и 1 В приведены аминокислотные последовательности CDR и консенсусные аминокислотные последовательности предпочтительных антител или их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению. Ниже, в табл. 2 А и 2 В, приведены аминокислотные последовательностиCDR и консенсусные аминокислотные последовательности более предпочтительных антител или их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению. Таблица 1 А Таблицы 2 А и 2 В, консенсусная последовательность 6, где X1 представляет собой Y, R или K; Х 2 представляет собой А или R; Х 3 представляет собой Т или R; X4 представляет собой G или R; Х 5 представляет собой G или R; Х 6 представляет собой Т или R; Х 7 представляет собой Е, Т, S или W; Х 8 представляет собой К или V; Х 9 представляет собой G или R; Х 10 представляет собой D или V; Х 11 представляет собой L или R; X12 представляет собой Н, R, V или Y; Х 13 представляет собой S, W или Y. Еще более предпочтительные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению включают LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:170, 171, 172, 23, 173 и 19, соответственно, или SEQ ID NO:170, 171,172, 182, 173 и 19, соответственно. Еще более предпочтительные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению включают LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3,- 14020472 содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 174, 22, 175, 176 и 120, соответственно. На основе фармакокинетических (см., например, пример 11) и фармакодинамических (см., например,примеры 10 и 12) характеристик, а также функциональных свойств примеров МАТ против FPN1, или их антиген-связывающих фрагментов (см., например, примеры 3 (составление карты эпитопов), 4 (аффинность), 5 (действие на концентрации ферритина in vitro), 6 (действие на связывание зрелого гепцидина клетками, сконструированными для экспрессии слитого белка FPN1-GFP in vitro), 7 и 9 (действие на интернализацию и разрушение FPN1, вызываемые гепцидином, in vitro) и 8 (действие на уровни железа в сыворотке in vivo, наиболее предпочтительными МАТ или их антиген-связывающими фрагментами являются MAT 4A10-3, L2.2-4 и Com11GY, или их антигенсвязывающие фрагменты. Аминокислотные последовательности, кодирующие тяжелые цепи, легкие цепи и вариабельные участки тяжелых и легких цепей, а также участки CDR для моноклональных антител 34 А 9, 1G9, 3D8, Combi11, 4A10-3, L2.2-4, 1 В 7,1F8 и Com11GY, приведены ниже, в табл. 3(a) и 3(b) посредством ссылки на номера последовательностей SEQ ID NO. Таблица 3(a) В некоторых вариантах осуществления МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты,описываемые в настоящей заявке, можно использовать в комбинации с одним или более ESA для достижения дополнительных преимуществ в отношении повышения уровней железа в сыворотке, повышения гематокрита, повышения уровней гемоглобина, снижения потребности в трансфузии и/или улучшения функционального состояния, продуктивности и качества жизни пациентов, страдающих анемией, по сравнению с терапией, заключающейся во введении ESA отдельно. Под выражением "комбинированная терапия" или "в комбинации с" подразумевают, что МАТ против FPN1 или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению вводят отдельно, одновременно или последовательно, вместе с другим агентом, направленным на повышение уровней железа в сыворотке, повышение гематокрита,повышение уровней гемоглобина, снижение потребности в трансфузии и/или улучшение функционального состояния, продуктивности и качества жизни пациентов, страдающих анемией, по сравнению с терапией, заключающейся во введении МАТ против FPN1, отдельно. В некоторых вариантах осуществления, МАТ против FPN1 или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению можно вводить пациентам, не переносящим терапию с использованием поESA, или не чувствительным к ней, вместо указанной терапии. Выражение "средство, стимулирующее эритропоэз" или "стимулятор эритропоэза" относится к веществу, которое напрямую или опосредованно вызывает активацию рецептора эритропоэтина, например,посредством связывания с рецептором, приводящего к его димеризации, или посредством стимуляции эндогенной экспрессии эритропоэтина. ESA включают эритропоэтин и его варианты, аналоги или производные, связывающиеся с рецептором эритропоэтина и активирующие его; антитела, связывающиеся с рецептором эритропоэтина и активирующие указанный рецептор; или пептиды, связывающиеся и с рецептором эритропоэтина и активирующие его; или небольшие органические химические вещества, молекулярная масса которых может составлять менее приблизительно 1000 Дальтон, связывающиеся с рецептором эритропоэтина и активирующие его. ESA включают, но не ограничиваются следующими: эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эпоэтин дельта, эпоэтин омега, эпоэтин йота, эпоэтин зета и их аналоги, пэгилированный эритропоэтин, карбамилированный эритропоэтин, пептиды-миметики (включая EMP1/гематид),антитела-миметики и ингибиторы ГИФ (см. публикацию патента США 2005/0020487). Примеры ESA включают эритропоэтин, дарбэпоэтин, варианты агонистов эритропоэтина и пептиды или антитела, связывающие и активирующие рецептор эритропоэтина, включая вещества, описанные в публикациях заявок на патент США 2003/0215444 и 2006/0040858, а также молекулы эритропоэтина или их варианты или аналоги, также известные в данной области техники. Молекулы эритропоэтина включают, но не ограничиваются указанными, полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ IDNO:88. Значение термина "эпоэтин" включает, но не ограничивается, следующими веществами: эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эпоэтин дельта, эпоэтин омега, эпоэтин йота, эпоэтин гамма, эпоэтин зета и им подобными. Также под эпоэтином также понимают любую из упомянутых выше молекул эпоэтина, подвергнутых химической модификации, например, посредством одного или более растворимых в воде полимеров, например, полиэтиленгликоля (включая PEG-EPO-бета). Примеры последовательностей, способов производства и применения рекомбинантного эритропоэтина человека описаны в нескольких патентных публикациях, включая, но не ограничиваясь патентами США 4703008 и 4667016. Примеры последовательностей, способов получения и применения дарбэпоэтина и других аналогов эритропоэтина описаны в нескольких патентных публикациях, включая Strickland et al., 91/058 67, и РСТ международные публикации заявок на патентWO 95/05465, WO 00/24893 и WO 01/81405. Производные полипептидов, встречающихся в природе, или их аналогов включают полипептиды, подвергнутые химической модификации, например, с присоединением водорастворимых полимеров (например, пэгилированные),радионуклидов или других молекул, способствующих диагностике, направлению на мишень или терапии. Термин "эритропоэтическое действие" обозначает действие, направленное на стимуляцию эритропоэза, подтвержденное в анализе in vivo, например, в анализе методом постгипоксийных полицитемических мышей (см., например, Cotes and Bangham, Nature, 191:1065 (1961. Термин "эпитоп" относится к участку любой молекулы, способному распознавать и связывать антитело в одном или более антигенсвязывающих фрагментов антитела. Эпитопы часто состоят из группировок таких молекул поверхности клетки, как аминокислоты или боковые цепи сахаров, обладающих химической активностью, и имеют определенные особенности трехмерной структуры и определенные характеристики заряда. Эпитопы FPN1 человека, описанные в настоящей заявке, представлены в контексте первичной аминокислотной структуры FPN1 (SEQ ID NO:1). Тем не менее, некоторые из эпитопов могут быть скорее прерывистыми, нежели непрерывными, поскольку аминокислотные остатки могут быть связаны не непрерывной пептидной связью, а находиться в пространственной близости вследствие третичной или четвертичной структуры FPN1, в результате формирования которой они могут присутствовать на поверхности молекулы. В предпочтительном варианте МАТ против FPN1 или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению связывает FPN1 человека, характеризующийся аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:1, в эпитопе, содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательностиSEQ ID NO:9. В более предпочтительном варианте, МАТ против FPN1 или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению, связывает FPN1 человека, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1 в эпитопе, содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95. В еще более предпочтительном варианте МАТ противFPN1 или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению связывает FPN1 человека,содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1 в эпитопе, содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, но не связывает один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. Антитела по настоящему изобретению также связывают FPN1 яванского макака (SEQ ID NO:3), что облегчает обязательные преклинические исследования безопасности