Толтразурил с улучшенными свойствами растворения
Номер патента: 17015
Опубликовано: 28.09.2012
Авторы: Клавдия Мезнар, Бенкиц Примоз, Топорисиц Ребека, Гояк Урска, Трост Сабина, Тиги Ярослав
Формула / Реферат
1. Частицы толтразурила с удельной площадью поверхности от 4 до 40 м2/г.
2. Частицы толтразурила по п.1 с удельной площадью поверхности от 7 до 30 м2/г.
3. Частицы толтразурила по п.2 с удельной площадью поверхности от 10 до 25 м2/г.
4. Частицы толтразурила по пп.1, 2 или 3, находящиеся в кристаллическом состоянии.
5. Частицы толтразурила по п.4, характеризующиеся рентгеновской дифракционной порошкограммой с пиками при 5,5, 14,1, 16,5, 18,6, 22,1±0,2° 2θ.
6. Способ получения частиц толтразурила по пп.1, 2 или 3, включающий стадии:
а) суспендирование толтразурила в растворителе;
б) растворение толтразурила путем добавления подщелачивающего агента к суспензии;
в) осаждение толтразурила путем добавления подкисляющего агента к раствору или добавлением раствора толтразурила к подкисляющему агенту;
г) выделение осажденного толтразурила из жидкой фазы и
д) необязательная дальнейшая мацерация толтразурила.
7. Способ по п.6, где растворитель выбран из группы, состоящей из воды, спиртов, кетонов, нитрилов, сульфоксидов, амидов, сложных и простых эфиров и/или их смесей.
8. Способ по п.7, где растворителем является вода или смесь растворителей, содержащих воду.
9. Способ по п.6, где pH суспензии во время растворения толтразурила поддерживают выше 10.
10. Способ по п.9, где уровень pH суспензии во время растворения толтразурила поддерживают между 11 и 13.
11. Способ по п.6, где подщелачивающий агент выбран из группы, состоящей из основных гидроксидов, алкоксидов и/или основных аммонийных соединений.
12. Способ по п.11, где подщелачивающий агент выбран из группы, состоящей из гидроксидов или алкоксидов щелочных или щелочно-земельных металлов, аммиака и/или алкиламинов.
13. Способ по п.12, где подщелачивающим агентом является гидроксид калия или гидроксид натрия.
14. Способ по п.6, где подкисляющий агент выбран из группы, состоящей из галогеноводородных кислот, карбоновых кислот, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и/или сульфоновых кислот.
15. Способ по п.14, где подкисляющим агентом является соляная или бромоводородная кислота.
Текст
Настоящее изобретение относится к частицам толтразурила с улучшенными свойствами растворения и удельной площадью поверхности от 4 до 40 м 2/г. Частицы получают путем суспендирования толтразурила в растворителе, затем растворением толтразурила с помощью подщелачивающего агента, последующим осаждением толтразурила с помощью подкисляющего агента и отделением осажденного толтразурила. 017015 Область техники Настоящее изобретение относится к толтразурилу с улучшенными характеристиками растворения и способам его получения. Предшествующий уровень техники Толтразурил является производным триазинетриона, используемого в качестве противококцидозного средства. Он широко используется для предотвращения и лечения кокцидиоза у цыплят, индеек, свиней и крупного рогатого скота путем введения с питьевой водой. На данный момент толтразурил коммерчески доступен под торговым названием Байкокс (Ваусох) в виде 2,5% раствора и 5% суспензии. Толтразурил, способы его получения и композиции описаны в различных патентных заявках, таких как GB 1461375, US 4219552, US 5219853, EP 0201030, EP 0879057, DE 3516631, DE 4239000,CN 1896068, CN 101108831, CN 1927846, CN 101265236 и WO 2008/145281. Толтразурил, получаемый способами, известными из уровня техники, имеет неоптимальный размер частиц для фармацевтических композиций, особенно для суспензий, поскольку скорость их растворения слишком мала. Также были опробованы обычные способы улучшения растворимости путем увеличения удельной площади поверхности частиц, такие как размельчение. Однако и в этом случае размер частиц не являлся удовлетворительным. Следовательно, существует постоянная потребность в увеличении удельной площади поверхности толтразурила для улучшения его профиля растворения. Краткое описание фигур Фиг. 1 - рентгеновская дифракционная порошкограмма толтразурила, полученного по примеру 1. Фиг. 2 - термограмма ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) толтразурила, полученного по примеру 1. Фиг. 3 - ИК-спектр с преобразованием Фурье толтразурила, полученного