Применение флибансерина для лечения расстройств полового влечения в предклимактерический период

ПРИМЕНЕНИЕ ФЛИБАНСЕРИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ ПОЛОВОГО ВЛЕЧЕНИЯ В ПРЕДКЛИМАКТЕРИЧЕСКИЙ ПЕРИОД(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) В изобретении описано применение флибансерина для приготовления лекарственного средства,предназначенного для лечения расстройств полового влечения в предклимактерический период. 014189 Настоящее изобретение относится к применению флибансерина для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств полового влечения в предклимактерический период. Описание изобретения Соединение 1-[2-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2 он (флибансерин) описано в форме его гидрохлорида в заявке ЕР 0526434 и имеет следующую химическую структуру: Флибансерин проявляет сродство (аффинность) к 5-HT1A- и 5-НТ 2-рецепторам. С учетом этого флибансерин является перспективным терапевтическим агентом, который может использоваться для лечения различных заболеваний, например депрессии, шизофрении и состояний тревоги. Согласно изобретению общий термин "сексуальные расстройства" охватывает расстройства полового влечения, недостаточность генитальной реакции, оргазмические дисфункции, сексуальные болевые расстройства, сексуальную дисфункцию вследствие общего состояния здоровья, вызванную употреблением психоактивных веществ сексуальную дисфункцию и сексуальную дисфункцию без уточнения диагноза (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4-е изд., пересмотренное и исправленное,American Psychiatric Association, Washington DC, 2000). По результатам исследований, проводившихся на пациентках, страдающих сексуальной дисфункцией в предклимактерический период, было установлено, что флибансерин необязательно в виде свободного основания, его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде гидратов и/или сольватов проявляет усиливающие половое влечение свойства. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к применению флибансерина необязательно в виде свободного основания, его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде гидратов и/или сольватов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств полового влечения у женщин в предклимактерический период. Согласно настоящему изобретению выражение "лечение гипоактивного полового влечения в предклимактерический период" и т.д. означает "лечение гипоактивного полового влечения у женщин в предклимактерический период" и т.д. Положительный эффект от применения флибансерина можно наблюдать вне зависимости от того,является ли расстройство полового влечения врожденным или же приобретенным, является ли оно "генерализованного типа" или "ситуативного типа", а также вне зависимости от его этиологии (обусловлено ли оно органическими факторами, к которым относятся и физические, и индуцированные лекарствами факторы, психогенными факторами (вследствие психологических факторов), сочетанием органических факторов, к которым относятся и физические, и индуцированные лекарствами факторы, и психогенных факторов (вследствие комбинированных факторов) или же не установленными факторами). Термин"врожденный" согласно настоящему изобретению относится к расстройствам полового влечения, наличествующим с момента полового созревания. Термин "приобретенный" согласно настоящему изобретению относится к расстройствам полового влечения, которые развились лишь по истечении некоторого периода времени, в течение которого женщина с момента полового созревания была способна к нормальной половой жизни. Термин "генерализованного типа" согласно настоящему изобретению относится к половым расстройствам вследствие факторов, которые не ограничены определенными типами стимуляции либо раздражения, ситуациями или партнерами. Термин "ситуативного типа" согласно настоящему изобретению относится к половым расстройствам вследствие факторов, которые ограничены определенными типами стимуляции либо раздражения, ситуациями или партнерами. Расстройствами полового влечения вследствие "психологических факторов" называют подтип половых расстройств, когда возникновение, тяжесть, обострение или сохранение полового расстройства определяется в основном психологическими факторами, а общее состояние здоровья и употребление психоактивных веществ не играет никакой роли в этиологии полового расстройства. Помимо этого расстройствами полового влечения вследствие "комбинированных факторов" называют подтип половых расстройств, когда 1) возникновение, тяжесть, обострение или продолжение полового расстройства в некоторой степени определяется психологическими факторами и 2) общее состояние здоровья или употребление психоактивных веществ также способствует развитию полового расстройства, но не является достаточной причиной для его возникновения (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4-е изд., пересмотренное и исправленное (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington DC, 2000). Таким образом, например, выражение "врожденное гипоактивное половое влечение в предклимактерический период" означает гипоактивное