Новое терапевтическое применение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фе­нил]пиперазина

НОВОЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 1-[2-(2,4 ДИМЕТИЛФЕНИЛСУЛЬФАНИЛ)ФЕНИЛ]ПИПЕРАЗИНА Мур Николас (US), Стенсбель Тине Брайан (DK) Медведев В.Н. (RU) 017058 Предпосылки создания изобретения Соединение 1-[2-(2,4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперазин описывается в заявке на международный патент WO 03/029232. Отмечается, что данное соединение является ингибитором переносчика серотонина, обладает аффинностью к рецептору серотонина 2 С (5-HT2C) и в качестве такового может использоваться при лечении боли. Перцепция боли представляет собой более сложный процесс, чем просто перенос сигналов от пораженной части тела к специфическим рецепторам в головном мозге, когда боль воспринимается пропорционально поражению. При этом повреждение периферической ткани и повреждение нервов могут вызвать изменения в структурах центральной нервной системы, вовлекаемых в болевую перцепцию, воздействуя таким образом на последующую чувствительность к боли. Указанная нейропластичность может практически привести к развитию центральной сенсибилизации в ответ на действие более длительных вредных стимулов, которые могут проявлять себя, например, в виде хронической боли, т.е. когда ощущение боли сохраняется после прекращения действия вредного стимула, или в виде гипералгезии, т.е. в проявлении усиленной реакции на стимул, который в норме является болезненным. Одним из наиболее таинственных и драматичных примеров такого явления является "синдром фантомной конечности", т.е. ощущение боли, которая имелась в конечности до ее ампутации. Одной из последних работ, посвященных проблеме нейропластичности и боли, является работа Melzack et al. in Ann. N.Y. Acad. Sci., 933, 157174, 2001. Хроническая боль, такая как нейропатическая боль, проявляет себя иначе, чем другие типы боли,например соматическая или висцеральная боль. Боль часто описывается как ощущение острой внезапной боли, жжения, колющей и пронизывающей боли, онемения или "стреляющей" боли. Наиболее частые причины нейропатической боли включают алкоголизм, ампутацию, проблемы в области спины, нижней конечности и бедра, химиотерапию, диабет, ВИЧ, рассеянный склероз, хирургию в области спины, инфекцию вирусом герпеса опоясывающего (herpes zoster). Центральный компонент хронической боли позволяет понять, почему хроническая боль, такая как нейропатическая боль, часто слабо отвечает на классические анальгетики, такие как нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС) и опиоидные анальгетики. Трициклические антидепрессанты(ТЦА), типичным представителем которых является амитриптилин, стали стандартным средством для лечения нейропатической боли, и считается, что их эффект опосредован ингибирующим действием на переносчик серотонина и переносчик норэпинефрина [Clin Ther., 26, 951-979, 2004]. В последнее время так называемое двойное действие антидепрессантов, оказывающих ингибирующий эффект на повторное всасывание серотонина и норэпинефрина, используется клинически для лечения нейропатической боли[Human Psychopharm., 19, S21-S25, 2004]. Примеры антидепрессантов двойного действия включают венлафаксин и дулоксетин, и этот класс антидепрессантов часто обозначается как SNRI. Данных по использованию селективных ингибиторов повторного всасывания серотонина (SSRI) в случае нейропатической боли немного, и в основном отмечается их ограниченный эффект [Bas. Clin.Pharmacol., 96, 399-409, 2005]. Фактически, высказывается предположение, что ингибиторы повторного всасывания серотонина SSRI являются сами по себе лишь антиноцицептивными, но ингибирование переносчика серотонина усиливает антиноцицептивный эффект ингибирования всасывания норэпинефрина. Это положение подтверждается обобщенными данными, полученными в 22 исследованиях на животных и пяти испытаниях на людях, которые демонстрируют, что SNRI оказывают более сильный антиноцицептивный эффект, чем ингибиторы повторного всасывания норэпинефрина, где они также превосходят по действию SSRI [Pain Med. 4, 310-316, 2000]. Однако использование трициклических депрессантов ассоциировано с развитием известных антихолинергических побочных эффектов, таких как сонливость, тревога, беспокойство, а также когнитивные проблемы и ухудшение памяти. В этой связи в данной области имеется потребность в альтернативных способах лечения боли. Пациенты с депрессией, которые принимают антидепрессанты, например SSRI, часто лишь частично реагируют на проводимое лечение, в том смысле, что остаются ее симптомы, в частности в отношении сна и познавательной функции [J. Psychopharmacol., 20(3), 29-34, 2006]. Указанные остаточные симптомы повышают риск рецидивов и состояние общего беспокойства у пациента. Краткое описание сущности изобретения В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения боли, где указанный способ включает введение пациенту, при наличии необходимости, терапевтически эффективного количества 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли (соединение I). В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли при получении лекарственного средства для лечения боли. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазину и его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям при лечении боли.