Фармацевтический состав оланзапина

008516 Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей гомогенную смесь(а) 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, называемого далее родовым названием "оланзапин", или его фармацевтически приемлемой соли, (b) моносахарида и/или олигосахарида и (с) полисахарида. Область техники Оланзапин является антагонистом дофамина в рецепторах D-1 и D-2, и, кроме того, он обладает антимускариновыми антихолинергическими свойствами и активностью антагониста в участках рецептора 5 НТ-2. Он обладает также активностью антагониста в норадренергических -рецепторах. Соединение является нейролептиком с релаксирующими, анксиолитическими или противорвотными свойствами и применяется при лечении психотических состояний, таких как шизофрения, шизофреноподобные нарушения и острая мания. В более низких дозах соединение показано к применению при лечении состояний умеренно выраженной тревоги. Техническая проблема Из-за чувствительной к влажности, метастабильной природы оланзапина для получения состава,присутствующего в настоящее время на рынке, требуется несколько технологических этапов, таких как грануляция, прессование, предварительное покрытие и покрытие, необходимых для обеспечения защиты активного вещества от влаги и света. Такой технологический процесс является технологически и экономически невыгодным, таким образом, существует потребность в разработке стабильного состава, получаемого технологически и экономически более приемлемым способом. Согласно настоящему изобретению предоставляется состав с высокой стабильностью без какой-либо нежелательной потери цвета или низкой однородности доз. Составы согласно настоящему изобретению можно получать при помощи простого технологического процесса, такого как прямое прессование. Предшествующий уровень техники В ЕР 0454436 В 1 сообщается, что фармацевтические композиции оланзапина можно получить при использовании традиционных способов. Активный ингредиент можно смешать с носителем, таким как лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. В конкретном примере приведен состав, получаемый грануляцией и прессованием и содержащий стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, повидон и крахмал. В зависимости от способа введения композиции могут быть представлены в форме таблеток, капсул, растворов для инъекций для парентерального применения, суспензий или эликсиров для перорального применения или суппозиториев. Патент ЕР 0733367 В 1 относится к стабильному твердому составу для перорального применения,содержащему оланзапин, смешанный до однородности с наполнителем, связующим агентом, дезинтегрирующим агентом, сухим связующим агентом и смазывающим веществом (lubricant), после чего такой твердый состав для перорального применения покрыт полимером. Утверждается, что покрытие определенными полимерами обеспечивает однородность и физическую стабильность и эффективно предотвращает нежелательный эффект потери цвета состава. Условия окружающей среды, повышенные температуры и влажность усиливают проблему потери цвета, которая считается особенно беспокоящей при назначении состава в виде таблеток психотическому пациенту. Процесс получения состава включает этапы влажной грануляции, высушивания, смешивания с дополнительными наполнителями и прессования. Полученные ядра сначала предварительно покрывают НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза) в целях предотвращения прямого контакта активного ингредиента с полиэтиленгликолем, а затем покрывают суспензией покрытия. В описании указано, что в присутствии определенных растворителей и наполнителей оланзапин может образовывать нежелательную кристаллическую форму, таким образом, желательно получать состав при использовании метода, не требующего растворения оланзапина. Предполагается,что процесс сухого смешивания и прямого прессования или процесс сухой грануляции для получения твердых составов для перорального применения создают условия, делающие низкую однородность доз более вероятной. В свете того, что оланзапин является сильнодействующим агентом, постоянная однородность доз является обязательной, поэтому в качестве наиболее эффективного метода получения фармацевтически превосходных и стабильных составов оланзапина для орального применения использовано влажная водная грануляция с большим усилием сдвига с сушкой в псевдоожиженном слое. Хотя наличие растворителей может вызвать