половое влечение у женщин в предклимактерический период,которое наличествует с момента полового созревания, а выражение "приобретенное гипоактивное половое влечение в предклимактерический период" означает гипоактивное половое влечение у женщин в предклимактерический период, которое развилось по истечении некоторого периода времени, в течение-1 014189 которого женщина с момента полового созревания была способна к нормальной половой жизни. В соответствии с этим в предпочтительном варианте изобретение относится к применению флибансерина необязательно в виде свободного основания, его фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей и/или необязательно в виде гидратов и/или сольватов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств, выбранных из группы, включающей гипоактивное половое влечение (ГПВ) в предклимактерический период, отвращение к половым сношениям в предклимактерический период, потерю полового влечения в предклимактерический период, отсутствие полового влечения в предклимактерический период, снижение полового влечения в предклимактерический период, подавление полового влечения в предклимактерический период, потерю либидо в предклимактерический период, нарушение либидо в предклимактерический период и фригидность в предклимактерический период. Особенно предпочтительно согласно изобретению применение флибансерина необязательно в виде свободного основания, его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде гидратов и/или сольватов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств, выбранных из группы, включающей гипоактивное половое влечение в предклимактерический период, отвращение к половым сношениям в предклимактерический период, потерю полового влечения в предклимактерический период, отсутствие полового влечения в предклимактерический период, снижение полового влечения в предклимактерический период и подавление полового влечения в предклимактерический период. В наиболее предпочтительном варианте изобретение относится к применению флибансерина необязательно в виде свободного основания, его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде гидратов и/или сольватов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств, выбранных из группы, включающей гипоактивное половое влечение в предклимактерический период, потерю полового влечения в предклимактерический период,снижение полового влечения в предклимактерический период и подавление полового влечения в предклимактерический период. В другом предпочтительном варианте изобретение относится к применению флибансерина необязательно в виде свободного основания, его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде гидратов и/или сольватов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств, выбранных из группы, включающей врожденное гипоактивное половое влечение в предклимактерический период, врожденное отвращение к половым сношениям в предклимактерический период, врожденную потерю полового влечения в предклимактерический период,врожденное отсутствие полового влечения в предклимактерический период, врожденное снижение полового влечения в предклимактерический период, врожденное подавление полового влечения в предклимактерический период, врожденную потерю либидо в предклимактерический период, врожденное нарушение либидо в предклимактерический период и врожденную фригидность в предклимактерический период. Особенно предпочтительно согласно изобретению применение флибансерина необязательно в виде свободного основания, его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде гидратов и/или сольватов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств, выбранных из группы, включающей врожденное гипоактивное половое влечение в предклимактерический период, врожденное отвращение к половым сношениям в предклимактерический период, врожденную потерю полового влечения в предклимактерический период, врожденное отсутствие полового влечения в предклимактерический период, врожденное снижение полового влечения в предклимактерический период и врожденное подавление полового влечения в предклимактерический период. В наиболее предпочтительном варианте изобретение относится к применению флибансерина необязательно в виде свободного основания, его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде гидратов и/или сольватов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств, выбранных из группы, включающей врожденное гипоактивное половое влечение в предклимактерический период, врожденную потерю полового влечения в предклимактерический период, врожденное снижение полового влечения в предклимактерический период и врожденное подавление полового влечения в предклимактерический период. В другом предпочтительном варианте изобретение относится к применению флибансерина необязательно в виде свободного основания, его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде гидратов и/или сольватов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств, выбранных из группы, включающей приобретенное гипоактивное половое влечение в предклимактерический период, приобретенное отвращение к половым сношениям в предклимактерический