-1 017058 Краткое описание чертежей Фиг. 1. Порошковая рентгенограмма (XRPD) кристаллической основной формы соединения I. Фиг. 2. Порошковая рентгенограмма альфа-формы гидробромидной соли соединения I. Фиг. 3. Порошковая рентгенограмма бета-формы гидробромидной соли соединения I. Фиг. 4. Порошковая рентгенограмма гамма-формы гидробромидной соли соединения I. Фиг. 5. Порошковая рентгенограмма полугидрата гидробромидной соли соединения I. Фиг. 6. Порошковая рентгенограмма смеси этилацетатного сольвата и альфа-формы гидробромидной соли соединения I. Фиг. 7. Порошковая рентгенограмма гидрохлоридной соли соединения I. Фиг. 8. Порошковая рентгенограмма моногидрата гидрохлоридной соли соединения I. Фиг. 9. Порошковая рентгенограмма мезилатной соли соединения I. Фиг. 10. Порошковая рентгенограмма фумаратной соли соединения I. Фиг. 11. Порошковая рентгенограмма малеатной соли соединения I. Фиг. 12. Порошковая рентгенограмма мезотартратной соли соединения I. Фиг. 13. Порошковая рентгенограмма L-(+)-тартратной соли соединения I. Фиг. 14. Порошковая рентгенограмма D-(-)-тартратной соли соединения I. Фиг. 15. Порошковая рентгенограмма сульфатной соли соединения I. Фиг. 16. Порошковая рентгенограмма фосфатной соли соединения I. Фиг. 17. Порошковая рентгенограмма нитратной соли соединения I. Фиг. 18. Эффект соединения I в рамках интрадермального формалинового теста. На оси X показано количество введенного соединения; на оси Y указано время (в секундах), в течение которого животное зализывает лапу; фиг. 18 а - реакция в течение 0-5-минутного периода времени; фиг. 18b - реакция в течение 20-30-минутного периода времени. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к применению 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей (соединение I). Структура 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина показана ниже: В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли представляют собой кислотно-аддитивные соли, полученные на основе тех кислот, которые являются нетоксичными. Указанные соли включают соли, полученные с использованием органических кислот, таких как малеиновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, янтарная, щавелевая, бис-метиленсалициловая, метансульфоновая, этандисульфоновая, уксусная, пропионовая,винная, салициловая, лимонная, глюконовая, молочная, яблочная, миндальная, коричная, цитраконовая,аспарагиновая, стеариновая, пальмитиновая, итаконовая, гликолевая, п-аминобензойная, глутаминовая,бензолсульфоновая, теофиллин-уксусная кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин. Указанные соли могут быть также получены на основе неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, сульфамовая, фосфорная и азотная кислоты. Конкретно следует отметить соли, полученные на основе метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, мезовинной кислоты, (+)-винной кислоты, (-)-винной кислоты, хлористоводородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и азотной кислоты. Из приведенного перечня следует особо выделить бромисто-водородную соль. Пероральные дозированные формы, в частности таблетки и капсулы, часто рассматриваются как предпочтительные для употребления пациентами и специалистами медицинского профиля, в связи с легкостью их введения и, следовательно, лучше достижимой степенью согласия между пациентами с предписанным лечением. В случае таблеток предпочтительно, чтобы их активные ингредиенты были кристаллическими. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение I имеет кристаллическую форму. В одном варианте осуществления кристаллы, используемые согласно настоящему изобретению,представляют собой сольваты, например это могут быть кристаллы, в которых молекулы растворителя формируют часть кристаллической структуры. Указанный сольват может быть получен из воды, и в этом случае сольваты часто носят название гидратов. Альтернативно, указанные сольваты могут быть получены из других растворителей, таких как, например, этанол, ацетон или этилацетат. Точное количество сольвата зачастую определяется условиями. Так, например, гидраты в типичном случае теряют воду по мере повышения температуры или при снижении относительной влажности.-2 017058 В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение I представляет собой несольватированный кристалл. Некоторые соединения являются гигроскопичными, т.е. они могут абсорбировать воду при воздействии на них влаги. Гигроскопичность в основном рассматривается как нежелательное свойство для соединений, которые рассматривают с точки зрения их включения в состав фармацевтических композиций,в частности в состав сухих композиций, таких как таблетки. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллам с низкой гигроскопичностью. В случае пероральных дозированных форм, содержащих кристаллические активные ингредиенты, будет полезно, если такие кристаллы хорошо выражены. В контексте настоящего описания термин "хорошо выражены", в частности, означает, что хорошо определена стехиометрия, а именно соотношение между ионами, формирующими соль, определяется целыми числами, такими как 1:1, 1:2, 2:1, 1:1:1 и т.п. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение I образует хорошо выраженные кристаллы. Кристаллическое соединение I может существовать более чем в одной форме, т.е. оно может быть представлено в виде полиморфных форм. Полиморфные формы имеют место в том случае, если соединение может кристаллизоваться более чем в одной форме. Настоящее изобретение охватывает все такие полиморфные формы, а также чистые соединения и их смеси. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение I представлено в очищенной форме. Термин "очищенная форма" в тексте настоящего описания используется для обозначения того,что соединение I, по существу, не содержит других соединений или других форм того же соединения,которые могут существовать. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию кристаллических солей соединения I, описываемых порошковыми рентгенограммами (XRDP), показанных на фиг. 117 и, в частности, на фиг. 2-5. В приведенной таблице даны основные значения отражения на порошковой рентгенограмме соединения I. Все значения даны с точностью 0,1. Выбранные значения положений пиков на порошковой (2) рентгенограмме Как показано, например, на фиг. 2-5, соединения согласно настоящему изобретению, in casu гидробромидная соль, могут существовать в нескольких формах, т.