Применение ингибитора р38 киназы для лечения психиатрических расстройств

ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА p38 КИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИАТРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ Раскрыто применение 6-(S-циклопропилкарбамоил-S-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамида, который в уровне техники известен как ингибитор р 38 киназы, в лечении или профилактике одного или более психиатрического расстройства.(US), Мерло Пик Эмилио, Ратти Эмилианджело, Врен Пол Брайан (IT) 015483 Это изобретение относится к новому фармацевтическому применению соединения, которое в уровне техники известно как ингибитор р 38 киназы. Конкретнее, это изобретение относится к применению никотинамидного производного в лечении или профилактике психиатрических расстройств. Р 38 киназа представляет собой сериновую киназу, которая играет основную роль в воспалении(Schieven G.L., 2005, Curr. Top. Med. Chem. 5: 921-928), и поэтому ее рассматривают в качестве молекулярной мишени для классических воспалительных заболеваний (Kumar et al., 2003, Nat. Rev. Drug Disc. 2: 717-726, Saklatuala et al., 2004. Curr Opin. Pharmacol. 4: 372-377). Были разработаны синтетические ингибиторы с небольшими молекулами в попытке лечения боли, множественной миеломы и ревматоидного артрита (Peiffer et al., 2006. Curr. Top. Med. Chem. 6: 113-149). Однако их полезные свойства могли быть распространены на исследования других состояний, в частности в нейропсихиатрии, где подтверждение воспалительных механизмов очевидно для депрессии, тревоги, шизофрении и расстройств сна. Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин 1 (IL-1), IL-6 и фактор некроза опухолиJ. Affective Disorders. 90: 263-267). У животных системное введение таких провоспалительных цитокинов приводит к поведению, подобному заболеванию, которое может имитировать некоторые из симптомов,наблюдаемых при депрессии у человека, которые можно реверсировать посредством антидепрессантов(Simen B.B. et al., 2006. Biol. Psychiatry. 59: 775-785). Эти цитокины могут увеличивать активность переносчиков моноаминов, известных молекулярных мишеней антидепрессантов, посредством механизма,зависимого от p38 (Zhu et al., 2006. Neuropsychopharmacol. ahead of print, Prasad H.C. et al., 2005. PNAS. 102: 11545-11550). Ингибиторы р 38 или механизмы, обладающие потенциалом для снижения провоспалительных медиаторов, могут стабилизировать активность переносчиков моноаминов и поэтому могут быть антидепрессантами. Растворимый TNF-рецептор, этанерцепт, который блокируетTNF-сигнализацию, продемонстрировал эффективность в облегчении клинических симптомов псориаза при усталости и симптомов депрессии, ассоциированных с этим состоянием (Tyring S. et al., 2006. Lancet. 367: 29-35). Подобно депрессии тревога, обычно обнаруживаемая при стрессовых состояниях, также регулируется иммунной системой и провоспалительными цитокинами (Holden R.J.Pakula I.S. 1999. MedHypotheses. 52: 155-162. Pitsavos С. et al., 2006. Atherosclerosis. 185: 320-326). Поэтому ингибиторы р 38,посредством блокирования сигнализации провоспалительных цитокинов обладают способностью лечить различные аспекты депрессивных и тревожных расстройств. Эффекты ингибиторов р 38 при депрессии можно оценить с использованием рандомизированных,двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований по сравнению с активным клинически эффективным сравнительным соединением у пациентов с большими депрессивными расстройствами с исходно повышенными уровнями провоспалительных цитокинов, повышенным чувством потери энергии, удовольствия, интереса и задержкой психомоторной активности. Сообщали также, что уровни TNF повышены в животных моделях шизофрении и у пациентов с шизофренией. Эти повышенные уровни провоспалительных цитокинов могут быть нормализованы антипсихотическими лекарственными средствами (Paterson G.J. et al., 2006. J. Psychopharmacol. ahead of print,Zhang X.Y. et al., 2005. Neuropsychopharmacol. 30: 1532-1538). Несмотря на отсутствие генетической связи между TNF и шизофренией (Shirts В.Н. et al., 2006. Schizophr. Res. 83: 7-13), ингибиторы р 38 тем не менее могут быть полезны при этом психиатрическом расстройстве, когда изменены воспалительные пути сигнализации в патофизиологии этого заболевания.TNF и IL-6 также повышены у нормальных субъектов с депривацией сна (Vgontzas A.N. et al., 2004,J. Clin. Endo Metab. 89: 2119-2126), у субъектов с бессонницей (Vgontzas A.N. et al. 2002, Metabolism, 7: 887-892) и у субъектов с синдромом ночного апноэ (Hatipoglu U.Rubinstein I. 2003, Respiration, 70: 665-671., Alberti A. et al. 2003. J. Sleep. Res. 12: 305-311, Yokoe T. et al. 2003. Circulation. 107: 1129-1134). Этанерцепт также используют для демонстрации уменьшения сонливости у пациентов с синдромом ночного апноэ (Vgontzas A.N. et al. 2004, J. Clin. Endocrinol. Metab. 