период, приобретенную потерю полового влечения в предклимактерический период, приобретенное отсутствие полового влечения в предклимактерический период, приобретенное снижение полового влечения в предклимактерический период, приобретенное подавление полового влечения в предклимактерический период, приобретенную потерю либидо в предклимактерический период,-2 014189 приобретенное нарушение либидо в предклимактерический период и приобретенную фригидность в предклимактерический период. Помимо этого предпочтительно согласно изобретению применение флибансерина необязательно в виде свободного основания, его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде гидратов и/или сольватов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств, выбранных из группы, включающей приобретенное гипоактивное половое влечение в предклимактерический период, приобретенное отвращение к половым сношениям в предклимактерический период, приобретенную потерю полового влечения в предклимактерический период,приобретенное отсутствие полового влечения в предклимактерический период, приобретенное снижение полового влечения в предклимактерический период и приобретенное подавление полового влечения в предклимактерический период. В наиболее предпочтительном варианте изобретение относится к применению флибансерина необязательно в виде свободного основания, его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде гидратов и/или сольватов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств, выбранных из группы, включающей приобретенное гипоактивное половое влечение в предклимактерический период, приобретенную потерю полового влечения в предклимактерический период, приобретенное снижение полового влечения в предклимактерический период и приобретенное подавление полового влечения в предклимактерический период. В объем настоящего изобретения включено далее применение флибансерина для лечения генерализованного или ситуативного подтипа любого из указанных выше состояний и/или таковых, которые обусловлены органическими факторами, психологическими факторами или комбинированными факторами. Флибансерин необязательно можно использовать в виде свободного основания, в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов. В качестве примера приемлемых кислотно-аддитивных солей флибансерина можно назвать соли кислот, выбранных из группы, включающей янтарную кислоту, бромисто-водородную кислоту,уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, хлористо-водородную кислоту, серную кислоту, винную кислоту и лимонную кислоту. Указанные выше кислотно-аддитивные соли можно также использовать в виде их смесей. Среди вышеописанных кислотно-аддитивных солей предпочтительны гидрохлорид и гидробромид, прежде всего гидрохлорид. При применении флибансерина в виде свободного основания его предпочтительно использовать в виде его полиморфной модификации А, описанной в WO 03/014079. Для фармацевтического применения флибансерин, необязательно используемый в виде свободного основания, в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, можно включать в состав обычной лекарственной формы в твердой или жидкой форме либо в виде спрея. Такая лекарственная форма может быть представлена в виде, пригодном для перорального, ректального или парентерального введения в организм либо для назальной ингаляции, а к предпочтительным лекарственным формам при этом относятся, например, капсулы, таблетки, таблетки с покрытием, ампулы, суппозитории и назальный спрей. Действующее вещество можно заделывать в обычно используемые в лекарственных формах вспомогательные вещества или носители, такие, например, как тальк, гуммиарабик, лактоза, желатин, стеарат магния, кукурузный крахмал, водные или неводные наполнители, поливинилпирролидон, полусинтетические глицериды жирных кислот, бензалконийхлорид, фосфат натрия, ЭДТК и полисорбат 80. Предпочтительны дозированные лекарственные формы (дозированные единицы), которые рассчитаны на однократное применение и каждая из которых соответственно содержит действующее вещество в унифицированной разовой дозе. Суточная доза действующего вещества составляет от 0,1 до 400 мг, предпочтительно от 1,0 до 300 мг, более предпочтительно от 2 до 200 мг. Содержание действующего вещества в каждой дозированной лекарственной форме может составлять от 0,01 до 100 мг, предпочтительно от 0,1 до 50 мг. Дозированные лекарственные формы с флибансерином вводят в организм пациента 1, 2, 3 или 4 раза в день. Предпочтительно вводить флибансерин в организм трижды в день или реже, более предпочтительно однократно или дважды в день, непрерывно на протяжении определенного периода времени. Флибансерин предпочтительно вводить в организм пациента утром и вечером, более предпочтительно по одному разу утром (в дозе 25 или 50 мг) и по одному разу вечером (в дозе 25 или 50 мг), наиболее предпочтительно только по одному разу вечером (в дозе 50 или 100 мг), непрерывно на протяжении определенного периода времени. Подобная схема применения флибансерина позволяет уменьшить побочные действия, такие как необходимость приема седативных средств. Соответствующие таблетки можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с известными вспомогательными веществами, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или средствами для обеспечения замедленного вы-3 014189 свобождения действующего вещества (депо-эффекта), такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев. Соответствующим образом можно изготавливать таблетки с покрытием, нанося на полученные аналогично таблеткам сердцевины (ядра) покрытия из обычно применяемых в этих целях материалов,например коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Для обеспечения замедленного высвобождения действующего вещества или во избежание несовместимости сердцевины можно также изготавливать многослойными. Равным образом и покрытие таблетки также может состоять для обеспечения замедленного высвобождения действующего вещества из нескольких слоев, при этом можно использовать вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток. В состав сиропов или микстур на основе применяемых согласно изобретению действующих веществ или их комбинаций дополнительно могут входить также подслащивающее вещество, такое как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, а также улучшитель вкуса, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Помимо этого сиропы и микстуры могут содержать также суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, смачиватели, например продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консерванты, такие как n-гидроксибензоаты. Растворы для инъекции получают по известной технологии, например, с добавлением консервантов, таких как n-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как этилендиаминтетраацетаты щелочных металлов, и разливают по бутылкам для инъекций или ампулам. Капсулы, содержащие одно или несколько действующих веществ либо комбинации действующих веществ, можно изготавливать, например, смешением действующих веществ с инертными носителями,такими как лактоза или сорбит, и расфасовыванием полученной смеси в желатиновые капсулы. Соответствующие суппозитории можно изготавливать, например, смешением действующих веществ с предусмотренными для этой цели носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль либо его производные. Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Примеры фармацевтических композиций (лекарственных форм) А) Таблетки. Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с лактозой и частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала. Полученную смесь просеивают, после чего ее увлажняют раствором поливинилпирролидона в воде, месят, гранулируют во влажном состоянии и сушат. Полученные гранулы совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и стеаратом магния просеивают и смешивают между собой. Из полученной смеси прессуют таблетки требуемых формы и размеров. Б) Таблетки. Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала, лактозой, микрокристаллической целлюлозой и поливинилпирролидоном,полученную смесь просеивают и совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и воды перерабатывают в гранулят, который сушат и просеивают. Далее добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал и стеарат магния, перемешивают и из полученной смеси прессуют таблетки требуемых размеров. Действующее вещество тщательно смешивают с кукурузным крахмалом, лактозой и поливинилпирролидоном и полученную смесь увлажняют водой. Влажную массу продавливают через сито с размером ячеек 1 мм, сушат примерно при 45 С и затем гранулы просеивают через то же самое сито. После примешивания стеарата магния на таблетировочной машине прессуют выпуклые сердцевины таблеток диаметром 6 мм. На полученные таким путем сердцевины таблеток по известной технологии наносят покрытие, состоящее в основном из сахара и талька. Готовые таблетки с покрытием полируют воском. Г) Капсулы. Действующее вещество смешивают с кукурузным крахмалом и полученную смесь увлажняют водой. Влажную массу продавливают через сито и сушат. Высушенные гранулы просеивают и смешивают со стеаратом магния. Полученную смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 1. Д) Раствор в ампулах. Действующее вещество при собственном значении рН или при необходимости при рН от 5,5 до 6,5 растворяют в воде и смешивают с хлоридом натрия в качестве придающего изотоничность агента. От полученного раствора отфильтровывают пирогенные продукты и фильтрат в асептических условиях разливают в ампулы, которые затем стерилизуют и герметично запаивают. Е) Суппозитории. Отвержденный жир расплавляют. При 40 С в полученном расплаве гомогенно диспергируют измельченное действующее вещество. Дисперсию охлаждают до 38 С и разливают по слегка предварительно охлажденным формам для суппозиториев. Результаты клинических исследований Ниже представлены экспериментальные данные клинического исследования, подтверждающие положительное действие флибансерина в лечении расстройств полового влечения у женщин в предклимактерический период. Такое клиническое исследование представляло собой 12-недельное проспективное многоцентровое рандомизированное исследование для проверки правильности