е. могут быть полиморфными. Как показано в примерах, полиморфные формы могут обладать разными свойствами. Бета-форма гидробромидной соли более стабильна, что следует из более высокой точки плавления, по данным ДСК, и более низкой растворимости. Кроме того, бета-форма обладает удачным сочетанием низкой гигроскопичности и растворимости, что делает это соединение особенно подходящим для изготовления таблеток. В этой связи в одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к гидробромидной соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, характеризующейся пиками порошковой рентгенограммы примерно при 6,89, 9,73, 13,78 и 14,62 (2), для которой, в частности, характерна порошковая рентгенограмма, показанная на фиг. 3. Растворимость активного ингредиента также представляет собой параметр, важный для выбора дозированной формы, поскольку он может оказывать непосредственное воздействие на доступность. Применительно к пероральным дозированным формам в основном считается, что более высокая растворимость является полезной, поскольку при этом повышается биодоступность. Фармакологический профиль соединения I описан в примерах, но в краткой форме он может быть обобщен следующим образом. Соединение I является ингибитором переносчика серотонина, оно оказывает антагонистический эффект на рецептор серотонина 3 (5-НТ 3) и является частичным агонистом ре-3 017058 цептора серотонина 1 А (5-НТ 1 А). Данные, приведенные в примерах 14 и 17, показывают, что соединение I полезно для целей лечения боли и что оно может даже оказывать анальгетический эффект. В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная боль представляет собой хроническую боль, включающую фантомную боль конечности, нейропатическую боль, диабетическую нейропатию, постгерпетическую невралгию (ПГН (PHN, запястный синдром (CTS), нейропатию при ВИЧ,комплексный региональный болевой синдром (CPRS), невралгию тройничного нерва, тригеминальную невралгию, боль при хирургическом вмешательстве (например, в случае использования анальгетиков после операции), диабетическую ангиопатию, капиллярное сопротивление, диабетические симптомы,ассоциированные с инсулитом, боль, ассоциированную с менструациями, боль при раке, зубную боль,головную боль, мигрень, головную боль, связанную с изменением давления крови, невралгию тройничного нерва, височно-нижнечелюстной синдром, миофасциальную боль, повреждение мышц, синдром фибромиалгии, боль костей и суставов (остеоартрит), ревматоидный артрит, ревматоидный артрит и отек, возникающий в результате травмы, связанной с ожогами, растяжением или переломом кости, боль,вызванную остеоартритом, остеопороз, метастазы в кости или боли неясного происхождения, подагру,фиброзит, миофасциальную боль, сдавление плечевого сплетения и подключичной артерии, прикрепляемыми мышцами в области первого ребра и ключицы, боль в верхней части спины или боль в пояснице(причем боль в спине возникает в результате систематической, региональной или первичной болезни спины (радикулопатия), боль в области таза, боль в груди, связанную с сердцем, боль в груди, не связанную с сердцем, боль, ассоциированную с повреждением спинного мозга SCI)-ассоциированную боль),постинсультную центральную боль, нейропатию при раке, боль при СПИД, боль при серповидноклеточной анемии или гериатрическую боль. В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная боль связана с синдромом раздраженного кишечника (IBS). В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения боли, где указанный способ включает введение пациенту, при наличии необходимости, терапевтически эффективного количества 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей (соединение I). В одном варианте осуществления изобретения указанный пациент был диагностирован как имеющий указанные выше заболевания. В тексте настоящего описания термин "терапевтически эффективное количество" соединения согласно настоящему изобретению обозначает количество, достаточное для излечивания, ослабления или частичной остановки клинических проявлений данного заболевания и его осложнений в результате терапевтической интервенции, включающей введение указанного соединения. Количество, адекватное для достижения этой цели, определяется как "терапевтически эффективное количество". Эффективные количества, адекватные для достижения каждой из таких целей, будут зависеть от тяжести заболевания или повреждения, а также от веса и общего состояния здоровья субъекта. Следует отметить, что определение соответствующих дозировок может проводиться в рамках рутинных экспериментов, при построении матрицы значений и тестировании различных позиций в этой матрице, что может без труда сделать любой квалифицированный врач. Термин "лечение" и используемые в тексте настоящего описания все его производные формы обозначают комплекс мер, направленных на ведение пациента и уход за ним, с целью борьбы с таким состоянием, которое определяется заболеванием или расстройством. Данный термин в контексте его настоящего применения охватывает полный спектр лечения, проводимого для конкретного состояния,имеющегося у пациента, в частности введение активного соединения, с целью ослабления выраженности симптомов или осложнений, задержки развития заболевания, расстройства или патологического состояния, ослабления или облегчения симптомов или осложнений и/или для излечивания или полного устранения заболевания, расстройства или патологического состояния, а также для профилактики указанного патологического состояния, где указанную профилактику следует понимать как систему ведения и ухода за пациентом с целью борьбы с заболеванием, патологическим состоянием или расстройством и где указанная профилактика включает введение активных соединений для предупреждения начала появления симптомов или осложнений. При этом профилактический (превентивный) и терапевтический (лечебный) подходы в лечении представляют собой два отдельных аспекта настоящего изобретения. Пациент, подлежащий лечению, представляет собой предпочтительно млекопитающее, в частности человека. В типичном случае лечение согласно настоящему изобретению включает ежедневное введение соединения I. При этом может проводиться ежедневное однократное введение или введение два раза в день или еще чаще. Настоящее изобретение в одном варианте осуществления относится к использованию 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и его фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей (соединение I) при получении лекарственного средства для лечения боли. Настоящее изобретение в одном варианте осуществления относится к 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазину и его фармацевтически приемлемым кислотноаддитивным солям (соединение I) для использования при лечении боли.