по примеру 1. Фиг. 4 - хроматограмма ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) толтразурила,полученного по примеру 1. Фиг. 5 - изображение частиц толтразурила, полученного по примеру 1. Фиг. 6 - профиль растворения толтразурила из суспензии толтразурила, полученной по примеру 8. Рентгеновские порошкограммы снимали на порошковом дифрактометре Phillips PW3040/60 X'PertPRO на линии CuK 1,541874 . Термограммы ДСК получали с помощью сканирующего калориметра DSC 822 е Mettler Toledo. Образцы весом около 3 мг сканировали при скорости нагрева 10C/мин в атмосфере азота. ИК-Фурье спектры (таблетки KBr) получали в диапазоне длин волн 400-4000 см-1 с помощью ИКФурье спектрометра Perkin-Elmer Spectrum GX FT-IR с разрешением 4 см-1. Хроматограммы ВЭЖХ веществ, относящихся к толтразурилу, получали, используя жидкостной хроматограф с УФ-детектором. Хроматографическое разделение выполняли на аналитических колонкахGemini C18, 1504,6 мм 3 мкм. Хроматографические условия были следующими: концентрация образца 0,5 мкг/мл, регистрация при 210 нм, скорость потока 0,7 мл/мин, объем введения 5 мкл. В изократическом режиме элюции применяли подвижную фазу 0,02 М Na2HPO4:CH3CN=36:64 (об./об.), pH 6,0. Удельную площадь поверхности определяли с помощью системы газовой сорбции, основанной на адсорбции азота, используя способ Брунауэра, Эммета, Теллера (БЭТ). Соответствующее количество образца дегазировали в вакууме при комнатной температуре. После дегазации колбу с образцом взвешивали и начинали анализ. Описание способа растворения. Способ размешивания Европейской Фармакопеи, скорость вращения 50 об/мин, среда для растворения 0,1 М HCl, содержащая 3,5% Tween 20, объем 900 мл, хроматограммы ВЭЖХ образцов выполняли на аналитических колонках Gemini C18 110 , 504,6 мм внутр. диаметр, 5 мкл. Хроматографические условия были следующими: сигнал при 244 нм, подвижная фаза 0,02 М Na2HPO4:CH3CN=36:64 (об./об.),скорость потока 0,8 мл/мин, объем введения 5 мкл. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение предлагает простой и экономичный способ получения частиц толтразурила с улучшенными характеристиками растворения. Первый аспект изобретения относится к частицам толтразурила с удельной площадью поверхности от 4 до 40 м 2/г, предпочтительно от 7 до 30 м 2/г, более предпочтительно от 10 до 25 м 2/г и наиболее предпочтительно от 12 до 20 м 2/г. Толтразурил может находиться в аморфном или кристаллическом состоянии, предпочтительно в форме кристаллов. Кристаллический толтразурил, полученный согласно настоящему изобретению, характеризуется рентгеновской порошкограммой с пиками 5,5, 14,1, 16,5, 18,6,22,10,2 2. Кристаллический толтразурил может также характеризоваться рентгеновской порошкограммой с пиками 5,5, 10,9, 12,0, 14,1, 16,5, 18,6, 22,10,2 2. Следующий объект настоящего изобретения предлагает способ получения частиц толтразурила согласно настоящему изобретению, включающий стадии: а) суспендирование толтразурила в растворителе; б) растворение толтразурила путем добавления подщелачивающего агента к суспензии;-1 017015 в) осаждение толтразурила путем добавления подкисляющего агента к раствору либо добавлением раствора толтразурила к подкисляющему агенту; г) выделение осажденного толтразурила из жидкой фазы и д) необязательная дальнейшая мацерация толтразурила. Растворителем по настоящему изобретению может быть любой растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды, спиртов, кетонов, нитрилов, сульфоксидов, амидов, простых и сложных эфиров,и/или любых их смесей. Предпочтительно растворителем является вода или смесь водного растворителя. Более предпочтительно растворителем является вода. Термин "подщелачивающий агент" означает агент, способный повысить pH суспензии толтразурила. Например, подходящие подщелачивающие агенты по настоящему изобретению можно выбрать из группы, состоящей из щелочных гидроксидов, алкоксидов или основных аммонийных соединений. Предпочтительно подщелачивающий агент выбран из группы, состоящей из гидроксидов или алкоксидов щелочных или щелочно-земельных металлов, аммония и/или алкиламинов. Более предпочтительно подщелачивающим агентом является гидроксид натрия, гидроксид калия или аммиак. Наиболее предпочтительно использовать гидроксид натрия или калия. Значение pH суспензии во время растворения толтразурила может