89: 4409-4413), что наводит на мысль, что лекарственные средства, которые ингибируют провоспалительные цитокины, могут возвращать структуру сна в норму. В патентной заявке WO 03/068747 (SmithKline Beecham Corporation) раскрыт ряд никотинамидных производных, которые полезны в качестве ингибиторов р 38. В частности, там описано соединение 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид.-1 015483 Согласно настоящему изобретению предложено соединение 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2 метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении или профилактике одного или более психиатрического расстройства. Соли соединения по настоящему изобретению также включены в объем изобретения и могут, например, включать соли присоединения кислоты, полученные в результате взаимодействия кислоты и имеющегося основного атома азота. Соли, включенные в определение термина "фармацевтически приемлемые соли", относятся к нетоксичным солям соединения по данному изобретению. Репрезентативные соли включают следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат,фумарат, глукептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изэтионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, гидромалеат калия, мукат, напсилат, нитрат,N-метилглюкамин, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, калий, салицилат, натрий, стеарат, основный ацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат,триэтиодид, триметиламмоний и валерат. Предпочтительно соединение 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид представлено в форме свободного основания. При использовании здесь термин "сольват" относится к комплексу с изменяющейся стехиометрией,образованному растворенным веществом (в данном изобретении, соединением 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамидом или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом) и растворителем. Такие растворители для целей данного изобретения могут не препятствовать биологической активности растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают воду, метанол, этанол или уксусную кислоту. Предпочтительно используемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых растворителей включают воду, этанол и уксусную кислоту. Все эти сольваты включены в объем настоящего изобретения. Соединение 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват могут быть получены в соответствии со способами,описанными в патентной заявке WO 03/068747 (как пример 36). В одном воплощении психиатрическое расстройство представляет собой депрессию, включающую большой депрессивный эпизод, маниакальный эпизод, смешанный эпизод и гипоманиакальный эпизод; депрессивные расстройства, включающие большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство; депрессивное расстройство, иным образом не уточненное; биполярные расстройства, включающие биполярное расстройство I, биполярное расстройство II (рецидивирующие большие депрессивные эпизоды с гипоманиакальными эпизодами), циклотимическое расстройство и биполярное расстройство, иным образом не уточненное; другие расстройства настроения, включающие расстройство настроения вследствие общего медицинского состояния, которое включает подтипы с депрессивными признаками, с эпизодом, подобным большому депрессивному эпизоду, с маниакальными признаками и со смешанными признаками, расстройство настроения, индуцированное веществами (включая подтипы с депрессивными признаками, с маниакальными признаками и со смешанными признаками), расстройство настроения,иным образом не уточненное. В другом воплощении психиатрическое расстройство представляет собой шизофреническое расстройство, включающее подтипы: параноидный тип, дезорганизованный тип, кататонический тип, недифференцированный тип и резидуальный тип; шизофреноформное расстройство; шизоаффективное расстройство, включающее подтипы: биполярный тип и депрессивный тип; бредовое расстройство,включающее подтипы: эротоманиакальный тип, грандиозный тип, ревнивый тип, преследующий тип,соматический тип, смешанный тип и неуточненный тип; ограниченное психотическое расстройство; общее психотическое расстройство; психотическое расстройство вследствие общего медицинского состояния, включающее подтипы с бредом и галлюцинациями; психотическое расстройство, вызванное веще-2 015483 ствами, включающее подтипы с бредом и галлюцинациями; и психотическое расстройство, иным образом не уточненное. В еще одном воплощении психиатрическое расстройство представляет собой тревожное расстройство, включающее паническую атаку; паническое расстройство, включающее паническое расстройство без агорафобии и паническое расстройство с агорафобией; агорафобию; агорафобию без панического расстройства в анамнезе, специфическую фобию (ранее простую фобию), включающую подтипы: животный тип, тип естественной среды, тип кровь-инъекция-повреждение, ситуативный тип и другой тип,социальную фобию (социальное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство,посттравматическое стрессовое расстройство, острое стрессовое расстройство, расстройство генерализованной тревоги, тревожное расстройство вследствие общего