и эффективности при разработке лекарственного средства в одной или более моделях на приматах. Выражение "ферропортин 1 человека" или, как альтернативный вариант, "FPN1 человека" относит- 16020472 ся к белку, переносящему железо, экспрессируемому в организме человека, характеризующемуся аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:1, а также к вариантам указанного белка, сохраняющим способность переноса клеточного железа в ответ на взаимодействие со зрелым гепцидином человека. В предпочтительном варианте МАТ против FPN1 или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению содержит: 1) вариабельный участок легкой цепи и вариабельный участок тяжелой цепи SEQ ID NO:136 и SEQID NO:134 соответственно; 2) вариабельный участок легкой цепи и вариабельный участок тяжелой цепи SEQ ID NO:180 и SEQID NO:178 соответственно или 3) вариабельный участок легкой цепи и вариабельный участок тяжелой цепи SEQ ID NO:140 и SEQID NO:138 соответственно. В еще более предпочтительном варианте МАТ против FPN1, или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению, содержит: 1) легкую цепь и тяжелую цепь SEQ ID NO:154 и SEQ ID NO:152 соответственно; 2) легкую цепь и тяжелую цепь SEQ ID NO:181 и SEQ ID NO:179 соответственно или 3) легкую цепь и тяжелую цепь SEQ ID NO:158 и SEQ ID NO:156 соответственно. В еще более предпочтительном варианте моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению, содержит: 1) два полипептида легкой цепи и два полипептида тяжелой цепи, при этом каждый из полипептидов легкой цепи характеризуется аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:154, и каждый из полипептидов тяжелой цепи характеризуется аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:152; 2) два полипептида легкой цепи и два полипептида тяжелой цепи, при этом каждый из полипептидов легкой цепи характеризуется аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:181, и каждый из полипептидов тяжелой цепи характеризуется аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:179 или 3) два полипептида легкой цепи и два полипептида тяжелой цепи, при этом каждый из полипептидов легкой цепи характеризуется аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:158, и каждый из полипептидов тяжелой цепи характеризуется аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:156. Еще более предпочтительным является связывание моноклональным антителом или его антигенсвязывающим фрагментом по настоящему изобретению ферропортина 1 человека с KD, значение которой определяется в ходе анализа поверхностного плазмонного резонанса при 25 С и составляет менее приблизительно 10 нМ. В еще более предпочтительном варианте, моноклональное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению содержит фрагмент Fab, где Fab связывает ферропортин 1 человека с KD, значение которой определяется в ходе анализа поверхностного плазмонного резонанса при 37 С и составляет менее приблизительно 100 нМ. В еще более предпочтительном варианте,значение степени диссоциации (koff) для Fab определяется в ходе анализа ППР при 37 С для ферропортина 1 человека и составляет приблизительно от 7,510-3 с-1 приблизительно до 910-4 с-1. В еще более предпочтительном варианте Fab связывает ферропортин 1 человека с KD, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 нМ приблизительно до 1 нМ. В еще более предпочтительном варианте,Fab связывает ферропортин 1 человека с KD, значение которой находится в интервале приблизительно от 10 нМ приблизительно до 5 нМ. В еще более предпочтительном варианте значение IC50 для моноклонального антитела или антигенсвязывающего фрагмента по настоящему изобретению согласно анализу биологической активности гепцидина-25 in vitro составляет приблизительно от 100 нМ приблизительно до 1 нМ. В еще более предпочтительном варианте значение IC50 для моноклонального антитела или антигенсвязывающего фрагмента по настоящему изобретению находится в интервале приблизительно от 100 нМ приблизительно до 10 нМ согласно анализу биологической активности гепцидина-25 in vitro. В еще более предпочтительном варианте, биологической активностью гепцидина-25 является интернализация и/или разрушение ферропортина 1. В еще более предпочтительном варианте значение IC50 для моноклонального антитела или антигенсвязывающего фрагмента по настоящему изобретению находится в интервале приблизительно от 100 нМ приблизительно до 1 нМ согласно анализу биологической активности гепцидина-25 in vivo. В еще более предпочтительном варианте, анализ биологической активности гепцидина-25 in vivo применяют для измерения снижения уровней железа в сыворотке примата, вызываемого IL-6. В наиболее предпочтительном варианте МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98,183-214. В отдельных вариантах осуществления МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению характеризуются связыванием FPN1 человека, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе, содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с KD, значение которой определяется в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и 37 С для Fab и составляет менее приблизительно 100 нМ, менее приблизительно 75 нМ, менее приблизительно 50 нМ, менее приблизительно 25 нМ или менее приблизительно 10 нМ. В предпочтительном варианте, МАТ против FPN1, или их антигенсвязывающие фрагменты не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98,183-214. В отдельных вариантах осуществления для МАТ против FPN1, или их антигенсвязывающих фрагментов, по настоящему изобретению характерно связывание FPN1 человека, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе, содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с KD, значение которой определяется в анализе ППР предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab и составляет приблизительно от 100 нМ приблизительно до 0,5 нМ, предпочтительно, значение KD находится в интервале приблизительно от 100 нМ приблизительно до 0,5 нМ, более предпочтительно, приблизительно от 75 нМ приблизительно до 5 нМ, еще более предпочтительно, приблизительно от 50 нМ приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно, приблизительно от 15 нМ приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно, приблизительно от 10 нМ приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно, приблизительно от 5 нМ приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно, приблизительно от 5 нМ приблизительно до 0,7 нМ,еще более предпочтительно, приблизительно от 3 нМ приблизительно до 0,7 нМ, или наиболее предпочтительно, приблизительно от 3 нМ приблизительно до 1 нМ. Предпочтительно МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления для МАТ против FPN1, или их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению характерно связывание FPN1 человека, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе, содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с величиной степени диссоциации (koff) для ферропортина 1 человека, составляющей приблизительно 7,510-3 с-1 и приблизительно 110-4 с-1, предпочтительно находящейся в интервале приблизительно от 2,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, более предпочтительно приблизительно от 110-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1 , еще более предпочтительно приблизительно от 510-4 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, и определяемый в анализе ППР, предпочтительно, при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab. Предпочтительно, МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления для МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению характерно связывание FPN1 человека, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе, содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с KD, значение которой составляет менее приблизительно 100 нМ, менее приблизительно 75 нМ, менее приблизительно 50 нМ, менее приблизительно 25 нМ или менее приблизительно 10 нМ и величиной степени диссоциации (koff) для ферропортина 1 человека, находящейся в интервале приблизительно от 7,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, предпочтительно приблизительно от 2,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, более предпочтительно приблизительно от 110-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, еще более предпочтительно приблизительно от 510-4 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, и определяется в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С дляFab. Предпочтительно МАТ против FPN1, или их антигенсвязывающие фрагменты, не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления для МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающих фрагментов, по настоящему изобретению, характерно связывание FPN1 человека, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе, содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с KD, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 нМ приблизительно до 0,5 