-4 017058 Соединение I в удобном варианте вводят в стандартной дозированной форме, содержащей указанные соединения в количестве примерно от 1 до 50 мг. При этом верхний предел принято рассматривать как концентрационную зависимость активности 5-НТ 3. Суммарная ежедневная доза обычно укладывается в диапазон значений примерно от 1 до 20 мг, составляя, таким образом, примерно от 1 до 10 мг, примерно от 5 до 10 мг, примерно от 10 до 20 мг или примерно от 10 до 15 мг соединения согласно настоящему изобретению. Следует особо отметить количества ежедневно вводимых доз, равные 1, 2,5, 5, 10, 15 или 20 мг. Свободное основание соединения I может быть получено по процедуре, описанной вWO 2003/029232. Соли согласно настоящему изобретению могут быть получены путем растворения свободного основания в подходящем растворителе и затем добавления соответствующей кислоты с последующим осаждением. Осаждение может быть проведено или при добавлении второго растворителя,и/или выпаривании, и/или охлаждении. В альтернативном варианте свободное основание согласно настоящему изобретению и в целом соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы в ходе реакции, катализируемой палладием, как описано в WO 2007/144005. Все цитирования, включающие публикации, патентные заявки и патенты, приведенные в настоящем описании, включены в него в качестве ссылок, полностью и в той степени, в которой каждая отдельная ссылка конкретно и специфически может быть включена в качестве такой ссылки, и прилагаются полностью (в максимально разрешенном законом виде), независимо от наличия приводимых в тексте отдельных указаний на конкретные документы. Если особо не указано иное, все приведенные в описании точные данные даются в виде репрезентативных форм соответствующих приблизительных значений (т.е. все точные репрезентативные значения,приводимые для конкретного фактора или результата измерения, могут рассматриваться в аспекте соответствующего приблизительного результата измерения, модифицированного добавлением термина "примерно", где это приемлемо). Приведенное в настоящем тексте описание любого аспекта или аспекта настоящего изобретения с использованием таких терминов, как "состоящий", "имеющий," "включающий" или "содержащий", применительно к одному или нескольким элементам, рассматривается в контексте обоснования того, что аналогичный аспект или аспект настоящего изобретения "состоит из", "состоит, по существу, из" или "по существу, включает" данный конкретный элемент или несколько таких элементов, если особо не указано иное или явно не следует обратное из контекста (например, композицию, приведенную в настоящем описании как включающую конкретный элемент, следует также рассматривать как описание композиции,состоящей из такого элемента, если особо не указано иное или явно не следует обратное из контекста). Примеры Аналитические методы. Спектры 1 Н-ЯМР регистрируют при 500,13 МГц на приборе Bruker Avance DRX500. В качестве растворителя используют диметилсульфоксид (99,8%D), а тетраметилсилан (TMS) используют в качестве внутреннего эталонного стандарта. Точки плавления определяют по процедуре дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Используемое для этого оборудование включает прибор TA-Instruments DSC-Q1000, откалиброванный при скорости 5/мин с получением начального показателя для точки плавления. Примерно 2 мг образца нагревают со скоростью 5/мин в неплотно закрытом кристаллизаторе в потоке азота. Термогравиметрическй анализ (TGA), используемый для оценки содержания растворителя/воды в высушенном материале, проводится с использованием прибора TA-Instruments TGA-Q500, на образце весом 1-10 мг, который нагревают со скоростью 10/мин в неплотно закрытом кристаллизаторе в потоке азота. Дифрактограммы порошка в рентгеновских лучах измеряют на дифрактометре PANalytical X'PertPRO X-Ray при облучении CuKi лучами. Образцы анализируют в режиме отражения в 2-диапазоне 5-40 с использованием детектора X'celerator. Пример 1. Фармакологическая оценка рецептора in vitro. Переносчик серотонина крысы: ИК 50=5,3 нМ (блокада всасывания 5-НТ). Переносчик серотонина человека: ИК 50=40 нМ (блокада всасывания 5-НТ). Человеческий рецептор 5-HT1A: Ki=40 нМ, при наличии частичного агонизма (эффективность 85%). Крысиный рецептор 5-НТ 3: ИК 50=0,2 нМ (антагонизм по данным функционального теста). Человеческий рецептор 5-НТ 3 А: ИК 50 около 20 нМ (антагонизм по данным функционального теста). При более высокой концентрации соединение демонстрирует агонистическую активность со значением ЭД 50=2,1 мкМ. Соединение согласно настоящему изобретению также демонстрирует высокую аффинность в отношении человеческого рецептора 5-НТ 3 в тесте на связывание in vitro (Ki=4,5 нМ). Пример 2 а. Получение соединения I в форме свободного основания. 10 г гидробромида 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина обрабатывают перемешанной смесью из 100 мл 3 М NaOH и 100 мл этилацетата в течение 10 мин. Органическую фазу отделяют, промывают 100 мл 15 вес.% NaCl (водн.), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 7,7 г (98%) основной формы соединения 1 в виде прозрачного бесцветного масла.