Распадающаяся при пероральном приёме композиция оланзапина или донепезила

013742 Настоящее изобретение относится к распадающейся при пероральном приеме композиции, выпускаемой, в частности, в форме таблеток, содержащей оланзапин или донепезил, и к способу получения такой композиции. Распадающиеся при пероральном приеме лекарственные формы все чаще становятся предпочтительными, так как позволяют больным в большей степени соблюдать режим и схему лечения по сравнению с обычными твердыми лекарственными формами, такими как капсулы и таблетки для перорального введения, которые используются в обычных случаях. В особенности пациенты детского и пожилого возраста испытывают трудности при проглатывании твердых лекарственных форм. Кроме того, традиционные твердые лекарственные формы не подходят для пациентов, прикованных к постели, а также для людей, ведущих очень активный образ жизни или находящихся в путешествии, у которых не всегда есть под рукой вода, чтобы запить лекарство. Таким образом, перорально распадающиеся таблетки представляют альтернативу для таких пациентов и обеспечивают лучшее соблюдение больным режима и схемы лечения с рекомендованной лекарственной терапией. Таким образом, были разработаны различные способы, позволяющие получать композиции, быстро распадающиеся в ротовой полости. К таким способам получения относятся сушка распылением, лиофилизация, образование нити, прямое прессование, сухая грануляция и влажная грануляция. Однако все эти способы имеют свои ограничения. Способ сушки распылением включает в себя распыление лекарственного препарата и наполнителей(формообразующих веществ) в камеру, в которой поддерживается высокая температура. В результате данный способ не подходит для изготовления лекарственных средств из термически неустойчивых веществ. Кроме того, способ сушки распылением имеет очень низкий выход и является дорогостоящим. Лиофилизация в большинстве случаев является малоэффективной. Более того, приготовление препаратов таким способом требует больших затрат времени. Полученный данным способом препарат в форме таблеток Zydis настолько хрупкий, что приготовление вещества матрицы должно проводиться только в специальных контейнерах. Таблетки, приготовленные данным способом, требуют специальной упаковки и бережного обращения при раздаче и введении пациентам, так как они склонны к разрушению. Способ образования нити включает в себя прессование микрочастиц лекарства и хлопковой конфетоподобной волокнистой сахаридной матрицы, которая может состоять, например, из сахарозы, декстрозы, лактозы или фруктозы. Такой способ известен под названием Технология быстрого дозированияFlash Dose Technology (Fuisz) и требует использования особого оборудования для изготовления специальной матрицы, которая является чувствительной к влаге и в основном приводит к получению таблеток высокой хрупкости. Способ влажной грануляции приводит к образованию ядра высокой твердости, в результате чего становится трудным получение быстро растворяющихся и быстро разлагающихся таблеток. Более того,таблетки, приготовленные таким способом, образуют в ротовой полости грубые дисперсии, приводя к плохой реализации режима и схемы лечения. Использование растворителей на дополнительной стадии сушки, требующейся в данном способе, может привести к изменению полиморфной структуры, или псевдополиморфной формы лекарственного вещества, или к ухудшению его качества. В способе прямого прессования используются наполнители, позволяющие прямое прессование, и этот способ является наиболее часто используемым способом для приготовления быстро распадающихся таблеток. Однако наполнители, используемые в данном способе, являются не только достаточно дорогими, но также очень грубыми и гранулированными по своей природе, что приводит к образованию грубой дисперсии в ротовой полости и, следовательно, к нарушению режима и схемы лечения. Применяя данный способ также очень трудно получать быстро распадающиеся таблетки с активными веществами,имеющими низкую объмную плотность и характеризующимися слабыми реологическими свойствами,такими как оланзапин и донепезил. В конечном счете, многие из приведенных выше способов являются приемлемыми для приготовления конкретных лекарств и часто не применимы для других активных веществ. Определенные распадающиеся при пероральном приеме таблетки, содержащие различные активные вещества, уже описывались в различных работах. Распадающиеся при пероральном приеме таблетки, содержащие оланзапин, уже известны