нМ, предпочтительно, приблизительно от 100 нМ приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 75 нМ приблизительно до 5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 50 нМ приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 15 нМ приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 10 нМ приблизительно до 0,5 нМ, приблизительно от 5 нМ приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 нМ приблизительно до 0,7 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 3 нМ приблизительно до 0,7 нМ, или наиболее предпочтительно, приблизительно от 3 нМ приблизительно до 1 нМ, с величиной степени диссоциации (koff) для ферропортина 1 человека, находящейся в интервале приблизительно от 7,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, предпочтительно приблизительно от 2,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, более предпочтительно, приблизительно от 110-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1 и еще более предпочтительно, приблизительно от 510-4 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, определенных в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab. Предпочтительно МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты, не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления МАТ против FPN1, или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению содержат участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 129, 22, 107, 118 и 120 соответственно, и связывают FPN1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе,содержащем, или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16,и 95, с KD, значение которой определено в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab и составляет менее приблизительно 100 нМ, менее приблизительно 75 нМ, менее приблизительно 50 нМ, менее приблизительно 25 нМ или менее приблизительно 10 нМ. Предпочтительно МАТ против FPN1, или их антигенсвязывающие фрагменты, не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В некоторых вариантах осуществления МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты,по настоящему изобретению содержат участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотную последовательность SEQ ID NO:37, 129, 22, 107, 118 и 120 соответственно, и связывают FPN1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе,содержащем, или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с KD, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 нМ приблизительно до 0,5 нМ,предпочтительно приблизительно от 100 нМ приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 75 нМ приблизительно до 5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 50 нМ приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 15 нМ приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 10 нМ приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 нМ приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 нМ приблизительно до 0,7 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 3 нМ приблизительно до 0,7 нМ или, наиболее предпочтительно приблизительно от 3 нМ приблизительно до 1 нМ и определено в ходе анализа ППР, предпочтительно, при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab. Предпочтительно МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В других вариантах осуществления настоящего изобретения предложены МАТ или их антигенсвязывающие фрагменты, содержащие участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности SEQID NO:37, 129, 22, 107, 118 и 120 соответственно, связывающиеFPN1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе, содержащем, или,по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95 с величиной степени диссоциации (koff) для ферропортина 1 человека, находящейся в интервале приблизительно от 7,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, предпочтительно, приблизительно от 2,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, более предпочтительно, приблизительно от 110-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, и еще более предпочтительно, приблизительно от 510-4 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, и определенной в ходе анализа ППР, предпочтительно, при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab. Предпочтительно МАТ против FPN1, или их антигенсвязывающие фрагменты, не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления, МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению содержат участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 129, 22, 107, 118 и 120, соответственно, и связывают FPN1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе,содержащем, или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с KD, значение которой составляет менее приблизительно 100 нМ, менее приблизительно 75 нМ, менее приблизительно 50 нМ, менее приблизительно 25 нМ или менее приблизительно 10 нМ, и величина степени диссоциации (koff) для ферропортина 1 человека находится в интервале приблизительно от 7,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, предпочтительно приблизительно от 2,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, более предпочтительно приблизительно от 110-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1 и еще более предпочтительно приблизительно от 510-4 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, определенные в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab. Предпочтительно МАТ противFPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В некоторых вариантах осуществления МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты,по настоящему изобретению, содержат участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 12 9, 22, 107, 118 и 120, соответственно,и связывают FPN1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе,содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95 с KD, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 нМ приблизительно до 0,5 нМ,предпочтительно, приблизительно от 100 нМ приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно, приблизительно от 75 нМ приблизительно до 5 нМ, еще более предпочтительно, приблизительно от 50 нМ приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно, приблизительно от 15 нМ приблизительно до 10 нМ,еще более предпочтительно, приблизительно от 10 нМ приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно, приблизительно от 5 нМ приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно, приблизительно от 5 нМ приблизительно до 0,7 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 3 нМ приблизительно до 0,7 нМ или, наиболее предпочтительно, приблизительно от 3 нМ приблизительно до 1 нМ, и с величиной степени диссоциации (koff) для ферропортина 1 человека, находящейся в интервале приблизительно от 7,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, предпочтительно, приблизительно от 2,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, более предпочтительно, приблизительно от 110-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1,и еще более предпочтительно, приблизительно от 510-4 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, причем указанные величины определены в ходе анализа ППР, предпочтительно, при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab. Предпочтительно, МАТ против FPN1, или их антиген-связывающие фрагменты, не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. Термин "ингибирует" обозначает способность проявлять антагонистическое действие, препятствовать, предотвращать, ограничивать, замедлять, прерывать, подавлять, останавливать, снижать или обращать вспять биологическое действие FPN1 и/или биологическую активность зрелого гепцидина, включая, но не ограничиваясь биологической активностью зрелого гепцидина человека, измеряемой, например, согласно описанию, приведенному в примерах к настоящему изобретению 5-11, 13 или 14. В отдельных вариантах осуществления МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты,по настоящему изобретению характеризуются IC50, значение которой находится в промежутке приблизительно от 250 нМ приблизительно до 25 нМ, предпочтительно, приблизительно от 100 нМ приблизительно до 25 нМ или более предпочтительно приблизительно от 50 нМ приблизительно до 25 нМ и определено в ходе измерения биологической активности гепцидина-25 in vivo. Предпочтительно в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. В качестве дополнительного или альтернативного варианта МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты, по настоящему изобретению, характеризуются IC50, значение которой находится в промежутке приблизительно от 100 нМ приблизительно до 1 нМ, предпочтительно приблизительно от 75 нМ приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно, приблизительно от 50 нМ приблизительно до 1 нМ, еще более предпочтительно, приблизительно от 25 нМ приблизительно до 1 нМ и определено в ходе измерения биологической активности гепцидина-25 in vitro. Предпочтительно, в ходе