медицинского состояния, тревожное расстройство, вызванное веществами, тревожное расстройство вследствие разлуки, нарушения адаптации с тревогой и тревожное расстройство, иным образом не уточненное). В другом воплощении психиатрическое расстройство представляет собой расстройство сна, включающее первичные расстройства сна, такие как диссомнии, такие как первичная бессонница, первичная гиперсомния, нарколепсия, расстройства сна, связанные с дыханием, расстройство сна, связанное с циркадным ритмом, и диссомния, иным образом не уточненная; первичные расстройства сна, такие как парасомнии, такие как расстройство, связанное с кошмарными сновидениями, расстройство, связанное с беспокойным сном, расстройство, связанное с лунатизмом, и парасомния, иным образом не уточненная; расстройства сна, связанные с другим психическим расстройством, такие как бессонница, связанная с другим психическим расстройством, и гиперсомния, связанная с другим психическим расстройством; расстройство сна вследствие общего медицинского состояния, в частности расстройства сна, связанные с такими заболеваниями, как неврологические расстройства, невропатическая боль, синдром усталых ног,заболевания сердца и легких, и расстройство сна, вызванное веществами, включающее подтипы: тип бессонницы, тип гиперсомнии, тип парасомнии и смешанный тип; синдром ночного апноэ и синдром десинхронизации физиологических циклов после трансмеридиональных перелетов. В следующем аспекте согласно настоящему изобретению предложен 6-(5-циклопропилкарбамоил 3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват для применения в лечении или профилактике одного или более психиатрического расстройства, например депрессии, шизофрении, тревоги и типов расстройств сна, описанных выше. В то время как возможно введение соединения 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)N-(2,2-диметилпропил)никотинамида или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в качестве нового химического соединения, обычно его будут вводить в форме фармацевтической композиции. Это соединение можно приготовить в виде препарата для введения любым подходящим способом. Оно может, например, быть приготовлено в виде препарата для местного введения либо введения путем ингаляции или более предпочтительно для перорального, трансдермального или парентерального введения. Фармацевтическая композиция может быть в такой форме, которая может осуществлять регулируемое высвобождение. Особенно предпочтительный способ введения и соответствующая композиция,представляют собой пероральное введение. Для перорального введения фармацевтическая композиция может иметь форму и быть введена как,например, таблетки (включая сублингвальные таблетки) и капсулы (каждая из которых включает композиции с регулируемым высвобождением и длительным высвобождением), пилюли, порошки, гранулы,эликсиры, настойки, эмульсии, растворы, сиропы или суспензии, изготовленные традиционными способами с использованием подходящих эксципиентов. Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный ингредиент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки изготавливают путем измельчения соединения до подходящего мелкого размера и смешивания с подобным образом измельченным фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать корригент, консервант, диспергирующий агент и краситель. Капсулы могут быть изготовлены путем приготовления порошкообразной смеси, как описано выше, и заполнения сформированных желатиновых капсул. Перед операцией заполнения к порошкообразной смеси могут быть добавлены скользящие и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Для улучшения доступности лекарственного средства при проглатывании капсулы может быть добавлен разрыхляющий или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия. Кроме того, если желательно или необходимо, в смесь могут быть введены подходящие связывающие вещества, смазывающие вещества, разрыхляющие агенты и красители. Подходящие связывающие вещества включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния,бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Разрыхляющие вещества включают, без ограничения,-3 015483 крахмал, метилцеллюлозу, агар-агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Таблетки изготавливают, например, путем приготовления порошкообразной смеси, гранулирования или брикетирования, добавления смазывающего вещества и разрыхляющего вещества и прессования в таблетки. Порошкообразную смесь изготавливают путем смешивания соединения, подходящим образом измельченного, с разбавителем или основой, как описано выше, и, возможно, со связывающим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, ингибитором растворения, таким как парафин, ускорителем всасывания, таким как четвертичная соль, и/или поглощающим агентом, таким как бентонит,каолин или гидрофосфат кальция. Порошкообразная смесь может быть гранулирована путем увлажнения связывающим веществом, таким как сироп, крахмальная паста, растительный клей на основе акации