-5 017058 Данные ЯМР соответствуют структуре соединения. Пример 2b. Получение основной формы соединения I в кристаллическом виде. 3,0 г бесцветного масла 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина обрабатывают 70 мл ацетонитрила и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Почти прозрачный раствор фильтруют и прозрачный фильтрат подвергают спонтанному охлаждению, в ходе которого сразу после фильтрации начинает выпадать осадок. Смесь перемешивают при комнатной температуре (22 С) в течение 2 ч, после чего продукт отделяют фильтрованием и сушат в вакууме (40 С) в течение ночи. Кристаллическое основание выделяют в виде белого твердого вещества в количестве 2,7 г (90%). Данные ЯМР соответствуют структуре соединения. Элементный анализ: С-72,40%, N-9,28%, Н-7,58% (расчет: С-72,26%, N-9,36%, Н-7,42%). Пример 2 с. Характеристика кристаллической формы основы соединения I. Основа, получаемая по процедуре примера 2b, имеет кристаллическую форму (по данным XRPD),см. фиг. 1. Указанная основа имеет точку плавления 117 С. Соединение негигроскопично и характеризуется растворимостью 0,1 мг/мл в воде. Пример 3 а. Получение альфа-формы гидробромидной соли соединения I. 2,0 г 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина растворяют в 30 мл горячего этилацетата и добавляют 0,73 мл 48 мас.% HBr (водн.). Добавление вызывает образование густой взвеси, после чего вносят еще 10 мл этилацетата для достижения лучшего перемешивания. Указанную взвесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Фильтрование и сушка в вакууме (20 С) в течение ночи дает 2,0 г продукта в виде белого твердого вещества (80%). Данные ЯМР соответствуют структуре соединения. Элементный анализ: С-57,05%, N-7,18%, H-6,16% (расчет для соли 1:1 составляет: С-56,99%,N-7,39%, H-6,11%). Пример 3b. Характеристика альфа-формы гидробромида соединения I. Альфа-форма гидробромида, получаемая по процедуре примера 3 а, имеет кристаллический вид(XRPD), см. фиг. 2. Указанное соединение имеет точку плавления 226 С. Оно абсорбирует примерно 0,3% воды в условиях высокой относительной влажности и имеет растворимость 2 мг/мл в воде. Пример 3 с. Получение бета-формы гидробромидной соли соединения I. 49,5 г 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в виде бесцветного масла растворяют в 500 мл этилацетата и добавляют 18,5 мл 48 мас.% HBr (водн.). Добавление вызывает образование густой взвеси, которую перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрование и сушка в вакууме (50 С) в течение ночи дает 29,6 г продукта в виде белого твердого вещества (47%). Данные ЯМР соответствуют структуре соединения. Элементный анализ: С-56,86%, N-7,35%, Н-6,24% (расчет для соли 1:1 составляет: С-56,99%,N-7,39%, Н-6,11%). Пример 3d. Характеристика бета-формы гидробромида соединения I. Бета-форма гидробромида, получаемая по процедуре примера 3 с, имеет кристаллический вид(XRPD), см. фиг. 3. Указанное соединение имеет точку плавления 231 С. Оно абсорбирует примерно 0,6% воды в условиях высокой относительной влажности и имеет растворимость 1,2 мг/мл в воде. Пример 3 е. Получение гамма-формы гидробромидной соли соединения I. К 1 г гидробромида 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, полученного по процедуре примера 4 а, добавляют 20 мл воды и нагревают до температуры 85 С. Раствор становится практически прозрачным. Добавление одной капли HBr делает его прозрачным. HBr добавляют до достижения точки помутнения. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и сушат. Данные ЯМР соответствуют структуре соединения. Элементный анализ: С-56,63%, N-7,18%, H-6,21% (расчет для соли 1:1 составляет: С-56,99%,N-7,39%, H-6,11%). Пример 3f. Характеристика гамма-формы гидробромида соединения I. Гидробромид, полученный по процедуре примера 3 е, представляет собой соединение в кристаллической форме (XRPD), см. фиг. 4. Кривая, построенная по данным ДСК, демонстрирует некоторые термические явления примерно при температуре 100 С и возможное изменение в кристаллической форме. Далее оно плавится при температуре 230 С. Указанное соединение абсорбирует примерно 4,5% воды в условиях высокой относительной влажности, а при 30% О.В. при комнатной температуре абсорбируется примерно 2% воды. Пример 3g. Получение гидрата гидробромида соединения I. К 1,4 г 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в виде масла добавляют 20 мл воды и нагревают до температуры 60 С. рН корректируют до значения 1 с использованием 48% HBr. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и сушат. Данные ЯМР соответствуют структуре соединения. Элементный анализ: С-55,21%, N-7,16%, H-6,34% (расчет для полугидрата соли 1:1 составляет: С-55,68%, N-7,21%, Н-6,23%).-6 017058 Пример 3h. Характеристика полугидрата гидробромида соединения I. Гидрат, полученный по процедуре примера 3g, имеет вид кристаллического соединения (XRPD),см. фиг. 5. Содержание воды в значительной мере зависит от относительной влажности. При комнатной температуре и 95% О.В. содержание воды составляет примерно 3,7%. Дегидратация происходит при нагревании до температуры примерно 100 С. Пример 3i. Получение этилацетатного сольвата гидробромидной соли соединения I. К 0,9 г 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в виде масла добавляют 35 мл эталацетата и добавляют 0,5 мл 48 мас.