анализа биологической активности гепцидина-25 in vitro оценивают интернализацию и/или разрушение ферропортина 1, вызываемые гепцидином. В еще более предпочтительном варианте МАТ против FPN1,или их антигенсвязывающие фрагменты не связывают один или более пептидов, выбранных из группы,состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления для МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению характерно связывание FPN1 человека, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе, содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95 с KD, значение которой составляет менее приблизительно 100 нМ, менее приблизительно 75 нМ, менее приблизительно 50 нМ, менее приблизительно 25 нМ или менее приблизительно 10 нМ и определено в ходе анализа ППР, предпочтительно, при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, и IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 250 нМ приблизительно до 25 нМ, предпочтительно, приблизительно от 100 нМ приблизительно до 25 нМ или более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 25 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vivo. Предпочтительно в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. В еще более предпочтительном варианте МАТ против FPN1, или их антигенсвязывающие фрагменты, не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления, для МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению характерно связывание FPN1 человека, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе, содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с KD, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 приблизительно до 0,5 нМ, предпочтительно, приблизительно от 100 приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 75 приблизительно до 5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 15 приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 10 приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 0,7 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 0,7 нМ или наиболее предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 1 нМ, и определено в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С дляFab, и далее они характеризуются IC50, значение которой находится в промежутке приблизительно от 250 приблизительно до 25 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 25 нМ или более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 25 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vivo. Предпочтительно, в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. В еще более предпочтительном варианте, МАТ противFPN1, или их антиген-связывающие фрагменты, не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления для МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению характерно связывание FPN1 человека, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе, содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с KD, значение которой находится в промежутке приблизительно от 100 нМ приблизительно до 0,5 нМ, предпочтительно, приблизительно от 100 нМ приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 75 нМ приблизительно до 5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 50 нМ приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 15 нМ приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 10 нМ приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 нМ приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 нМ приблизительно до 0,7 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 3 нМ приблизительно до 0,7 нМ или, наиболее предпочтительно, приблизительно от 3 нМ приблизительно до 1 нМ, и определено в ходе анализа ППР, предпочтительно, при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, с величиной степени диссоциации (koff) для ферропортина 1 человека,находящейся в интервале приблизительно от 7,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, предпочтительно приблизительно от 2,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, более предпочтительно приблизительно от 110-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1 и, еще более предпочтительно приблизительно от 510-4 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, и определено в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, и далее они характеризуются IC50, значение которой находится в промежутке приблизительно от 250 нМ приблизительно до 25 нМ, предпочтительно, приблизительно от 100 нМ приблизительно до 25 нМ или, более предпочтительно, приблизительно от 50 нМ приблизительно до 25 нМ и определено в ходе измерения биологической активности гепцидина-25 in vivo. Предпочтительно, в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. В еще более предпочтительном варианте МАТ против FPN11, или их антигенсвязывающие фрагменты, не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления МАТ против FPN1, или их антигенсвязывающие фрагменты,по настоящему изобретению, содержат участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 129, 22, 107, 118 и 120, соответственно, и связывают FPN1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе,содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с KD, значение которой составляет менее приблизительно 100 нМ, менее приблизительно 75 нМ, менее приблизительно 50 нМ, менее приблизительно 25 нМ или менее приблизительно 10 нМ и определено в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, и с величиной степени диссоциации (koff) для ферропортина 1 человека, находящейся в интервале приблизительно от 7,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, предпочтительно приблизительно от 2,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, более предпочтительно приблизительно от 110-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1 и, еще более предпочтительно приблизительно от 510-4 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, определенной в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, и далее характеризуются IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 250 нМ приблизительно до 25 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 нМ приблизительно до 25 нМ или, более предпочтительно приблизительно от 50 нМ приблизительно до 25 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 invivo. Предпочтительно в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. В еще более предпочтительном варианте МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98,183-214. В некоторых вариантах осуществления МАТ против FPN1, или их антигенсвязывающие фрагменты, по настоящему изобретению, содержат участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3,содержащие аминокислотные последовательности, приведенные в SEQ ID NO:37, 129, 22, 107, 118 и 120,соответственно, и связывают FPN1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ IDNO:1, в эпитопе, содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находя- 21020472NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с KD, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 нМ приблизительно до 0,5 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 нМ приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 75 нМ приблизительно до 5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 50 нМ приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 15 нМ приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 10 нМ приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 нМ приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 нМ приблизительно до 0,7 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 3 нМ приблизительно до 0,7 нМ или, наиболее предпочтительно приблизительно от 3 нМ приблизительно до 1 нМ, и определено в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С дляFab, и с величиной степени диссоциации (koff) для ферропортина 1 человека, находящейся в интервале приблизительно от 7,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, предпочтительно приблизительно от 2,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, более предпочтительно приблизительно от 110-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1 и, еще более предпочтительно приблизительно от 510-4 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, и определенной в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, и далее характеризуются IC50, значение которой находится в промежутке приблизительно от 250 нМ приблизительно до 25 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 нМ приблизительно до 25 нМ или, более предпочтительно приблизительно от 50 нМ приблизительно до 25 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vivo. Предпочтительно в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. В еще более предпочтительном варианте МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения для МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению характерно связывание FPN1 человека, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе, содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с