и продаются под торговым названием Zyprexa VeloTab. Их приготавливают способом сублимационной сушки, лиофилизацией, как описано, например, в Европейском патенте 435648 А 1. В документе WO 03/103629 описаны распадающиеся при пероральном приеме таблетки, содержащие определенные количества активного вещества, которое имеет определенное распределение частиц по размерам; маннит, нанесенный способом распыления и высушивания; микрокристаллическую целлюлозу с определенным средним размером частиц и с определенным распределением частиц по размерам и кроскармелозу натрия. Таблетки изготавливают способом прямого прессования, требующим добавления наполнителей, в частности разбавителей, таких как нанесенный способом распылительной сушки маннит, с высокой прессуемостью.-1 013742 В ЕР 1323417 А 1 описаны таблетки, быстро распадающиеся в полости рта и содержащие лекарственное вещество, разбавитель и сахарид, который имеет температуру плавления ниже температуры плавления лекарства и разбавителя. Таблетки приготавливаются при плавлении с последующим затвердеванием сахарида, в результате чего образуются мостики между лекарственным веществом и разбавителем. Однако стадия нагревания, необходимая для расплавления сахарида, требует затрат энергии и может привести к ухудшению качества компонентов препарата и, в частности, к ухудшению качества активного вещества. Подобное ухудшение качества крайне нежелательно, особенно в случае применения таблеток человеком. В документе WO 03/086361 описана быстрораспадающаяся лекарственная композиция для перорального приема, содержащая оланзапин или онданзетрон, полученная способом влажной грануляции или прямого прессования. Композиция также обычно содержит наполнитель, например микрокристаллическую целлюлозу. Однако применение такого наполнителя приводит помимо распада композиции еще и к образованию грубых частиц препарата и поэтому доставляет неприятные ощущения пациенту. В ЕР 1120109 А 2 описана высокопористая, быстрораспадающаяся и быстрорастворяющаяся лекарственная форма, изготовленная из полимеров, полученных способом паровой экструзии. В частности, к таким полимерам относится высокоамилозный крахмал или его производные. Однако существенным недостатком при производстве этих особых полимеров является необходимость применения специального оборудования и специальных способов. В ЕР 1260215 А 1 описаны быстрораспадающиеся таблетки, которые приготавливаются путем смешивания действующих веществ с сахаридом и поливиниловым спиртом. Действующее вещество смешивают с сахаридом, затем полученную смесь размешивают с водой с растворенным в ней или в органическом растворителе поливиниловым спиртом, после чего подвергают компрессионному формованию. Данный способ, однако, часто требует применения спиртов в качестве растворителей, что может приводить к изменению полиморфных форм лекарственного вещества или к образованию примесей. Ввиду отсутствия таблеток на предшествующем уровне техники, объектом настоящего изобретения является разработка композиции, распадающейся в ротовой полости, содержащей оланзапин или донепезил, быстро распадающейся и не создающей неприятного ощущения грубой дисперсии во рту, обладающей низкой хрупкостью, что позволяет хранить их в обычной упаковке и при обычных условиях хранения. Более того, объектом изобретения является способ получения композиции, позволяющий получать лекарство наиболее просто и экономически эффективно, без необходимости приведения активного вещества в контакт с растворителями, такими как вода, или подвергать его действию высоких температур. Эти проблемы решились при создании распадающейся при пероральном приеме композиции согласно любому из пп.1-10. Изобретение также относится к способу согласно любому из пп.11 и 12 и к лекарственной форме в виде таблеток согласно п.13. Распадающаяся при пероральном приеме фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит:(в) силикат кальция. Термин распадающийся при пероральном приеме определяет, что композиция распадается или распределяется в течение 90 с, как было измерено с помощью теста in vitro на расщепление, описанным вPh. Eur., глава 2.9.1., тес А, с.4683, приложение 4.8 07/2004. Композиция по настоящему изобретению распадается менее чем за 60 с и более предпочтительно менее чем за 30 с. Предпочтительно композиция выпускается в форме таблеток. Такие таблетки предпочтительно имеют массу менее 250 мг. Активным веществом (а) композиции по настоящему изобретению является оланзапин или