% HBr (водн.). Добавление вызывает образование густой взвеси, которую перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрование и промывка с использованием 30 мл диэтилового эфира с последующей сушкой в вакууме (50 С) в течение ночи дает EtOAc сольват 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-HBr в количестве 1,0 г (65%). Данные ЯМР соответствуют структуре соединения. Элементный анализ: С-56,19%, N-6,60%, H-6,56% (расчет для соли 1:1 при корректировке применительно к 8% этилацетата и 0,5% воды по процедуре с использованием TGA и KF: С-56,51%, N-6,76%, Н 6,38%). Пример 3j. Характеристика этилацетатного сольвата гидробромида соединения I. Этилацетатный сольват, полученный по процедуре примера 3i, представляет собой соединение в кристаллической форме (XRPD), см. фиг. 6. Партия продукта содержит смесь сольвата и альфа-формы соединения I, вероятно, в связи с тем, что сушка вызвала частичную десольватацию. Десольватация начинается при температуре 75 С при нагревании со скоростью 10/мин. После десольватации образуется альфа-форма. Если соединение поместить в условия высокой относительной влажности, этилацетат замещается водой, которая высвобождается при понижении влажности. Образующееся твердое вещество гигроскопично и абсорбирует 3,2% воды при высокой относительной влажности. Пример 4 а. Получение гидрохлоридной соли соединения I. К 1,0 г 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в виде масла добавляют 20 мл эталацетата при осторожном нагревании (30 С). Как только образуется прозрачный раствор, медленно добавляют раствор 2 М HCl в диэтиловом эфире до достижения рН примерно 1-2. В ходе добавления наблюдается спонтанное образование осадка. После завершения добавления суспензию перемешивают в течение 1 ч перед выделением путем фильтрования белого осадка и последующей его сушкой в вакууме (40 С) в течение ночи. Гидрохлорид 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина выделяют в количестве 1,1 г (99%). Данные ЯМР соответствуют структуре соединения. Элементный анализ: С-64,18%, N-8,25%, Н-6,96% (расчет для соли 1:1, при корректировке применительно к 0,66% воды, по процедуре с использованием TGA: C-64,13%, N-8,31%, H-6,95%). Пример 4b. Характеристика гидрохлорида соединения I. Гидрохлорид, полученный по процедуре примера 4 а, представляет собой соединение в кристаллической форме (XRPD), см. фиг. 7. Соединение имеет точку плавления 236 С. Оно абсорбирует примерно 1,5% воды в условиях высокой относительной влажности и имеет растворимость 3 мг/мл в воде. Пример 4 с. Получение моногидрата гидрохлорида соединения I. К 11,9 г 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в виде масла добавляют 100 мл этанола при нагревании. При достижении прозрачного раствора добавляют 3,5 мл конц. HCl (водн.), что сразу же вызывает выпадение в осадок белого твердого вещества. Вначале суспензию перемешивают в течение 5 мин, а затем на ледяной бане еще 1 ч перед фильтрованием. Белое твердое вещество промывают с использованием 100 мл свежеохлажденного этанола (помещенного в морозильник при температуре-18 С на 2 ч), 50 мл ацетона и в итоге 50 мл диэтилового эфира с последующей сушкой в вакууме (50 С) в течение ночи. 1-[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-HCl выделяют в количестве 5,1 г(38%). Данные ЯМР соответствуют структуре соединения. Элементный анализ: С-61,23%, N-7,91%, Н-7,16% (расчет для моногидрата соли 1:1 составляет: С-61,26%, N-7,94%, Н-7,14%). Пример 4d. Характеристика моногидрата гидрохлорида соединения I. Моногидрат гидрохлорида, полученный по процедуре примера 4 С, представляет собой соединение в кристаллической форме (XRPD), см. фиг. 8. Указанное соединение дегидратируется, начиная примерно с температуры 50 С. При этом отмечаются некоторые термические явления, вероятная перегруппировка,при дальнейшем нагревании и при температуре примерно 230 С соединение плавится с последующей рекристаллизацией и плавлением при температуре примерно 236 С. Оно не абсорбирует дополнительного количества воды при воздействии на него высокой относительной влажности, и связанная гидратированная вода не высвобождается, если относительная влажность не снижается до уровня ниже 10% О.В. при комнатной температуре. Соединение имеет растворимость примерно 2 мг/мл в воде.-7 017058 Пример 5 а. Получение мезилатной соли соединения I. 1,0 г 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в виде масла растворяют в 20 мл этилацетата при нагревании (70 С). При достижении прозрачного раствора медленно добавляют 0,35 г метансульфоновой кислоты (1,1 экв.). По завершении добавления раствор охлаждают на льду и медленно добавляют в него диэтиловый эфир, что вызывает осаждение продукта. Суспензию перемешивают в течение 2 ч и затем образовавшийся белый осадок выделяют фильтрованием и сушат в вакууме (40 С) в течение ночи. Мезилат 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина выделяют в количестве 1,1 г (85%). Данные ЯМР соответствуют структуре соединения. Элементный анализ: С-57,81%, N-6,81%, Н-6,68% (расчет для соли 1:1 составляет: С-57,81%,N-7,10%, Н-6,64%). Пример 5b. Характеристика мезилата соединения I. Мезилат, полученный по процедуре примера 5, представляет собой соединение в кристаллической форме (XRPD), см. фиг. 9. Оно имеет точку плавления 163 С. Соединение гигроскопично (абсорбирует примерно 8% воды в условиях 80% относительной влажности и при этом превращается в свою гидратированную форму). Последние 6% абсорбированной воды не освобождаются до тех пор, пока относительная влажность не станет ниже 10% О.В. Соединение характеризуется очень высокой растворимостью в воде (45 мг/мл). Пример 6 а. Получение фумарата соединения I. 5,5 г 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в виде масла нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в смеси 50 мл метанола и 50 мл этилацетата. Раствор оставляют для небольшого охлаждения и затем добавляют 2,1 г фумаровой кислоты, что вызывает экзотермическую реакцию и осаждение белого твердого вещества. Суспензию перемешивают при охлаждении до комнатной температуры и затем переносят на 2 ч в морозильник с температурой -18. Белое твердое вещество собирают фильтрованием и промывают 20 мл холодного этилацетата, после чего сушат в вакууме (50 С) в течение ночи. Продукт выделяют в количестве 3,1 г (44%). Данные ЯМР соответствуют структуре соединения. Элементный анализ: С-63,42%, N-6,64%, Н-6,42% (расчет для соли 1:1 составляет: С-63,74%,N-6,76%, Н-6,32%). Пример 