KD, значение которой составляет менее приблизительно 75 нМ, менее приблизительно 50 нМ, менее приблизительно 25 нМ или менее приблизительно 10 нМ и определено в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, и IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 250 приблизительно до 25 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 25 нМ или, более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 25 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vivo, и, далее, они характеризуются IC50, значение которой находится в промежутке приблизительно 100 нМ приблизительно до 1 нМ, предпочтительно приблизительно от 75 приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 1 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 25 приблизительно до 1 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vitro. Предпочтительно в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. Предпочтительно в ходе анализа биологической активности гепцидина-25 in vitro оценивают интернализацию и/или разрушение ферропортина 1, вызываемые гепцидином. В еще более предпочтительном варианте МАТ против FPN1, или их антигенсвязывающие фрагменты, не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98,183-214. В отдельных вариантах осуществления для МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению характерно связывание FPN1 человека, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе, содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с KD, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 приблизительно до 0,5 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 75 приблизительно до 5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 15 приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 10 приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 0,7 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 0,7 нМ или наиболее предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 1 нМ, и определено в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С дляFab, и IC50, значение которой находится в промежутке приблизительно от 250 приблизительно до 25 нМ,предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 25 нМ или более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 25 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vivo, и далее, они характеризуются IC50, значение которой находится в промежутке приблизительно от 100 приблизительно до 1 нМ, предпочтительно, приблизительно от 75 приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно, приблизительно от 50 приблизительно до 1 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 25 приблизительно до 1 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vitro. Предпочтительно, в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. Предпочтительно, в ходе анализа биологической активности гепцидина-25 invitro оценивают интернализацию и/или разрушение ферропортина 1, вызываемые гепцидином. В еще более предпочтительном варианте, МАТ против FPN1, или их антиген-связывающие фрагменты, не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложены МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты, связывающие FPN1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе, содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы,состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, и 1) с KD, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 нМ приблизительно до 0,5 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 нМ приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 75 нМ приблизительно до 5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 50 нМ приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 15 нМ приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 10 нМ приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 нМ приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 нМ приблизительно до 0,7 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 3 нМ приблизительно до 0,7 нМ или, наиболее предпочтительно приблизительно от 3 нМ приблизительно до 1 нМ, и определено в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, 2) IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 250 приблизительно до 25 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 25 нМ или, более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 25 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vivo, 3) с IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 приблизительно до 1 нМ, предпочтительно приблизительно от 75 приблизительно до 1 нМ,более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 1 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 25 приблизительно до 1 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vitro, и 4) с величиной степени диссоциации (koff) для ферропортина 1 человека, находящейся в интервале приблизительно от 7,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, предпочтительно приблизительно от 2,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, более предпочтительно приблизительно от 110-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1 и, еще более предпочтительно приблизительно от 510-4 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, и определенной в ходе анализа ППР, предпочтительно, при 25 С для МАТ и при 37 С дляFab. Предпочтительно в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. Предпочтительно, в ходе анализа биологической активности гепцидина-25 in vitro оценивают интернализацию и/или разрушение ферропортина 1, вызываемые гепцидином. В еще более предпочтительном варианте МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению содержат участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 129, 22, 107, 118 и 120, соответственно, и характеризуются IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 250 приблизительно до 25 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 25 нМ или более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 25 нМ указанное значение определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vivo. Предпочтительно в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. В еще более предпочтительном варианте МАТ противFPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению содержат участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 12 9, 22, 107, 118 и 120 соответственно, и характеризуются IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 250 приблизительно до 25 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 25 нМ или более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 25 нМ, указанное значение определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vivo, и IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 приблизительно до 1 нМ, предпочтительно приблизительно от 75 приблизительно до 1 нМ,более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 1 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 25 приблизительно до 1 нМ, при этом значение определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vitro. Предпочтительно в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. Предпочтительно в ходе анализа биологической активности гепцидина-25 in vitro оценивают интернализацию и/или разрушение ферропортина 1, вызываемые гепцидином. В еще более предпочтительном варианте МАТ против FPN1, или их антигенсвязывающие фрагменты, не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98,- 23020472 183-214. В отдельных вариантах осуществления МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению содержат участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности, приведенные в SEQ ID NO:37, 129, 22, 107, 118 и 120 соответственно и связывают FPN1 человека, содержащего аминокислотную последовательность SEQ IDNO:1, в эпитопе, содержащем, или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ IDNO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с KD, значение которой составляет менее приблизительно 100 нМ, менее приблизительно 75 нМ, менее приблизительно 50 нМ, менее приблизительно 25 нМ или менее приблизительно 10 нМ, при этом указанное значение определено в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, и IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 250 нМ приблизительно до 25 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 нМ приблизительно до 25 нМ или,более предпочтительно приблизительно от 50 нМ приблизительно до 25 нМ, при этом значение определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vivo. Предпочтительно в ходе анализа invivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. В еще более предпочтительном варианте МАТ против FPN1, или их антиген-связывающие фрагменты, не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению содержат участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 12 9, 22, 107, 118 и 120 соответственно, и связывают