донепезил, или их соль, или сольват. Оланзапин может содержаться в форме соли или сольвата. Он также может быть представлен в виде определенного полиморфа. Примерами подходящих солей являются дополнительные соли неорганических кислот, выбранных из группы: соляная, бромисто-водородная, серная, азотная и фосфорная кислоты; или из группы органических кислот: уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензосульфоновая, п-толуолсульфокислота, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая и памовая кислоты. Примеры подходящих солей также описаны в ЕР 454436 В 1. Оланзапин также может быть представлен в безводных формах, как раскрыто в ЕР 733653 В 1, которые обозначены в нем как форма I и форма II; в патенте США 6348458 обозначены как форма III, форма IV,форма V; в патенте США 2002/0086993 А 1, обозначены как форма X. Используемый оланзапин может быть также представлен в виде полиморфной формы А или в форме сольватов оланзапина, например смешанного сольвата со смесью ацетонитрил/метиленхлорид/вода, и в форме смешанных сольватов со смесью ацетонитрил/вода и в форме сольвата с 2-пропанолом, в форме-2 013742 сольвата с метиленхлоридом IA, метиленхлоридом IB, как описано в документе WO 01/47933. Наиболее предпочтительной формой является полиморф I. Также используются сольваты, описанные в ЕР 733634 и обозначенные в нем как монометанол сольваты, моноэтанол сольваты, моно-1-пропанол сольваты. Также используются гидраты оланзапина,описанные, например, в ЕР 831098 В 1 и обозначенные в нем как моногидрат I и дигидрат I. Предпочтительно, чтобы композиция по настоящему изобретению содержала от 1 до 20, более предпочтительно от 3 до 15 и еще более предпочтительно от 5 до 10 мас.% оланзапина, или его соли, или сольвата. Также предпочтительно, чтобы единичная дозированная лекарственная форма композиции согласно настоящему изобретению, такая как таблетки или капсулы, содержала от 1 до 25 мг оланзапина или его соли или сольвата в пересчете на оланзапин. Донепезил может быть представлен в форме его соли или сольвата. Он также может быть представлен в форме определенного полиморфа. Примерами используемых солей могут быть дополнительные соли кислот, упомянутые выше для оланзапина. Предпочтительным вариантом данного изобретения является вариант, когда композиция содержит донепезил в форме гидрохлорида. Донепезил может использоваться в различных полиморфных или псевдополиморфных формах, таких как полиморфные формы I-V или в аморфной форме, как описано в документе WO 97/46527. Предпочтительно использование полиморфной формы I. Более того, предпочтительно, чтобы композиция содержала от 1 до 20, более предпочтительно от 2 до 15 и еще более предпочтительно от 3 до 10 мас.% донепезила, или его соли, или сольвата. Также предпочтительно, чтобы единичная лекарственная форма композиции согласно настоящему изобретению, такая как таблетки или капсулы, содержала от 1 до 25 мг донепезила, или его соли, или сольвата в пересчете на донепезил. Термин средний размер частиц, используемый в данной заявке, относится к среднему диаметру частиц и определенному путем рассеяния лазерного излучения с использованием устройства MalvernMastersizer MS 2000. Частицы, размер которых измеряют, сначала переводят в состояние суспензии в растительном масле (то есть в подсолнечном масле) и затем измеряют их размер при помощи устройстваMalvern-Mastersizer MS 2000. Обычно 100-800 мг вещества распределяют в 5-8 мл растительного масла. Согласно информации производителя Malvern-Mastersizer позволяет выполнять измерения распределения частиц по размерам в диапазоне от 20 нм до 2000 мкм с точностью более чем 0,5%. Размеры частиц определяют путем измерения углового рассеяния лазерного излучения при прохождении через гомогенную суспензию частиц. Распределение частиц по размерам определяют по данным рассеяния лазерного излучения с использованием теории рассеяния света, разработанной Густавом Ми. Активное вещество (а) обычно имеет средний размер частиц в диапазоне от 5 до 300 мкм, предпочтительно от 10 до 150 мкм. Композиция по настоящему изобретению также содержит маннит (б). В отличие от композиций по предшествующему уровню техники в данном случае нет необходимости использовать легко прессуемый маннит, такой как маннит, подвергнутый распылительной сушке. Композиция содержит обычно от 30 до 90, предпочтительно от 40 до 80, более предпочтительно от 50 до 70 и еще более предпочтительно от 50 до 65 мас.