или растворы целлюлозных или полимерных материалов, и продавливания через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошкообразную смесь можно пропустить через таблеточную машину, что приведет к образованию не очень прочных брикетов, разламывающихся на гранулы. К этим гранулам можно добавить смазывающее вещество для предупреждения прилипания к пуансонам, формирующим таблетки, такое как стеариновая кислота, стеарат, тальк или минеральное масло. Эту смесь, содержащую смазывающее вещество, затем прессуют в таблетки. Соединение по настоящему изобретению также может быть объединено с легкосыпучим инертным носителем и непосредственно спрессовано в таблетки без стадий гранулирования или брикетирования. Могут быть нанесены прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из тонкой пленки шеллака, покрытие из сахара или полимерного материала и глянцевое покрытие из воска. Для различения разных стандартных лекарственных форм к этим покрытиям могут быть добавлены красители. Жидкости для перорального введения, такие как раствор, сиропы и эликсиры, могут быть изготовлены в виде стандартной лекарственной формы так, чтобы заданное количество содержало предопределенное количество соединения. Сиропы могут быть изготовлены путем растворения соединения в водном растворе, в который добавлен подходящий корригент, а эликсиры могут быть изготовлены путем использования нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть изготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Могут также быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтилена и сорбита,консерванты, корригенты, такие как мятное масло или сахарин, и т.п. Где подходит, композиции в виде стандартных лекарственных форм для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Композиция также может быть изготовлена для длительного или непрерывного высвобождения, например, путем покрытия материала в виде частиц полимерами, воском или подобным веществом либо погружения указанного материала в полимеры, воск или подобное вещество. Соединение по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединение по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосомных эмульсионных систем доставки, таких как небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединение по настоящему изобретению также может быть доставлено посредством использования моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения по настоящему изобретению также можно присоединить к растворимым полимерам в качестве носителей лекарственных средств, представляющих собой мишень. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенные пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть присоединены к группе биодеградируемых полимеров, используемых для достижения регулируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислоте, полиэпсилонкапролактону, полигидроксимасляной кислоте, полиортоэфирам, полиацеталям, полидигидропиранам, полицианоакрилатам и поперечно связанным или амфипатическим блок-сополимерам гидрогелей. Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие от 0,1 до 99,5%, более конкретно от 0,5 до 90% соединения формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Подобным образом, композицию также можно вводить в назальной, глазной, ушной, ректальной,местной, внутривенной форме (как болюсной форме, так и в форме инфузии), интраперитонеальной,внутрисуставной, подкожной или внутримышечной форме, форме для ингаляции или инсуффляции,причем все используемые формы хорошо известны специалистам в области фармацевтики. Для трансдермального введения фармацевтическую композицию можно вводить в форме трансдермального пластыря, такого как трансдермальный ионтофоретический пластырь.-4 015483 Для парентерального введения фармацевтическую композицию можно вводить в виде инъекции или непрерывной инфузии (например, внутривенно, внутрисосудисто или подкожно). Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие агенты, стабилизаторы и/или диспергирующие агенты. Для введения путем инъекции они могут принимать форму разовой дозы или множества доз, предпочтительно с добавлением консерванта. В качестве альтернативы для парентерального введения активный ингредиент может быть в форме порошка для разведения подходящим наполнителем. Соединение по изобретению также может быть изготовлено в виде депопрепарата. Такие препараты длительного действия могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, соединения по изобретению, например, могут быть изготовлены в виде препарата с использованием подходящих полимерных или гидрофобных материалов (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменных смол либо в виде умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимой соли. Для введения путем ингаляции соединение по изобретению может быть удобным образом доставлено в форме аэрозольного спрея из упаковок, находящихся под давлением, или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана,дихлортетрафторэтана, тетрафторэтана, гептафторпропана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единицу