концепции, которое проводили двойным слепым методом с использованием плацебо в качестве контроля с одновременным участием в экспериментах нескольких групп находящихся в предклимактерическом периоде пациенток с ГПВ и в ходе которого действие флибансерина (максимальная суммарная суточная доза 100 мг, дважды в день) сравнивали с действием плацебо. В каждую экспериментальную группу случайным образом распределяли по семьдесят пять пациенток. Цель подобного исследования для проверки правильности концепции состояла в определении того,приводит ли 12-недельное лечение флибансерином к клинически существенному терапевтическому улучшению у здоровых пациенток с ГПВ (согласно критериям DSM-IV). Эффективность лечения флибансерином оценивали путем сравнения с действием плацебо в параллельной группе пациенток. По завершении периода скрининга (без лечения) продолжительностью примерно двадцать восемь дней подходящих пациентов случайным образом отбирали для участия в 12-недельном исследовании-5 014189 двойным слепым методом, в ходе которого они должны были принимать исследуемое лекарственное средство утром и вечером с примерно 12-часовыми интервалами. Для участия в исследовании отбирали находящихся в предклимактерическом периоде пациенток возрастом от 18 до 45 лет, которым согласно критериям DSM-IV был поставлен основной диагноз "ГПВ приобретенного типа". Подобное расстройство должно было сохраняться не менее 24 недель до момента 2-го посещения клиники, в который состояние пациентки принималось за исходное. Исходную тяжесть расстройства определяли в соответствии с Аризонской шкалой оценки сексуальной функции (ArizonaSexual Experiences Scale), согласно которой половое влечение пациентки должно было оцениваться в 5 или 6 баллов (очень слабое половое влечение или полное его отсутствие) (McGahuey С.А. и др., Psychiatric Annals, 29(1), 1999, сс. 39-45; McGahuey С.А. и др., J. Sex Marital Therapy, 26, 2000, сс. 25-44). Отобранных для участия в исследовании пациенток случайным образом распределяли по группам,в одной из которых пациентки принимали таблетки с флибансерином, а в другой - таблетки-плацебо, с возможностью однократного увеличения дозы через 8 недель. Исходно пациентки должны были принимать по одной таблетке утром и по одной таблетке вечером. Пациентки должны были по возможности придерживаться 12-часовых интервалов между приемом исследуемого лекарственного препарата вне зависимости от того, содержал ли он действующее вещество или представлял собой плацебо, о чем пациенткам не сообщалось. Таблетки не рекомендовалось принимать менее чем с 10-часовыми интервалами. При пропуске приема очередной таблетки пациентка должна была принять следующую регулярную дозу по графику. Прием двойных доз не допускался. Пациенткам рекомендовалось принимать каждую дозу исследуемого лекарственного препарата, запивая ее водой в количестве 150 мл (5 унций). Если, по мнению исследователей, у пациентки не наблюдалось никакого явного улучшения на 56-й день (через 8 недель) и не было никаких признаков серьезных или недопустимых побочных действий,количество принимаемых в день таблеток удваивали с одной таблетки до двух каждое утро и каждый вечер, увеличивая дозу флибансерина с 50 до 100 мг дважды в день, соответственно в группе пациенток,принимавших плацебо, количество таблеток-плацебо удваивали с двух в день до четырех в день. Для оценки эффективности применения флибансерина в лечении ГПВ у женщин в предклимактерический период была подготовлена предусматривающая использование интерактивного автоответчика анкета с вопросами о женском сексуальном поведении (ИАО-АЖСП) в качестве простой самостоятельно заполняемой с использованием телефона анкеты для анализа связанных с половым влечением чувств и событий. Для облегчения пользования АЖСП на нее в ходе данного исследования предлагалось отвечать раз в неделю, используя систему с ИАО, разработанную и обслуживаемую компанией Healthcare Technology Systems, Inc. Ниже представлена структура ИАО-АЖСП (в части, касающейся вопросов о половом влечении). 1. Как часто за последнюю неделю у Вас возникали сексуальные мысли, как, например, мысли о половом сношении или сексуальные фантазии Если ни разу за последнюю неделю, то нажмите клавишу "0". Если в один из дней за последнюю неделю, то нажмите клавишу "1". Если в любые два дня за последнюю неделю, то нажмите клавишу "2". Если в любые три или более дней, но не каждый день за последнюю неделю, то нажмите клавишу "3". Если каждый день за последнюю неделю, то нажмите клавишу "4". Если более одного раза в день за последнюю неделю, то нажмите клавишу "5". Полученные результаты анализировали на основании FAS (от англ. "Full Analysis Dataset", набор данных для полного анализа). Если не указано иное, то для оценки данных использовали LOCF-метод (от англ. "last observation carried forward", метод переноса данных последнего наблюдения или метод восстановления отсутствующих сведений). Согласно установленным в DSM-IV критериям гипоактивного полового влечения необходимым условием, при котором можно говорить о серьезности полового расстройства, проявляющегося в отсутствии