% маннита. Размер частиц маннита обычно находится в пределах от 10 до 500 мкм. Предпочтительно, чтобы средний размер частиц находился в диапазоне от 100 до 200 мкм. Компонентом (в) композиции является силикат кальция. Силикат кальция может находиться в кристаллической или аморфной форме или в виде смеси кристаллической и аморфной форм. Размер частиц силиката кальция предпочтительно находится в пределах от 1 до 500 мкм. Предпочтительно, чтобы средний размер частиц находился в диапазоне от 1 до 100 мкм. Композиция содержит обычно от 5 до 40, предпочтительно от 10 до 30, более предпочтительно от 12 до 25 и еще более предпочтительно от 12 до 20 мас.% силиката кальция. Неожиданно было обнаружено, что применение силиката кальция приводит к получению таблеток с более выраженными свойствами распадаться по сравнению с таблетками, содержащими разрыхлители,которые обычно применяют при получении быстро распадающихся композиций, такие как маисовый крахмал, крахмал гликолят натрия, кросповидон и кроскармелоза. Более того, этот эффект появляется,когда используется количество силиката кальция, составляющее менее 30 мас.%. Также неожиданно было установлено, что особая комбинация маннита (б) и силиката кальция (в) с активными веществами оланзапином и донепезилом образуют быстрораспадающуюся композицию с отличными вкусовыми качествами. Не происходит образования такой грубой текстуры, которая образуется при применении разрыхлителей. Более того, композиция обычно содержит по меньшей мере один из приведенных ниже наполнителей, кроме маннита и силиката кальция, выбранный из группы разрыхлителей, связующих веществ, наполнителей, вкусовых добавок, подсластителей, веществ, способствующих скольжению, красителей и-3 013742 смазывающих веществ. Разрыхлитель предпочтительно выбирают из группы, состоящей из кросповидона, кроскармелозы натрия, крахмал гликолят натрия, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы или желатинизированного крахмала. Предпочтительно, чтобы в качестве разрыхлителя применяли кросповидон или низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, и более предпочтительно - комбинацию двух этих веществ. Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза предпочтительно содержит от 7,0 до 12,9 и в особенности от 10,0 до 12,9 мас.% гидроксипропильных групп. Образцы применяемых низкозамещенных гидроксипропилцеллюлоз доступны под торговыми названиями LH-11, LH-20, LH-21, LH-22, 30, LH-31 и LH-32 компании Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. Далее предпочтительно, чтобы композиция содержала от 1 до 50, более предпочтительно от 5 до 30 и еще более предпочтительно от 8 до 25 мас.% разрыхлителя. Связывающие вещества, применяемые в композиции по изобретению, предпочтительно выбирают из группы, включающей в себя желатин, прежелатинизированный крахмал, крахмал DC, камедь, трагакантовую камедь, гуаровую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, глюкозу, сахарозу, сорбит, поливинилпирролидон и подобные вещества. Предпочтительным связующим веществом является низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза. Предпочтительные примеры низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы приведены выше. Подходящие наполнители предпочтительно выбирают по меньшей мере из одного производного крахмала, такого как зерновой крахмал, картофельный или рисовый крахмал; из полисахаридов, таких как декстрины, мальтодекстрины, декстраты, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, смесь микрокристаллической целлюлозы с гуаровой камедью, общие смеси микрокристаллической целлюлозы и многоатомные спирты, такие как ксилит и сорбит. Подходящими подсластителями являются сахара, например сахароза, лактоза и глюкоза; цикламат и его соли; сахарин и его соли и аспатрам. Предпочтительным подсластителем является аспартам. Ароматизаторы могут быть натуральными или синтетическими, такими как ароматизатор клубника, ароматизатор дикая вишня, ароматизатор зеленое яблоко, ароматизатор мята, ароматизатор перечная мята. Подходящими смазывающими веществами являются стеарат магния, стеариновая кислота, стеариновый фумарат натрия, лаурилсульфат натрия, полиэтиленгликоль и глицерил бехенат. Предпочтительным смазывающим веществом является стеарат магния. Кроме того, предпочтительно, чтобы композиция согласно настоящему изобретения содержала гранулы, в состав которых входит маннит (б). В особенно предпочтительном воплощении активное вещество (а) и силикат кальция (в) содержатся не в самих гранулах, содержащих