дозы можно определить путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть изготовлены капсулы и картриджи, например, из желатина, содержащие порошкообразную смесь соединения по изобретению, и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. Фармацевтические композиции обычно вводят в количестве, эффективном для лечения или профилактики конкретных состояния или состояний. Начальное введение человеку сопровождают клиническим мониторингом симптомов выбранного состояния. Обычно композиции вводят в количестве активного агента, составляющем по меньшей мере приблизительно 100 мкг/кг массы тела. В большинстве случаев их будут вводить в виде одной или более доз в количестве, не превышающем приблизительно 20 мг/кг массы тела в сутки. Предпочтительно в большинстве случаев доза составляет от приблизительно 100 мкг/кг до приблизительно 5 мг/кг массы тела в сутки. Для введения, в частности, млекопитающим,особенно людям, ожидают, что суточный уровень дозы активного агента будет составлять от 0,1 до 10 мг/кг и обычно приблизительно 1 мг/кг. Следует понимать, что оптимальную дозу будут определять стандартными методами для каждого способа лечения и показания, принимая во внимание показание, его тяжесть, способ введения, осложняющие состояния и т.п. В любом случае врач будет определять фактическую дозу, которая будет наиболее подходящей для индивидуума и которая будет изменена в зависимости от возраста, массы и ответа конкретного индивидуума. Эффективность выбранной фактической дозы можно легко определить, например, путем измерения клинических симптомов или с использованием стандартной противовоспалительной шкалы после введения выбранной дозы. Указанные выше дозы являются примером среднего случая. Безусловно, могут быть индивидуальные случаи, когда требуются более высокие или низкие диапазоны доз, и они входят в объем данного изобретения. Для состояний или болезненных состояний, которые лечат согласно настоящему изобретению, может быть особенно полезным поддержание последовательных суточных уровней у субъекта в течение длительного периода времени, например в режиме поддержания. Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения одного или более психиатрического расстройства, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамида или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. Согласно настоящему изобретению эти состояния лечат путем предоставления терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Под "терапевтически эффективным количеством" понимают количество соединения, которое облегчает симптомы или уменьшает симптомы, количество соединения, снижающее цитокины, количество соединения, ингибирующее цитокины, количество соединения, регулирующее киназы, и/или количество соединения, ингибирующее киназы. Такие количества можно легко определить стандартными способами, такими как измерение уровней цитокинов или наблюдение облегчения клинических симптомов. Соединение по настоящему изобретению можно вводить любому млекопитающему, нуждающемуся в этом. Такие млекопитающие могут включать, например, лошадей, коров, овец, свиней, мышей, собак, кошек, приматов, таких как шимпанзе, гориллы, макак-резусы, и наиболее предпочтительно людей. Следует понимать, что 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид можно использовать сам по себе или в сочетании с другими терапевтическими агентами, подходящими для лечения вышеупомянутых психиатрических расстройств. 6-(5-Циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид и другой(ие) фармацевтически активный(ые) агент(ы) можно вводить вместе или раздельно, и при введении раздельно это можно осуществлять раздельно или последовательно в любом порядке. Количества-5 015483 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамида и другого(их) фармацевтически активного(ых) агента(ов) и относительное время введения будут выбирать, чтобы достигнуть требуемого комбинированного терапевтического эффекта. Специалисту в данной области будет понятно, что, если подходит, другой(ие) терапевтический(ие) ингредиент(ы) можно использовать в форме солей (например, солей с щелочными металлами или аминами либо солей присоединения кислоты), или пролекарств, или сложных эфиров (сложных эфиров с низшими алкилами), или сольватов (например, гидратов) для оптимизации характеристик активности и/или стабильности и/или физических характеристик (например, растворимости) терапевтического ингредиента. Также понятно, что, если подходит, терапевтические ингредиенты могут быть использованы в оптически чистой форме. В следующем аспекте данного изобретения предложен комбинированный продукт, содержащий 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вместе с противовоспалительным агентом. Подходящие противовоспалительные агенты для использования в сочетании с 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамидом или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом включают ингибиторы циклооксигеназы-2 (такие как Celebrex,Vioxx или Prexige); нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) (такие как кромогликат натрия или недокромил натрия); ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) (такие как теофиллин, ингибиторы ФДЭ 4 или смешанные ингибиторы ФДЭ 3/ФДЭ 4); антагонисты лейкотриенов; ингибиторы синтеза лейкотриенов (такие как монтелукаст); ингибиторы NO-синтазы; ингибиторы триптазы и эластазы; антагонисты бета-2-интегрина; агонисты или антагонисты аденозиновых рецепторов (такие как агонисты аденозиновых рецепторов 2 а); антагонисты цитокинов (например, антагонисты хемокинов,такие как антагонист CCR3) или ингибиторы синтеза цитокинов; ингибиторы 5-липооксигензы или кортикостероид. В другом аспекте данного изобретения предложен комбинированный продукт, содержащий 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вместе с одним или более из следующих агентов для лечения или профилактики психиатрических расстройств: 1) антипсихотические средства; 2) антидепрессанты; 3) анксиолитические средства и 4) стабилизаторы настроения. 6-(5-Циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват можно использовать в сочетании с антидепрессантами и/или антипсихотическими средствами для лечения или профилактики депрессии и расстройств настроения. 6-(5-Циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват можно использовать в сочетании с одним или более из следующих агентов для лечения или профилактики биполярного заболевания: 1) стабилизаторы настроения; 2) антипсихотические средства и 3) антидепрессанты. 6-(5-Циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват можно использовать в сочетании с анксиолитическими средствами и/или антидепрессантами для лечения или профилактики тревожных расстройств. 6-(5-Циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват можно использовать в сочетании с антипсихотическими средствами и/или антидепрессантами для лечения или профилактики шизофрении. 6-(5-Циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват можно использовать в сочетании с одним или более из следующих агентов для лечения или профилактики расстройств сна: 1) бензодиазепинов, например темазепамом, лорметазепамом, эстазоламом и триазоламом; 2) небензодиазепиновых снотворных средств, например золпидемом, зопиклоном, залеплоном и индиплоном; 3) барбитуратов, например апробарбиталом, бутабарбиталом, пентобарбиталом, секобарбитой и фенобарбиталом; 4) антидепрессантов и 5) других седативных и снотворных средств, например хлоралгидратом и хлорметиазолом.-6 015483 Подходящие антипсихотические лекарственные средства для использования в сочетании с 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамидом или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом включают типичные антипсихотические средства (например, хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин, тиотиксин, галоперидол, молиндон и локсапин) и атипичные антипсихотические средства (например, клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, арипиразол, зипразидон и амисулприд). Подходящие антидепрессантные лекарственные средства для использования в сочетании с 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамидом или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом включают ингибиторы обратного захвата серотонина(такие как циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин, дапоксетин и сертралин), двойные ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина (такие как венлафаксин, дулоксетин и милнаципрам), ингибиторы обратного захвата норадреналина (такие как ребоксетин), трициклические антидепрессанты (такие как амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин и тримипрамин),ингибиторы моноаминоксидазы (такие как изокарбоксазид, моклобемид, фенелзин и транилципромин) и другие (такие как бупропион, миансерин, миртазапин, нефазодон и тразодон). Подходящие стабилизаторы настроения для использования в сочетании с 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамидом или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом включают литий, вальпроат натрия/вальпроевую кислоту/дивалпроэкс, карбамазепин, ламотриджин, габапентин, топирамат и тиагабин. Подходящие анксиолитические средства для использования в сочетании с 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамидом или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом включают бензодиазепины, такие как алпразолам и лоразепам. 