6b. Характеристика фумарата соединения I. Фумарат, полученный по процедуре примера 6 а, представляет собой соединение в кристаллической форме (XRPD), см. фиг. 10. Оно имеет температуру плавления 194 С. Растворимость в воде составляет 0,4 мг/мл. Пример 7 а. Получение малеата соединения I. 2,5 г 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в виде масла растворяют в 50 мл этилацетата и нагревают до температуры 60 С с последующим добавлением 1,1 г малеиновой кислоты. Смесь снова нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5 мин и оставляют охлаждаться при комнатной температуре при перемешивании. В процессе охлаждения начинается выпадение осадка и заканчивается через 4 ч в морозильнике (-18 С). Образовавшееся белое твердое вещество собирают фильтрованием и промывают с использованием 50 мл холодного диэтилового эфира, после чего сушат в вакууме (50 С) в течение ночи. Получают 1,3 г малеата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина (38%), который рекристаллизуется при обработке 40 мл этилацетата и 5 мл метанола при температуре кипения с обратным холодильником. Прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем выдерживают 2 ч в холодильнике (-18 С), перед фильтрованием, и промывают дважды с использованием 10 мл холодного этилацетата с последующей сушкой в вакууме (50 С) в течение 2 дней. Малеат 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина выделяют в количестве 0,9 г (69%). Данные ЯМР соответствуют структуре соединения. Элементный анализ: С-63,57%, N-6,79%, Н-6,39% (расчет для соли 1:1 составляет: С-63,74%,N-6,76%, Н-6,32%). Пример 7b. Характеристика малеата соединения I. Малеат, полученный по процедуре примера 7 а, представляет собой соединение в кристаллической форме (XRPD), см. фиг. 11. Оно имеет температуру плавления 152 С. Растворимость в воде составляет 1 мг/мл. Пример 8 а. Получение мезотартрата соединения I. 11,1 мл 0,30 М раствора 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в ацетоне обрабатывают с использованием 0,5 г мезовинной кислоты, растворенной в 5 мл ацетона. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, и при этом происходит образование осадка. Фильтрование и промывка вначале 5 мл ацетона и затем 3 мл диэтилового эфира дают продукт в виде белого твердого вещества, который сушат в вакууме (50 С) в течение ночи. Мезотартрат 1-[2-(2,4 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина выделяют в количестве 1,4 г (93%). Данные ЯМР соответствуют структуре соединения.-8 017058 Элементный анализ: С-58,58%, N-6,29%, Н-6,40% (расчет для соли 1:1 составляет: С-58,91%,N-6,25%, Н-6,29%). Пример 8b. Характеристика мезотартрата соединения I. Мезотартрат, полученный по процедуре примера 8 а, представляет собой соединение в кристаллической форме (XRPD), см. фиг. 12. Оно имеет температуру плавления 164 С. Растворимость в воде составляет 0,7 мг/мл. Пример 9 а. Получение L-(+)-тартрата соединения I. 11,1 мл 0,30 М раствора 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в ацетоне обрабатывают с использованием 0,5 г L-(+)-винной кислоты, растворенной в 5 мл ацетона. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и при этом происходит образование осадка. Фильтрование и промывка вначале 5 мл ацетона и затем 3 мл диэтилового эфира дают продукт в виде белого твердого вещества, который сушат в вакууме (50 С) в течение ночи. 1-[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин (+)-винная кислота выделяют в количестве 1,2 г(81%). Данные ЯМР соответствуют структуре соединения. Элементный анализ: С-58,86%, N-6,30%, Н-6,38% (расчет для соли 1:1 составляет: С-58,91%,N-6,25%, Н-6,29%). Пример 9b. Характеристика L-(+)-тартрата соединения I.L-(+)-тартрат, полученный по процедуре примера 9 а, представляет собой соединение в кристаллической форме (XRPD), см. фиг. 13. Оно имеет температуру плавления 171 С. Растворимость в воде составляет 0,4 мг/мл. Пример 10 а. Получение D-(-)-тартрата соединения I. 11,1 мл 0,30 М раствора 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в ацетоне обрабатывают с использованием 0,5 г D-(-)-винной кислоты, растворенной в 5 мл ацетона. Смесь перемешивают, при комнатной температуре в течение 30 мин, и при этом происходит образование осадка. Фильтрование и промывка вначале 5 мл ацетона и затем 3 мл диэтилового эфира дают продукт в виде белого твердого вещества, который сушат в вакууме (50 С) в течение ночи. Продукт 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и D-(-)-винной кислоты выделяют в количестве 1,0 г (68%). Данные ЯМР соответствуют структуре соединения. Элементный анализ: С-58,90%, N-6,26%, Н-6,35% (расчет для соли 1:1 составляет: С-58,91%,N-6,25%, Н-6,29%). Пример 10b. Характеристика D-(-)-тартрата соединения I.D-(+)-тартрат, полученный по процедуре примера 10 а, представляет собой соединение в кристаллической форме (XRPD), см. фиг. 14. Оно имеет температуру плавления 175 С. Растворимость в воде составляет 0,4 мг/мл. Пример 11 а. Получение сульфата соединения I. 11,1 мл 0,30 М раствора 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в ацетоне обрабатывают с использованием 2,2 мл 3 М раствора H2SO4 (водн.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем в ледяной бане еще в течение 4 ч, после чего образуется осадок с последующим прекращением. Фильтрование и промывка вначале 5 мл ацетона и затем 3 мл диэтилового эфира дают продукт в виде белого твердого вещества, который сушат в вакууме (50 С) в течение ночи. Сульфат 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина выделяют в количестве 0,51 г (39%). Данные ЯМР соответствуют структуре соединения. Элементный анализ: С-54,53%, N-7,22%, Н-6,28% (расчет для соли 1:1 составляет: С-54,52%,N-7,07%, Н-6,10%). Пример 11b. Характеристика сульфата соединения I. Сульфат, полученный по процедуре примера 11 а, представляет собой соединение в кристаллической форме (XRPD), см. фиг. 15. Оно имеет температуру плавления 166 С. Растворимость в воде составляет 0,1 мг/мл. Пример 12 а. Получение фосфата соединения I. 11,1 мл 0,30 М раствора 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в ацетоне обрабатывают с использованием 0,2 мл 65% H3PO4 (водн.