маннит (б). В таком варианте изобретения композиция содержит активное вещество и силикат кальция в так называемом экстрагранулярном расположении. Такое расположение не только позволяет воплотить описанные выше преимущества для стабильности активного вещества, но также неожиданно приводит к проявлению силикатом кальция более высокого распределительного эффекта, чем при гранулярном расположении. Композиции согласно изобретению предпочтительно получают способом, в котором отсутствует стадия грануляции активного вещества. Особенно предпочтительным является способ, включающий стадии:(iii) необязательной формовки полученной смеси для придания ей желаемой формы. На стадии (i) получают гранулы, при этом можно использовать методики смешения и гранулирования, применяемые в фармакологии, такие как грануляция с большим усилием сдвига или грануляция в псевдоожиженном слое. Предпочтительно, чтобы стадия гранулирования проводилась путем влажной грануляции с использованием воды в качестве грануляционной жидкости. Более того, другие формообразующие вещества обычно добавляют в маннит и получают гранулы. На стадии (ii) гранулы смешивают с активным веществом (а) и силикатом кальция (в) и эту стадию можно выполнять, используя обычное оборудование. На стадии (iii) из смеси предпочтительно прессуют таблетки. Перед прессованием к смеси предпочтительно добавляют смазывающее вещество. Можно применять различные виды штемпелей для прессования таблеток, такие как штемпели плоской, биконвекциальной, конусовидной, круглой, овальной или капсулообразной форм. Хрупкость получаемых таким способом таблеток составляет менее 1%. Этот способ позволяет получать таблетки, в составе которых, в частности, силикат кальция не содержится в самих гранулах. Как отмечалось выше, это приводит к появлению неожиданно высокого распределяющего эффекта силиката кальция и поэтому предполагают, что структура полученных таким способом таблеток отличается от таблеток, изготовленных из гранул, которые также содержат и силикат-4 013742 кальция. Поэтому данное изобретение относится также и к таблеткам, получаемым в результате такого предпочтительного способа. Предпочтительным аспектом изобретения является то, что композицию можно получить, не подвергая действию влаги термолабильные и чувствительные к присутствию влаги вещества оланзапин и донепезил на стадии влажной грануляции и повышенной температуры на стадии проведения процедуры сушки, которые обычно включают в себя влажную грануляцию. Более того, так как активное вещество не подвергается влажной грануляции, его полиморфная форма остается неизменной, что является важным достоинством композиции, полученной согласно данному изобретению. Кроме того, было обнаружено, что органолептические свойства композиции по настоящему изобретению превосходят свойства композиций, полученных путем прямого прессования с использованием особых формообразующих веществ для прямого прессования. Подобные формообразующие вещества очень грубые и гранулированные по природе и могут образовывать только грубые дисперсии в ротовой полости после расщепления. Подобного явления не наблюдается при использовании таблеток по настоящему изобретению, так как при их изготовлении не требуется осуществления стадии прямого прессования. Более того, композиция согласно настоящему изобретению обладает достаточной прочностью и низкой хрупкостью, предпочтительно составляющей менее 1%, что позволяет использовать для упаковки образцов таблеток обычные контейнеры, такие как сосуды, пластиковые упаковки, контурные упаковки или пакеты-саше, а хранить в насыпную в коробках (биксах). Изобретение далее объясняется более подробно со ссылкой на нижеследующие примеры. Примеры. Пример 1. Распадающиеся при пероральном приеме таблетки,содержащие оланзапинq.s. означает сколько необходимо - достаточное количество Ингредиенты со 2-го по 6-й смешивают в мешалке с большим усилием сдвига и гранулируют с дистиллированной водой. Полученный таким образом гранулят сушат при температуре, не превышающей 50 С, просеивают и после этого смешивают с оланзапином и силикатом кальция. В завершение полученную смесь объединяют со стеаратом магния, после чего из полученной смеси штампуют таблетки при 60 Н, масса таблеток получается равной примерно 150 мг. Время распада получаемых таблеток находится в диапазоне от 10 до 20 с (определено с помощью описанного выше теста с использованием дистиллированной воды при 37 С).