меняться и зависит от выбранного растворителя. В случае, если растворителем является вода или смесь водного растворителя, значениеpH предпочтительно должно составлять выше 10, более предпочтительно выше 11, наиболее предпочтительно между 11 и 13, в частности между 11,5 и 13. Термин "подкисляющий агент" означает агент, способный снижать значение pH раствора толтразурила. Например, подходящие подкисляющие агенты по настоящему изобретению можно выбрать из группы, состоящей из галогеноводородных кислот, карбоновых кислот, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и/или сульфоновых кислот. Предпочтительно подкисляющим агентом является галогеноводородная кислота, более предпочтительно подкисляющим агентом является соляная кислота или бромоводородная кислота. Отделение осажденного толтразурила по настоящему изобретению можно выполнять любым способом, известным из уровня техники, таким как фильтрация. В случае, если вода является основным растворителем, к основному раствору, перед осаждением толтразурила, можно необязательно добавлять органический растворитель. Органический растворитель можно выбрать из группы, состоящей из спиртов, таких как н-бутанол, кетонов, нитрилов и/или сложных эфиров. Осаждение можно выполнять при любой подходящей температуре, предпочтительно в диапазоне от 15 до 50C, наиболее предпочтительно от 20 до 25C. Предпочтительно концентрация толтразурила в основном растворе составляет в диапазоне от 2 до 15 мас.%, предпочтительно 2-5 мас.%. Во время осаждения раствор следует очень интенсивно перемешивать. Полученный после фильтрации толтразурил можно дополнительно очищать путем мацерации,т.е. перемешиванием осажденного толтразурила в растворителе. Мацерацию можно выполнять в любом растворителе, таком как, например, вода, спирты, кетоны, нитрилы, сульфоксиды, амиды, сложные и простые эфиры и/или их смесях. Предпочтительно растворителем для мацерации является вода или смесь водного растворителя. В случае, если растворителем для мацерации является вода, соотношение воды к толтразурилу предпочтительно лежит в диапазоне от 5 до 30 мас.%. Толтразурил можно сушить любыми традиционными способами, предпочтительно на воздухе или в вакууме. Если частицы толтразурила, полученные по настоящему изобретению, склонны к агломерации, агломераты можно разрушить обычными способами, такими как просеивание, воздействие ультразвука или размалывание. Размалывание можно выполнять с помощью измельчителя, мельницы тонкого помола, бегунковой дробилки, фрикционной мельницы, шаровой дробилки, песчаной мельницы, шаровой мельницы, бегунов, вибромельницы, молотковой мельницы, ударной мельницы, гомогенизатора (типа гомогенизатора APV), воздухоструйной мельницы, коллоидной мельницы, вибрационной мельницы,ультразвуковой мельницы и/или микронной коллоидной мельницы. В зависимости от типа используемой мельницы размельчение может быть влажным и/или сухим. Другой аспект настоящего изобретения предлагает использование частиц толтразурила, полученных согласно настоящему изобретению для приготовления составов, содержащих толтразурил, таких как растворы и предпочтительно суспензии. Еще одним аспектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие частицы толтразурила по настоящему изобретению. Способ по настоящему изобретению позволяет получать толтразурил с чистотой более 98%, предпочтительно более 99%, наиболее предпочтительно более 99,5%. Чистоту определяют с помощью ВЭЖХ. Толтразурил, используемый по настоящему изобретению, можно получать способами, известными из уровня техники, например, описанными в документах GB 1461375, US 4219552, DE 3516631,EP 0201030, DE 4239000, CN 1896068, CN 101108831, CN 1927846 и/или CN 101265236. Изобретение иллюстрируется ссылками на примеры, приведенные ниже. Однако данные примеры-2 017015 не ограничивают объем настоящего изобретения. Для специалистов в данной области техники является очевидным, что можно осуществлять множество модификаций в отношении как материалов, так и способов, не выходящих за рамки целей и интересов данного изобретения. Примеры Пример 1. 