FPN1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе,содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с KD, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 приблизительно до 0,5 нМ,предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 75 приблизительно до 5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 15 приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 10 риблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 0,7 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 0,7 нМ или наиболее предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 1 нМ, при этом значение определено в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, и далее характеризуются IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 250 приблизительно до 25 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 25 нМ или более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 25 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vivo. Предпочтительно в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. В еще более предпочтительном варианте МАТ против FPN1, или их антигенсвязывающие фрагменты, не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению содержат участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 37, 12 9, 22, 107, 118 и 120 соответственно и связывают FPN1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе,содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с KD, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 приблизительно до 0,5 нМ,предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 75 приблизительно до 5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 15 приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 10 приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 0,7 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 0,7 нМ или наиболее предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 1 нМ, при этом указанное значение определено в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, и величиной степени диссоциации (koff) для ферропортина 1 человека, находящейся в интервале приблизительно от 7,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, предпочтительно приблизительно от 2,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, более предпочтительно приблизительно от 110-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1 и еще более предпочтительно приблизительно от 510-4 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, определенной в ходе анализа ППР, предпочтительно, при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, и далее характеризуются IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 250 приблизительно до 25 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 25 нМ или более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 25 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vivo. Пред- 24020472 почтительно, в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. В еще более предпочтительном варианте, МАТ против FPN1, или их антиген-связывающие фрагменты, не связывают один или более пептидов, выбранных изгруппы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению содержат участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 129, 22, 107, 118 и 120 соответственно, и связывают FPN1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе,содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с KD, значение которой составляет менее приблизительно 100 нМ, менее приблизительно 75 нМ, менее приблизительно 50 нМ, менее приблизительно 25 нМ или менее приблизительно 10 нМ, при этом указанное значение определено в ходе анализа ППР, предпочтительно, при 25 С для МАТ и при 37 С дляFab, и с величиной степени диссоциации (koff) для ферропортина 1 человека, находящейся в интервале приблизительно от 7,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, предпочтительно, приблизительно от 2,5103 -1 с приблизительно до 110-4 с-1, более предпочтительно, приблизительно от 110-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1 и, еще более предпочтительно, приблизительно от 510-4 с-1 приблизительно до 110-4 с-1,определенной в ходе анализа ППР, предпочтительно, при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, и далее характеризуются IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 250 приблизительно до 25, предпочтительно, приблизительно от 100 приблизительно до 25 нМ или более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 25 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vivo. Предпочтительно, в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. В еще более предпочтительном варианте МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей изSEQ ID NO:88, 183-214. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты содержат участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 129, 22, 107, 118 и 120 соответственно, и связывают FPN1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе,содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с KD, значение которой составляет менее приблизительно 75 нМ, менее приблизительно 50 нМ, менее приблизительно 25 нМ или менее приблизительно 10 нМ, при этом указанное значение определено в ходе анализа ППР, предпочтительно, при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, и с IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 250 приблизительно до 25 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 25 нМ или более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 25 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vivo, и далее характеризуются IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 приблизительно до 1 нМ, предпочтительно приблизительно от 75 приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 1 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 25 приблизительно до 1 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vitro. Предпочтительно в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. Предпочтительно в ходе анализа биологической активности гепцидина-25 in vitro оценивают интернализацию и/или разрушение ферропортина 1, вызываемые гепцидином. В еще более предпочтительном варианте МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению содержат участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 12 9, 22, 107, 118 и 120 соответственно, и связывают FPN1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе,содержащем, или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, с KD, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 приблизительно до 0,5 нМ,предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 75 приблизительно до 5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 15 приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 10 приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 0,7 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 0,7 нМ или наиболее предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 1 нМ, при этом указанное значение определено в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, и с IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 250 приблизительно до 25 нМ, предпочтительно прибли- 25020472 зительно от 100 приблизительно до 25 нМ или более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 25 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vivo, и далее характеризуются IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 приблизительно до 1 нМ, предпочтительно приблизительно от 75 приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 1 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 25 приблизительно до 1 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vitro. Предпочтительно в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. Предпочтительно в ходе анализа биологической активности гепцидина-25 in vitro оценивают интернализацию и/или разрушение ферропортина 1, вызываемые гепцидином. В еще более предпочтительном варианте МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению содержат участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 129, 22, 107, 118 и 120, соответственно, и связывают FPN1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе,содержащем, или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, 1) с KD, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 приблизительно до 0,5 нМ,предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 75 приблизительно до 5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 15 приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 10 приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 нМ приблизительно до 0,7 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 0,7 нМ или наиболее предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 1 нМ, при этом указанное значение определено в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, 2) с IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 250 нМ приблизительно до 