-5 013742 Пример 2. Распадающиеся при пероральном приеме таблетки,содержащие оланзапин Ингредиенты со 2-го по 6-й смешивают в мешалке с большим усилием сдвига и гранулируют с дистиллированной водой. Полученный таким образом гранулят сушат при температуре, не превышающей 50 С, просеивают и после этого смешивают с оланзапином и силикатом кальция. В завершение полученную смесь объединяют со стеаратом магния, после чего из полученной смеси штампуют таблетки при 60 Н, масса таблеток получается равной примерно 150 мг. Время распада получаемых таблеток находится в диапазоне от 12 до 23 с (Определено с помощью описанного выше теста с использованием дистиллированной воды при 37 С). Пример 3. Распадающиеся при пероральном приеме таблетки,содержащие гидрохлорид донепезила Ингредиенты со 2-го по 6-й смешивают в мешалке с большим усилием сдвига и гранулируют с дистиллированной водой. Полученный таким образом гранулят сушат при температуре, не превышающей 50 С, просеивают и после этого смешивают с донепезилом и силикатом кальция. В завершение полученную смесь объединяют со стеаратом магния, после чего из полученной смеси штампуют таблетки при 60 Н, масса таблеток получается равной примерно 150 мг. Время распада получаемых таблеток находится в диапазоне от 10 до 22 с (определено с помощью описанного выше теста с использованием дистиллированной воды при 37 С).-6 013742 Пример 4. Распадающиеся при пероральном приеме таблетки,содержащие донепезил Ингредиенты (2-6) смешивают в мешалке с большим усилием сдвига и гранулируют с дистиллированной водой. Полученный таким образом гранулят сушат при температуре, не превышающей 50 С,просеивают и после этого смешивают с гидрохлоридом донепезила и силикатом кальция. Потерю массы высушенных гранул при высушивании определяют на анализаторе влаги Mettler Toledo HR73 при 85 С в течение 20 мин, и она составляет 1,04 мас.%. В завершение полученную смесь объединяют со стеаратом магния, после чего из полученной смеси штампуют таблетки при 30-40 Н, масса таблеток получается равной примерно 150 мг. Потерю массы высушенных гранул при высушивании определяют на анализаторе влаги Mettler Toledo HR73 при 85 С в течение 20 мин, и она составляет 1,04 мас.%. Время распада получаемых таблеток равно примерно 10 с(определено с помощью описанного выше теста с использованием дистиллированной воды при 37 С). Результаты проверки на устойчивость Таблетки подвергали действию внешних факторов при 40 С и относительной влажности 75% (как без упаковки, так и в пластиковой упаковке). Форма гидрохлорида донепезила, то есть форма его гидрата, оставалась неизменной в течение срока хранения, который составляет 3 месяца. Это подтверждает высокую физическую стабильность композиции распадающихся при пероральном приеме таблеток, содержащих донепезил согласно изобретению даже при хранении в более суровых условиях проведения испытаний на устойчивость. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Распадающаяся при пероральном приеме фармацевтическая композиция, содержащая:(в) силикат кальция. 2. Композиция по п.1, содержащая в качестве активного вещества гидрохлорид донепезила. 3. Композиция по п.1, содержащая от 1 до 20 мас.%, предпочтительно от 3 до 15 мас.% и еще более предпочтительно от 5 до 10 мас.% оланзапина, или его соли, или сольвата. 4. Композиция по любому из пп.1 или 2, содержащая от 1 до 20 мас.%, предпочтительно от 2 до 15 мас.% и еще более предпочтительно от 3 до 10 мас.% донепезила, или его соли, или сольвата. 5. Композиция по любому из пп.1-4, содержащая от 30 до 90 мас.%, предпочтительно от 40 до 80 мас.%, более предпочтительно от 50 до 70 мас.% и еще более предпочтительно от 50 до 65 мас.% маннита. 6. Композиция по любому из пп.1-5, содержащая от 5 до 40 мас.%, предпочтительно от 10 до 30 мас.%, более предпочтительно от 12 до 25 мас.% и еще более предпочтительно от 12 до 20 мас.% силиката кальция. 7. Композиция по любому из пп.1-6, включающая гранулы, содержащие маннит (б). 8. Композиция по п.7, где активное вещество (а) и силикат кальция (в) находятся вне гранул. 9. Композиция по любому из пп.1-8, представленная в форме таблеток. 10. Композиция по любому из пп.1-9, содержащая также кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу или их смесь в качестве разрыхлителя. 11. Способ получения композиции по любому из пп.1-10, включающий стадии:(iii) необязательной формовки полученной смеси для придания ей желаемой формы. 12. Способ по п.11, где на стадии (iii) смесь прессуют в таблетки. 13. Таблетки, получаемые способом по п.12.