5 г толтразурила суспендировали в 100 мл деминерализованной воды. При интенсивном перемешивании корректировали значение pH 2 М водным раствором гидроксида калия до полного растворения вещества (pH выше 11,5). Толтразурил осаждали 6 М соляной кислотой. На первой стадии pH установливали до 1,5 и затем доводили до 7,7. Продукт фильтровали и промывали водой. После фильтрации влажный толтразурил суспендировали в 40 мл воды и перемешивали. После мацерации в течение 1 ч, заключающейся в интенсивном перемешивании, продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 50C. Удельная площадь поверхности 13,8 м 2/г. Агломераты частиц толтразурила дополнительно дробили в воздухоструйной мельнице. Полученный тонкоизмельченный толтразурил характеризовался удельной площадью поверхности 14,1 м 2/г. Пример 2. 5 г толтразурила суспендировали в 100 мл деминерализованной воды. При интенсивном перемешивании корректировали значение pH 2 М водным раствором гидроксида калия до полного растворения вещества (pH выше 11,5). Толтразурил осаждали 6 М соляной кислотой при 50C. Значение pH во время окончательного осаждения находилось в диапазоне от 7,3 до 7,9. Продукт отфильтровывали и промывали водой. Влажный продукт сушили в вакууме при 50C. Удельная площадь поверхности 15 м 2/г. Пример 3. 5 г толтразурила суспендировали в 100 мл деминерализованной воды. При интенсивном перемешивании корректировали значение pH 2 М водным раствором гидроксида калия до полного растворения вещества (pH выше 11,5). Толтразурил осаждали 6 М соляной кислотой. Значение pH во время окончательного осаждения находилось в диапазоне от 7,3 до 7,9. Продукт отфильтровывали и промывали водой. Влажный продукт сушили в вакууме при 50C. Удельная площадь поверхности 13,8 м 2/г. Пример 4. 5 г толтразурила суспендировали в 50 мл деминерализованной воды. При интенсивном перемешивании корректировали значение pH 2 М водным раствором гидроксида калия до полного растворения вещества (pH выше 11,5). В другом сосуде приготовили воду (150 мл), подкисленную соляной кислотой до уровня pH 1,5. При интенсивном перемешивании раствор толтразурила непрерывно добавляли и значение pH корректировали кислотой HCl в диапазоне 1-3. Полученную суспензию перемешивали еще 1 ч,значение pH доводили до 7,7. Продукт отфильтровывали и сушили в вакууме при 50C. Удельная площадь поверхности 15,2 м 2/г. Пример 5. 10 г толтразурила суспендировали в 50 мл деминерализованной воды. При интенсивном перемешивании корректировали значение pH 2 М водным раствором гидроксида калия до полного растворения вещества при комнатной температуре (pH выше 11,5). В другом сосуде приготовили воду (90 мл), подкисленную соляной кислотой до pH приблизительно 2. При интенсивном перемешивании раствор толтразурила непрерывно добавляли в подготовленную подкисленную воду с pH 1,5-3,0 при 20C (в течение 1 ч) и далее значение pH корректировали кислотой HCl в диапазоне 1-3. Полученную суспензию перемешивали еще 1 ч, pH доводили до 7,7. Продукт отфильтровывали и повторно суспендировали в 120 мл воды, перемешивали 1 ч, отфильтровывали и сушили в вакууме при 50C. Удельная площадь поверхности 19,5 м 2/г. Пример 6. 5 г толтразурила суспендировали в 100 мл деминерализованной воды. При интенсивном перемешивании корректировали pH 2 М водным раствором гидроксида калия до полного растворения вещества(pH выше 11,5). Далее добавляли 4 мл н-бутанола и осаждали толтразурил 6 М соляной кислотой. Значение pH во время окончательного осаждения находилось в диапазоне от 7,3 до 7,9. Продукт отфильтровывали и промывали водой. Влажный продукт сушили в вакууме при 50C. Удельная площадь поверхности 18,8 м 2/г. Пример 7. Раствор толтразурила 2,5% для перорального введения.-3 017015 В перемешивающем устройстве подходящей конструкции перемешивали и нагревали примерно до приблизительно 60C триэтаноламин и полиэтиленгликоль. К раствору добавляли толтразурил, полученный любым из способов, описанных в примерах 1-6, и перемешивали при нагревании с получением чистого раствора. Раствор отфильтровывали и дозировали в подходящие емкости. Пример 8. Суспензия толтразурила 5% для перорального введения.- количество лимонной кислоты может варьировать для установления pH от 3,5 до 4,5. Пропиленгликоль, эмульсию симетикона, пропионата натрия, бензоата натрия и очищенную воду смешали вместе в перемешивающем устройстве подходящей конструкции. К смеси добавляли толтразурил, полученный любым из способов, описанных в примерах 1-6, и перемешивание продолжали до получения гомогенной суспензии. Ксантановую смолу отдельно растворяли в воде и добавляли к суспензии. Также готовили отдельные водные суспензии бентонита и докузата натрия, нагревали и после охлаждения добавляли к суспензии. Далее, для установления нужного значения pH добавляли водный раствор лимонной кислоты. Гомогенную суспензию отфильтровывали и дозировали в подходящие емкости. На фиг. 6 представлен профиль растворения толтразурила, полученного по настоящему изобретению. Пример 9. Суспензия толтразурила 5% для перорального введения.