25 нМ, предпочтительно, приблизительно от 100 нМ приблизительно до 25 нМ или, более предпочтительно, приблизительно от 50 нМ приблизительно до 25 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vivo, 3) с IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 приблизительно до 1 нМ, предпочтительно приблизительно от 75 приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 1 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 25 приблизительно до 1 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vitro, и 4) с величиной степени диссоциации (koff) для ферропортина 1 человека, находящейся в интервале приблизительно от 7,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, предпочтительно приблизительно от 2,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, более предпочтительно приблизительно от 110-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1 и, еще более предпочтительно приблизительно от 510-4 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, и определенной в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab. Предпочтительно в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. Предпочтительно в ходе анализа биологической активности гепцидина-25 in vitro оценивают интернализацию и/или разрушение ферропортина 1, вызываемые гепцидином. В еще более предпочтительном варианте МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению, содержат участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 125, 22, 23, 110 и 19, соответственно, и связывают FPN1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе,содержащем, или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, и характеризуются KD, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 нМ приблизительно до 0,5 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 75 приблизительно до 5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 15 приблизительно до 10 нМ,еще более предпочтительно приблизительно от 10 приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 н приблизительно до 0,7 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 0,7 нМ или наиболее предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 1 нМ, при этом указанное значение определено в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, 2) IC50,значение которой находится в интервале приблизительно от 250 приблизительно до 25 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 25 нМ или, более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 25 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 invivo, 3) IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 нМ приблизительно до 1 нМ, предпочтительно приблизительно от 75 нМ приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 50 нМ приблизительно до 1 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 25 нМ приблизительно до 1 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vitro, и 4) величиной степени диссоциации (koff) для ферропортина 1 человека, находящейся в интервале приблизительно от 7,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, предпочтительно приблизительно от 2,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, более предпочтительно приблизительно от 110-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1 и, наиболее предпочтительно приблизительно от 510-4 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, определенной в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab. Предпочтительно в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. Предпочтительно в ходе анализа биологической активности гепцидина-25 in vitro оценивают интернализацию и/или разрушение ферропортина 1, вызываемые гепцидином. В еще более предпочтительном варианте МАТ против FPN1, или их антиген-связывающие фрагменты, не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В еще более предпочтительном варианте МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления, МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению содержат участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 177, 22, 23, 112 и 19, соответственно, и связывают FPN1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе,содержащем, или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, и характеризуются 1) KD, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 нМ приблизительно до 0,5 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 75 приблизительно до 5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 15 приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 10 приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 0,7 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 0,7 нМ или, наиболее предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 1 нМ, при этом указанное значение определено в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С дляFab, 2) IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 250 нМ приблизительно до 25 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 25 нМ или, более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 25 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vivo, 3) IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 приблизительно до 1 нМ, предпочтительно приблизительно от 75 приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 1 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 25 приблизительно до 1 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 в анализеin vitro, и 4) величиной степени диссоциации (koff) для ферропортина 1 человека, находящейся в интервале приблизительно от 7,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, предпочтительно приблизительно от 2,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, более предпочтительно приблизительно от 110-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1 и, еще более предпочтительно приблизительно от 510-4 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, и определенный в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab. Предпочтительно в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. Предпочтительно в ходе анализа биологической активности гепцидина-25 in vitro оценивают интернализацию и/или разрушение ферропортина 1, вызываемые гепцидином. В еще более предпочтительном варианте МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления МАТ против FPN1 или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению, содержат участки LCDR1, LCDR2, LCDR3, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:37, 122, 22, 23, 110 и 19, соответственно, и связывают FPN1 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе,содержащем, или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16 и 95, и характеризуются 1) KD, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 приблизительно до 0,5 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 75 приблизительно до 5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 15 приблизительно до 10 нМ,еще более предпочтительно приблизительно от 10 приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 0,7 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 0,7 нМ или наиболее предпочтительно приблизительно от 3 приблизительно до 1 нМ, при этом указанное значение определено в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, 2) IC50,значение которой находится в интервале приблизительно от 250 приблизительно до 25 нМ, предпочтительно от 100 приблизительно до 25 нМ или наиболее предпочтительно от 50 приблизительно до 25 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vivo, 3) IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 приблизительно до 1 нМ, предпочтительно приблизительно от 75 приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 50 приблизительно до 1 нМ, еще более предпочтительно, приблизительно от 25 приблизительно до 1 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vitro, и 4) величиной степени диссоциации (koff) для ферропортина 1 человека, находящейся в интервале приблизительно от 7,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, предпочтительно, приблизительно от 2,5103 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, более предпочтительно, приблизительно от 110-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, еще более предпочтительно, приблизительно от 510-4 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, определенное в ходе анализа ППР, предпочтительно, при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab. Предпочтительно в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемое IL-6. Предпочтительно в ходе анализа биологической активности гепцидина-25 in vitro оценивают интернализацию и/или разрушение ферропортина 1, вызываемые гепцидином. В еще более предпочтительном варианте, МАТ против FPN1, или их антигенсвязывающие фрагменты, не связывают один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ IDNO:98, 183-214. В отдельных вариантах осуществления МАТ против FPN1, или их антигенсвязывающие