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, и при этом происходит образование осадка. Фильтрование и промывка вначале 5 мл ацетона и затем 3 мл диэтилового эфира дают продукт в виде белого твердого вещества, который сушат в вакууме (50 С) в течение ночи. Фосфат 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина выделяют в количестве 1,23 г (94%). Данные ЯМР соответствуют структуре соединения. Элементный анализ: С-54,21%, N-7,15%, Н-6,43% (расчет для соли 1:1 составляет: С-54,53%,N-7,07%, Н-6,36%).-9 017058 Пример 12b. Характеристика фосфата соединения I. Фосфат, полученный по процедуре примера 12 а, представляет собой соединение в кристаллической форме (XRPD), см. фиг. 16. Оно имеет температуру плавления 224 С. Растворимость в воде составляет 1 мг/мл. Пример 13 а. Получение нитрата соединения I. 11,1 мл 0,30 М раствора 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в ацетоне обрабатывают с использованием 0,2 мл 16,5 М HNO3 (водн.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, и при этом происходит образование осадка. Фильтрование и промывка вначале 5 мл ацетона и затем 3 мл диэтилового эфира дают продукт в виде белого твердого вещества, который сушат в вакууме (50 С) в течение ночи. Нитрат 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина выделяют в количестве 0,87 г (73%). Данные ЯМР соответствуют структуре соединения. Элементный анализ: С-59,80%, N-11,67%, Н-6,51% (расчет для соли 1:1 составляет: С-59,81%,N-11,63%, Н-6,41%). Пример 13b. Характеристика нитрата соединения I. Нитрат, полученный по процедуре примера 13 а, представляет собой соединение в кристаллической форме (XRPD), см. фиг. 17. Указанное соединение не плавится, но разлагается в условиях экзотермической реакции при температуре примерно 160 С. Растворимость в воде составляет 0,8 мг/мл. Пример 14. Болевое воздействие на мышей в рамках внутрикожного формалинового теста. В рамках данной модели мышам проводят инъекцию формалина (4,5%, 20 мкл) в левую заднюю лапу. Раздражение, вызванное инъекцией формалина, проявляется в виде характерной бихевиоральной реакции, которую количественно можно определить по времени зализывания животным поврежденной лапы. Первая фаза (0-10 мин) отражает непосредственное химическое раздражение и ноцицепцию, тогда как вторая фаза (20-30 мин) относится к боли нейропатического происхождения. Указанные две фазы разделены спокойным периодом, в ходе которого поведение животного возвращается к норме. Эффективность исследуемых соединений по снижению болевого стимула оценивают при определении времени зализывания животным поврежденной лапы в обеих фазах. Соединение I демонстрирует значительное снижение времени, определяемое по балльным показателям при оценке во второй фазе (фиг. 18b), указывая на его эффективность против боли нейропатического происхождения. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению демонстрирует значительное снижение при оценке по балльным показателям в первой фазе (фиг. 18 а), указывая на более выраженное анальгетическое действие при высокой дозе. В целом, полученный результат указывает на то,что соединения согласно настоящему изобретению могут с большой вероятностью быть эффективными при лечении болевых расстройств. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения боли, отличающийся тем, что указанный способ включает введение пациенту,нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей (соединение I). 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение I представляет собой кислотноаддитивную соль HBr. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанная кислотно-аддитивная соль HBr представляет собой кристаллическую форму соединения, характеризующуюся пиками на порошковой рентгенограмме(XRPD) при 6,89, 9,73, 13,78 и 14,64 (2). 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная кислотно-аддитивная соль HBr характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), показанной на фиг. 3. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что указанное соединение I вводят в ежедневных дозах примерно 1-20 мг. 6. Применение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей (соединение I) при производстве лекарственного средства для лечения боли. 7. Применение по п.6, отличающееся тем, что указанное соединение I представляет собой кислотноаддитивную соль HBr. 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что указанная кислотно-аддитивная соль HBr представляет собой кристаллическую форму соединения, характеризующуюся пиками на порошковой рентгенограмме (XRPD) при 6,89, 9,73, 13,78 и 14,64 (2). 9. Применение по п.8, отличающееся тем, что указанная кислотно-аддитивная соль HBr характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), показанной на фиг. 3. 10. Применение по любому из пп.6-9, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для введения в ежедневных дозах примерно 1-20 мг.- 10017058 11. Применение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей (соединение I) при лечении боли. 12. Применение по п.11, отличающееся тем, что указанное соединение I представляет собой кислотно-аддитивную соль HBr. 13. Применение по п.12, отличающееся тем, что указанная кислотно-аддитивная соль HBr представляет собой кристаллическую форму соединения, характеризующуюся пиками на порошковой рентгенограмме (XRPD) при 6,89, 9,73, 13,78 и 14,64 (2). 14. Применение по п.13, отличающееся тем, что указанная кислотно-аддитивная соль HBr характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), показанной на фиг. 3. 15. Применение по любому из пп.11-14, отличающееся тем, что указанное соединение I вводят в ежедневных дозах примерно 1-20 мг.