- количество лимонной кислоты может варьировать для установления pH от 3,5 до 4,5. Бентонит диспергировали в очищенной воде, нагревали и после набухания полученную дисперсию охладили до температуры около 40C. Далее добавляли пропионат натрия и бензоат натрия, растворенные в пропиленгликоле, ксантановую смолу и перемешивали. Полученную дисперсию добавили к дисперсии бентонита и перемешивали. Толтразурил, полученный любым из способов, описанных в примерах 1-6, эмульсию симетикона и докузата натрия отдельно диспергировали в очищенной воде и гомогенизировали с получением 20% концентрированной суспензии толтразурила. Концентрат толтразурила добавляли к дисперсии, описанной выше, и перемешивали до получения гомогенной суспензии. Далее для установления нужного значения pH добавляли водный раствор лимонной кислоты. Суспензию отфильтровывали и дозировали в подходящие емкости. Частицы толтразурила и составы, полученные согласно примерам, исследовали на стабильность при 50C/75 отн.влажн., 28 дней. Тест не показал увеличения количества примесей.-4 017015 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Частицы толтразурила с удельной площадью поверхности от 4 до 40 м 2/г. 2. Частицы толтразурила по п.1 с удельной площадью поверхности от 7 до 30 м 2/г. 3. Частицы толтразурила по п.2 с удельной площадью поверхности от 10 до 25 м 2/г. 4. Частицы толтразурила по пп.1, 2 или 3, находящиеся в кристаллическом состоянии. 5. Частицы толтразурила по п.4, характеризующиеся рентгеновской дифракционной порошкограммой с пиками при 5,5, 14,1, 16,5, 18,6, 22,10,2 2. 6. Способ получения частиц толтразурила по пп.1, 2 или 3, включающий стадии: а) суспендирование толтразурила в растворителе; б) растворение толтразурила путем добавления подщелачивающего агента к суспензии; в) осаждение толтразурила путем добавления подкисляющего агента к раствору или добавлением раствора толтразурила к подкисляющему агенту; г) выделение осажденного толтразурила из жидкой фазы и д) необязательная дальнейшая мацерация толтразурила. 7. Способ по п.6, где растворитель выбран из группы, состоящей из воды, спиртов, кетонов, нитрилов, сульфоксидов, амидов, сложных и простых эфиров и/или их смесей. 8. Способ по п.7, где растворителем является вода или смесь растворителей, содержащих воду. 9. Способ по п.6, где pH суспензии во время растворения толтразурила поддерживают выше 10. 10. Способ по п.9, где уровень pH суспензии во время растворения толтразурила поддерживают между 11 и 13. 11. Способ по п.6, где подщелачивающий агент выбран из группы, состоящей из основных гидроксидов, алкоксидов и/или основных аммонийных соединений. 12. Способ по п.11, где подщелачивающий агент выбран из группы, состоящей из гидроксидов или алкоксидов щелочных или щелочно-земельных металлов, аммиака и/или алкиламинов. 13. Способ по п.12, где подщелачивающим агентом является гидроксид калия или гидроксид натрия. 14. Способ по п.6, где подкисляющий агент выбран из группы, состоящей из галогеноводородных кислот, карбоновых кислот, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и/или сульфоновых кислот. 15. Способ по п.14, где подкисляющим агентом является соляная или бромоводородная кислота.
МПК / Метки
МПК: A01N 43/66, A61K 31/53, A61K 9/16
Метки: улучшенными, свойствами, толтразурил, растворения
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/9-17015-toltrazuril-s-uluchshennymi-svojjstvami-rastvoreniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Толтразурил с улучшенными свойствами растворения</a>
Предыдущий патент: Персональный портал данных в коммутируемой телефонной сети общего пользования и онлайн-дом с виртуальными комнатами и объектами
Следующий патент: Система предупреждения водителя об объекте, пересекающем либо намеревающемся пересечь проезжую часть автомобильной дороги
Случайный патент: 8β - винил-11β-(ω-замещённые)алкилэстра-1,3,5(10)-триены