фрагменты,по настоящему изобретению, содержат:b) легкую цепь и тяжелую цепь SEQ ID NO:181 и SEQ ID NO:179 соответственно или с) легкую цепь и тяжелую цепь SEQ ID NO:158 и SEQ ID NO:156 соответственно,и связывают FPN1 человека, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, в эпитопе, содержащем или, по существу, состоящем из аминокислоты или аминокислот, находящихся в составе аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14,15, 16 и 95, и характеризуются 1) KD, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 нМ приблизительно до 0,5 нМ, предпочтительно приблизительно от 100 нМ приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 75 нМ приблизительно до 5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 50 нМ приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 15 нМ приблизительно до 10 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 10 нМ приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 нМ приблизительно до 0,5 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 5 нМ приблизительно до 0,7 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 3 нМ приблизительно до 0,7 нМ или, наиболее предпочтительно приблизительно от 3 нМ приблизительно до 1 нМ, при этом указанное значение определено в ходе анализа ППР предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab, 2) IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 250 нМ приблизительно до 25 нМ, предпочтительно от 100 нМ приблизительно до 25 нМ или более предпочтительно от 50 нМ приблизительно до 25 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vivo, 3) IC50, значение которой находится в интервале приблизительно от 100 нМ приблизительно до 1 нМ, предпочтительно приблизительно от 75 нМ приблизительно до 1 нМ, более предпочтительно приблизительно от 50 нМ приблизительно до 1 нМ, еще более предпочтительно приблизительно от 25 нМ приблизительно до 1 нМ и определено при измерении биологической активности гепцидина-25 in vitro, и 4) величиной степени диссоциации (koff) для ферропортина 1 человека, находящейся в интервале приблизительно от 7,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, предпочтительно приблизительно от 2,510-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, более предпочтительно приблизительно от 110-3 с-1 приблизительно до 110-4 с-1 и еще более предпочтительно приблизительно от 510-4 с-1 приблизительно до 110-4 с-1, определенной в ходе анализа ППР, предпочтительно при 25 С для МАТ и при 37 С для Fab. Предпочтительно в ходе анализа in vivo измеряют снижение уровней железа в сыворотке, вызываемоеIL-6. Предпочтительно в ходе анализа биологической активности гепцидина-25 in vitro оценивают интернализацию и/или разрушение ферропортина 1, вызываемые гепцидином. Термин "лечить" или "лечение" относится к замедлению, прерыванию, приостановке, контролю, остановке, ослаблению или обращению вспять развития или тяжести симптома, нарушения, состояния или заболевания, но не обязательно включает полное устранение всех симптомов, состояний или нарушений,связанных с заболеванием. Термин "профилактика" обозначает подавление, сдерживание или ингибирование распространения или частоты возникновения симптома, нарушения, состояния или заболевания. Острые нарушения и хронические состояния можно подвергать лечению и профилактике. В случае острого нарушения антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят при появлении симптома, нарушения, состояния или заболевания и прекращают применение после того, как острое нарушение проходит. Напротив, симптом,нарушение, состояние или заболевание с хроническим течением подвергают лечению в течение более продолжительного периода времени. Термин "нарушение" обозначает любое состояние, которое возможно улучшить в результате лечения, предложенного по настоящему изобретению. Термины "нарушение", "состояние" и "заболевание" используются в настоящей заявке взаимозаменяемо и включают хронические и острые нарушения, опосредуемые зрелым гепцидином, включая, но не ограничиваясь, анемией хронических заболеваний. Термин "анемия хронических заболеваний" относится к любому виду анемии, развивающейся вследствие, например, продолжительной инфекции, воспаления и неопластических нарушений. Развивающаяся анемия часто характеризуется укороченной продолжительностью жизни красных кровяных телец и разрушением железа в макрофагах, что приводит к снижению количества железа, доступного для образования новых красных кровяных телец. Состояния, связанные с анемией хронических заболеваний,включают, но не ограничиваются следующими: хронический бактериальный эндокардит, остеомиелит,ревматическая лихорадка, язвенный колит и неопластические нарушения. Дополнительно, состояния включают другие заболевания и нарушения, связанные с инфекцией, воспалением и неоплазией, включая, например, воспалительные инфекции (например, абсцесс легких, туберкулез), воспалительные заболевания не инфекционного характера (например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка,болезнь Крона, гепатит, воспалительное заболевание кишечника), а также различные формы рака, опухолей и злокачественных новообразований (например, карцинома, саркома, лимфома). Анемию хронических заболеваний связывают с пониженным содержанием железа в крови и разрешением железа клеток ретикулоэндотелия. Воспалительные цитокины являются активными стимуляторами экспрессии гепцидина, и избыток гепцидина может играть ключевую роль в патогенезе анемии у пациентов с указанным симптомомNemeth, et al. , Blood, 101:2461-2463 (2003); Lee, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 102:1906-1910 (2005. Такие медиаторы воспаления, как IL-6, способны регулировать экспрессию гепцидина посредствомPietrangelo et al. , Gastroenterology, 132:294-300 (2007. Приведенные данные представляют доказательства, полученные in vivo, того факта, что МАТ против FPN1, по настоящему изобретению, повышают уровни железа в сыворотке. Также настоящее изобретение относится к способам лечения анемии, включающим введение МАТ против FPN1, или их антигенсвязывающих фрагментов, по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления способ лечения анемии включает этап введения фармацевтической композиции,содержащей в составе МАТ против FPN1, или его антигенсвязывающий фрагмент, пациенту, подверженному риску проявления патологий, описываемых в настоящем документе, например, нарушений, связанных с анемией, при применении общепринятых методик введения. Выражение "эффективное количество", используемое в настоящей заявке, относится к количеству,необходимому (в дозах и в течение периодов времени, назначенных для введения) для достижения желаемого терапевтического действия. Эффективное количество антитела можно изменять в зависимости от таких факторов, как состояние заболевания, возраст, пол и масса тела пациента, а также способности антитела или участка антитела вызывать желаемую реакцию у пациента. Эффективным количеством также является количество, в котором благоприятное терапевтическое действие антитела превосходит любое токсическое или неблагоприятное действие. Эффективное количество является количеством действующего вещества, по меньшей мере минимальным, необходимым для обеспечения терапевтически благоприятного действия для пациента, но не достигающим количества, в котором действующее вещество является токсичным. Другими словами, эффективное количество или терапевтически эффективное количество антитела по настоящему изобретению представляет собой количество в организме млекопитающих, предпочтительно человека, (i) повышающее уровни железа в сыворотке, число ретикулоцитов, число красных кровяных телец, гемоглобин и/или гематокрит, или (ii) позволяющее лечить нарушение, при котором присутствие зрелого гепцидина вызывает или вносит вклад в неблагоприятное патологическое действие или (iii) снижающее биологическую активность зрелого гепцидина, что приводит к благоприятному терапевтическому действию в организме млекопитающих, предпочтительно человека, включая, но не ограничиваясь указанными, анемию хронических заболеваний, включая, но не ограничиваясь анемией, развивающейся вследствие инфекции,воспаления и/или рака. Эффективное количество антитела по настоящему изобретению можно вводить в одиночной дозе или в нескольких дозах. Кроме того, эффективное количество антитела по настоящему изобретению можно вводить в многократных дозах, содержащих количества, меньшие, чем эффективное количество при введении не более одного раза. В области медицины хорошо известно, что дозировки для каждого пациента зависят от многих факторов, включая массу тела пациента, площадь поверхности тела, возраст, конкретное вводимое вещество,пол, время и способ введения, общее состояние здоровья и другие одновременно вводимые лекарственные средства. Кроме того, дозу можно изменять в зависимости от формы и тяжести заболевания. Размер стандартной дозы может находится в интервале, например, приблизительно от 1 приблизительно до 100