6-(5-Циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват можно также использовать в сочетании с одним или более: 1) модулятором рецепторов мелатонина; 2) антагонистом орексина; 3) антагонистом рецепторов тахикинина; 4) антагонистом рецепторов кортикотропин-рилизинг фактора (CRF); 5) тройным ингибитором обратного захвата; 6) блокатором натриевых каналов; 7) модулятором рецепторов D1, D2 или D3; 8) модулятором рецепторов серотонина; 9) модулятором рецепторов вазопрессина; 10) модулятором рецепторов глутамата и 11) модулятором рецепторов нейропептида Y для лечения или профилактики психиатрических расстройств. Биологическая оценка. Исследование 1. Известно, что введение крысам липополисахарида (ЛПС) дает не только надежные измерения поведения заболевания (сниженная локомоторная активность, сниженное потребление пищи и воды, сниженная масса тела и пониженный социальный интерес), но и значительное повышение периферических провоспалительных цитокинов и маркеров гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, которые могут имитировать некоторые из симптомов и основную патологию, наблюдаемые при большом депрессивном расстройстве (Dunn et al. (2005), Neurosci. Bahav. Rev., 29, 891-909). Действительно, инъекция цитокинов человеку вызывает такие нейропсихиатрические расстройства у пациентов, не страдающих большим депрессивным расстройством (SchiepersMaes (2005), Prog. Neuro-psychopharmacol.Biol.(перорально) за 1 ч до введения ЛПС (125 мкг/кг, интраперитонеально) и затем через 2 ч осуществляли оценку поведения. Вспомогательную группу животных обрабатывали тем же способом и отбирали образцы крови для анализа биомаркеров. 6-(5-Циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид значительно реверсировал индуцированное ЛПС поведение заболевания при 20 мг/кг (перорально) вновь с более 80% снижением индуцированного ЛПС повышения уровней TNF-, IL-6, IL-10 и адренокортикотропина при этой активной дозе. Поэтому 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид может нормализовать поведение, подобное заболеванию, путем нормализации уровней цитокинов и функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.-7 015483 Исследование 2. Клиническое испытание для оценки 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2 диметилпропил)никотинамида для использования при депрессии обычно представляет собой рандомизированное, двойное слепое исследование с параллельной группой с введением активного агента в соответственно приемлемой дозе по отношению к плацебо. Второе испытание с более высокой дозой активного агента может быть инициировано, если желательно более значительное снижение уровня цитокинов и/или при первом введении не наблюдают минимальный клинический признак. Продолжительность лечения должна составлять приблизительно 6 недель с посещениями: недели 0,1, 2, 4 и 6. Количество пациентов следует повышать при скрининге в отношении симптомов потери активности и интереса, усталости, задержки психомоторной активности и повышенных уровней цитокинов. Контрольные посещения: через 1 неделю после последнего введения (неделя 7). Объем выборки: приблизительно 30-40:20-30 (активный агент:плацебо). Оценку исследования следует осуществлять с использованием байесовского метода. Одним желаемым первичным результатом является оценка того, будет ли лечение с использованием 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамида снижать уровни цитокинов у пациента во время большого депрессивного эпизода. Вторичным желаемым результатом является оценка соотношения между уровнями цитокинов в плазме, предельными значениями эффективности и воздействием лекарственного средства на симптомы депрессии (HAM-D Bech, IDS-C иQIDS-SR), задержку психомоторной активности (тест на цифровой символ, анализ вопросов по шкале),усталость (FACIT-FI) и параметры сна (оценки по шкале плюс LSEQ). Все публикации, включая патенты и патентные заявки, но не ограничиваясь ими, процитированные в данном описании, включены сюда посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация конкретно и индивидуально была указана как включенная сюда посредством ссылки, как полностью изложенная. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения, представляющего собой 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2 метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении или профилактике одного или более психиатрического расстройства. 2. Применение по п.1, где соединение представляет собой 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2 метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамид. 3. Применение по п.1 или 2, где психиатрическое расстройство представляет собой депрессию. 4. Применение по п.1 или 2, где психиатрическое расстройство представляет собой шизофрению. 5. Применение по п.1 или 2, где психиатрическое расстройство представляет собой тревогу. 6. Применение по п.1 или 2, где психиатрическое расстройство представляет собой расстройство сна. 7. Способ лечения одного или более психиатрического расстройства у млекопитающего,нуждающегося в этом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамида или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. 8. Применение 6-(5-циклопропилкарбамоил-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)никотинамида или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в комбинации с одним или более из следующих агентов: 1) антипсихотических средств; 2) антидепрессантов; 3) анксиолитических средств и 4) стабилизаторов настроения для лечения или профилактики одного или более психиатрического расстройства.