нежелательные превращения, не было возможности избежать влажной грануляции. Эта проблема успешно решена в настоящем изобретении. ЕР 0830858 А 1 относится к составу, содержащему покрытый активный ингредиент. Покрытие обеспечивает равномерную физическую стабильность и эффективно предотвращает нежелательное явление потери цвета состава. Утверждается, что известный состав, описанный в патенте US 5,229,382, аналогичном ЕР 0454436, обладает тенденцией оланзапина к нежелательной потере цвета. Утверждается,что оланзапин подвергается нежелательному обесцвечиванию при контакте с определенными наполнителями, включая порошковые смеси. В публикации WO 98/11897 описан состав оланзапина в фиксированной комбинации с флуоксетином, включающий микрокристаллическую целлюлозу, диоксид кремния и стеариновую кислоту. Компо-1 008516 ненты смешивают и прессуют для формирования таблеток. Описание изобретения Согласно настоящему изобретению описан фармацевтический состав, содержащий (а) в качестве активного ингредиента 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин или его фармацевтически приемлемую соль, (b) моносахарид и/или олигосахарид и (с) полисахарид. Компоненты(b) и (с) служат разбавителями для активного ингредиента. Предпочтительно составы по настоящему изобретению также содержат связующий агент, дезинтегрирующий агент и смазывающее вещество. Составы согласно настоящему изобретению предпочтительно имеют форму таблеток. Используемый здесь термин "таблетка" охватывает прессованные фармацевтические дозированные составы всех форм и размеров. Особенно предпочтительными являются непокрытые таблетки. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения таблетки получают прямым прессованием. В ходе исследований мы обнаружили, что явление обесцвечивания, вероятно, вызвано образованием гидратов оланзапина, имеющих менее интенсивную окраску по сравнению с оланзапином. В целях предотвращения образования гидратов процесс производства фармацевтического состава должен осуществляться без применения растворителей. Изобретателями было неожиданно обнаружено, что стабильные фармацевтические составы, содержащие оланзапин в качестве активного ингредиента, не подверженные нежелательному обесцвечиванию и обладающие превосходной однородностью доз, можно получать простым способом прямого прессования, если оланзапин или его фармацевтически приемлемую соль предварительно гомогенно смешать с определенными наполнителями, а затем подвергнуть прямому прессованию. Прямое прессование предпочтительно осуществлять в отсутствие какого-либо растворителя. Ввиду того,что наполнители, использованные изобретателями, широко применяются при производстве таблеток,открытие того, что они позволяют получать стабильные составы оланзапина без необходимости покрытия или влажной грануляции, было полностью неожиданным. Наиболее очевидным преимуществом прямого прессования является экономия. Она затрагивает несколько областей, включая снижение времени производства и, таким образом, стоимости работ, уменьшение числа этапов производства и стоимости оборудования, уменьшение контроля технологического процесса и снижение потребления энергии. Наиболее важным преимуществом, касающимся качества таблеток, является производство без какой-либо потребности во влаге и тепле, что присуще большинству процессов влажной грануляции, а также избежание высоких давлений прессования, применяемых при производстве таблеток брикетированием (slugging) или уплотнением валками. Такой процесс может улучшить стабильность составов таблеток, содержащих влаго- или температурочувствительный препарат. К удивлению, было обнаружено, что использование определенных разбавителей, т.е. смеси компонентов (b) и (с), делает способ прямого прессования применимым для производства таблеток оланзапина,обладающих стабильным цветом и равномерностью доз. Термин "прямое прессование" относится к способу, при котором различные компоненты таблетки смешивают, необязательно перемалывают, просеивают и затем прессуют в таблетки. Смешивание соединений может производиться в один или более этапов. Например, сначала активный ингредиент можно смешать со связующим агентом, а затем эту смесь можно комбинировать со смесью других компонентов. Предпочтительно весь процесс проводить в отсутствие растворителя. Подходящие соли описаны, например, в ЕР 0454436 В 1. Если не указано иначе, все проценты здесь являются массовыми и приведены