полового влечения, является "постоянное или периодическое отсутствие сексуальных фантазий и желания половой близости". Тем самым 1-й вопрос ИАО-АЖСП "Как часто за последнюю неделю у Вас возникали сексуальные мысли, как, например, мысли о половом сношении или сексуальные фантазии" является существенно важным в исследовании способности флибансерина лечить расстройства полового влечения. Одним из основных результатов данного клинического исследования явились различия, выявленные между пациентками, которые принимали таблетки с флибансерином, и пациентками, которые принимали плацебо, в ответе на этот вопрос, а именно различия между ними в среднемесячном измене-6 014189 нии их состояния относительно исходного состояния. Среднемесячное изменение частоты появления сексуальных мыслей у отвечавших на вопросы ИАО-АЖСП пациенток относительно исходного состояния в графическом виде представлено на прилагаемом к описанию чертеже, приведенные на нем графики со всей очевидностью подтверждают эффективность применения флибансерина в лечении расстройств полового влечения у женщин в предклимактерический период. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение флибансерина необязательно в вице свободного основания, его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде гидратов и/или сольватов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств полового влечения у женщин в предклимактерический период, при котором флибансерин вводят в организм однократно день непрерывно на протяжении определенного периода времени. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что расстройство полового влечения в предклимактерический период выбрано из группы, включающей гипоактивное половое влечение в предклимактерический период, отвращение к половым сношениям в предклимактерический период, потерю полового влечения в предклимактерический период, отсутствие полового влечения в предклимактерический период,снижение полового влечения в предклимактерический период, подавление полового влечения в предклимактерический период, потерю либидо в предклимактерический период, нарушение либидо в предклимактерический период и фригидность в предклимактерический период. 3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что расстройство полового влечения в предклимактерический период выбрано из группы, включающей гипоактивное половое влечение в предклимактерический период, отвращение к половым сношениям в предклимактерический период, потерю полового влечения в предклимактерический период, отсутствие полового влечения в предклимактерический период, снижение полового влечения в предклимактерический период и подавление полового влечения в предклимактерический период. 4. Применение по пп.1, 2 или 3, отличающееся тем, что расстройства полового влечения в предклимактерический период являются врожденными. 5. Применение по пп.1, 2 или 3, отличающееся тем, что расстройства полового влечения в предклимактерический период являются приобретенными. 6. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что расстройства полового влечения в предклимактерический период являются расстройствами полового влечения генерализованного подтипа. 7. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что расстройства полового влечения в предклимактерический период являются расстройствами полового влечения ситуационного подтипа. 8. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что расстройства полового влечения в предклимактерический период обусловлены психологическими факторами. 9. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что расстройства полового влечения в предклимактерический период обусловлены органическими факторами. 10. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что расстройства полового влечения в предклимактерический период обусловлены комбинированными факторами. 11. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что флибансерин применяют в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, выбранной из солей кислот, выбранных из группы, включающей янтарную кислоту, бромисто-водородную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, хлористо-водородную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту и их смеси. 12. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что флибансерин применяют в виде свободного основания. 13. Применение по п.12, отличающееся тем, что флибансерин применяют в виде свободного основания в полиморфной модификации А, температура плавления которой при измерении дифференциальной сканирующей калориметрией составляет около 161 С. 14. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что флибансерин применяют в суточной дозе от 0,1 до 400 мг. 15. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что флибансерин вводят в организм только по одному разу вечером (в дозе 50 или 100 мг) непрерывно на протяжении определенного периода времени. Общее среднемесячное изменение частоты появления сексуальных мыслей у отвечавших на вопросы ИАО-АЖСП пациенток относительного исходного состояния в результате лечения(LOCF-метод, вертикальные штрихи соответствуют стандартной ошибке)