в расчете на общую массу таблетки. Активный компонент равномерно распределен в матрице, образованной другими ингредиентами состава. Таблетки не обладают слоистой структурой и, как указано выше, предпочтительно не имеют покрытия. Составы согласно настоящему изобретению могут содержать безводные формы оланзапина, описанные, например, в ЕР 0733635 В 1, обозначенные в нем как форма I и форма II; в US 6,348,458, обозначенные в нем как форма III, форма IV и форма V; в US 2002/0086993 А 1, обозначенные как форма X. Также можно использовать оланзапин в полиморфной форме А и в форме сольватов оланзапина, таких как смешанные сольваты со смесью ацетонитрил/метиленхлорид/вода, ацетонитрил/вода, сольват с 2 пропанолом, сольват с метиленхлоридом IA, сольват с метиленхлоридом IB, описанные в патентной заявке SI 200200175. Также можно применять гидраты оланзапина, описанные, например, в ЕР 0831098 В 1,обозначенные в нем как формы В, D, Е; в WO 02/18390, обозначенные в ней как моногидрат I и дигидратI. Также можно использовать сольваты, описанные в ЕР 0733634, обозначенные в нем как монометанолсольват, моноэтанолсольват, моно-1-пропанолсольват. Оланзапин эффективен в широком интервале дозировок, фактическая вводимая доза зависит от состояния, требующего лечения. Например, при лечении взрослых людей можно применять дозировки от 0,25 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг, наиболее предпочтительно от 1 до 20 мг в день. Обычно достаточно приема дозы 1 раз в день, хотя можно применять и дробные дозировки. Таким образом, таблетка согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит от 0,25 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг, наиболее предпочтительно от 1 до 20 мг оланзапина (по расчету на свободное безводное основание). Предпочтительная масса таблетки составляет от 50 до 1000 мг, наиболее предпочтительно от 100 до-2 008516 500 мг. Составы по изобретению предпочтительно содержат от 40 до 80 мас.%, более предпочтительно от 45 до 75 мас.% и наиболее предпочтительно от 50 до 70 мас.% компонента (b); от 10 до 40 мас.%, более предпочтительно от 15 до 30 мас.% и наиболее предпочтительно от 15 до 25 мас.% компонента (с). Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения таблетки согласно изобретению содержат оланзапин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве единственного фармацевтически активного ингредиента. Компонент (b) представляет собой моносахарид, олигосахарид или смесь моносахарида и олигосахарида. Термины "моносахарид" и "олигосахарид" охватывают также производные моносахаридов и олигосахаридов, в частности их восстановленные и окисленные формы, такие как сахарные спирты, например сорбит, маннит, лактит. Олигосахариды представляют собой соединения, содержащие от 2 до 6,предпочтительно от 2 до 3 моносахаридных остатков. Углеводы, содержащие более 6 моносахаридных остатков, относятся к полисахаридам. Компонент (b) предпочтительно выбирают из группы, включающей лактозу, сахарозу, декстрозу,сорбит, маннит, лактит и их смеси. Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления изобретения компонент (b) представляет собой лактозу, более предпочтительно альфа-лактозу и наиболее предпочтительно моногидрат альфа-лактозы (Ph. EUR/USP-NF/JP). Эти соединения можно применять в высушенном распылением виде. Компонент (с) представляет собой полисахарид, предпочтительно полисахарид, содержащий от 200 до 10000 моносахаридных остатков, предпочтительно от 500 до 10000 моносахаридных остатков, предпочтительно глюкозных остатков. Компонент (с) предпочтительно выбирают из группы, включающей крахмал, такой как предварительно желатинизированный крахмал, целлюлозу и их смеси. Согласно наиболее предпочтительному способу осуществления изобретения компонент (с) представляет собой порошок целлюлозы (Ph. Eur.). Хотя можно применять другие формы целлюлозы, они обычно не являются предпочтительными. Например, микрокристаллическая целлюлоза относительно гигроскопична, что может неблагоприятно повлиять на стабильность конечного продукта. То же относится и к модифицированному крахмалу. Предпочтительными являются таблетки, не содержащие микрокристаллическую целлюлозу. Компоненты (b) и (с) предпочтительно используют в соотношении от 20 до 30 мас.%, предпочтительно 25 мас.% компонента (с) и от 70 до 80 мас.%, предпочтительно 75 мас.% компонента (b), по отношению к общей массе компонентов (b) и (с). Наиболее предпочтительной является смесь 75 мас.% моногидрата альфа-лактозы и 25 мас.% порошкообразной целлюлозы (сухого вещества). Компоненты (b) и (с) предпочтительно используют в предварительно смешанной форме, полученной, например смешиванием (b) и (с) и необязательно воды и высушиванием этой смеси распылением. Распределение размеров частиц компонентов (b) и (с) или предварительно смешанной формы компонентов (b) и (с) предпочтительно выглядит следующим образом: 100 мкм: макс. 25%; 200 мкм: макс. 65%; 400 мкм; мин. 98%, определяется просеиванием в воздушной струе. Для производства таблеток согласно настоящему изобретению предпочтительно, чтобы размеры частиц всех наполнителей были одного порядка. Предварительно смешанная форма 75 мас.% моногидрата альфа-лактозы и 25 мас.% порошка целлюлозы, которую можно использовать для получения таблеток согласно изобретению, продается под маркой Cellactose80 (целлактоза) Meggle GmbH, Wasserburg, Germany. В таблетках согласно изобретению компоненты (b) и (с) служат разбавителями. В дополнение к компонентам (b) и (с) таблетки могут содержать другие разбавители, такие как фосфат кальция, предназначенный для прямого прессования (d.c. grade), и повидон (поливинилпирролидон (PVP, такой какPVP с поперечными сшивками. Основными преимуществами комбинированного применения компонентов (b) и (с) являются высокая однородность содержания благодаря низкой склонности к сегрегации, замечательная сжимаемость,позволяющая использовать слабосжимаемые активные вещества, стабильная устойчивость системы лактоза/целлюлоза, приводящая к постоянной твердости таблетки, хорошая текучесть, обеспечивающая высокое постоянство массы при различных скоростях таблетирования. Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению могут содержать дополнительные ингредиенты, выбираемые из широкого ряда наполнителей, известных в фармацевтике, таких как дезинтегрирующие, связующие агенты, смазывающие вещества и скользящие вещества (glidants). Подходящими дезинтегрирующими агентами являются, например, кукурузный крахмал, натриевая соль гликолята крахмала, кросповидон, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль кроскармелозы. Подходящими связующими агентами являются крахмалы, целлюлоза, PVP. Целлактоза одновременно выполняет роль связующего агента и разбавителя, и, таким образом, при использовании целлактозы в таблетках согласно изобретению можно избежать применения дополнительного связующего агента. Смазывающие и скользящие вещества, например коллоидный безводный оксид кремния, применяются в составах согласно изобретению традиционным стандартным способом.-3 008516 Количества наполнителей, применяемых в составах, следующие: для разбавителя - от 20 до 90%,предпочтительно от 50 до 85 мас.%; для дезинтегрирующего агента - до 15%, предпочтительно до 10 мас.%; для связующего агента - от 5 до 20%, предпочтительно от 5 до 15 мас.%; для смазывающего вещества от 0,25 до 5%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.%; для скользящего вещества - от 0,1 до 0,5%, предпочтительно от 0,2 до 0,5 мас.%. В предпочтительном варианте осуществления изобретения состав согласно изобретению содержит от 70 до 90 мас.% предварительно смешанной формы компонентов (b) и (с), как определено выше, от 8 до 12 мас.% связующего агента, выбираемого из предварительно желатинизированного крахмала, от 3 до 10 мас.% дезинтегрирующего агента, выбираемого из кукурузного крахмала, от 0,3 до 2 мас.% смазывающего вещества и от 0,2 до 0,4 мас.% скользящего вещества. В настоящее время в данной области техники отмечается, что благодаря сильнодействующей природе оланзапина постоянная однородность доз является необходимым условием и что такая однородность плохо достижима при прямом прессовании. Мы неожиданно обнаружили, что, несмотря на низкую дозу активного соединения в таблетке согласно настоящему изобретению, достигается замечательная однородность доз, что подтверждается аналитическими результатами исследования однородности содержания, где относительное стандартное отклонение (RSD) составляет от 0,7 до 1%. Это может объясняться хорошей текучестью прессуемой смеси, что обеспечивает низкие отклонения по массе, при различных скоростях прессования RSD равно или меньше 0,8%. Однородность таблеток определяют согласно стандартным процедурам, описанным в издании(Editors), Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, pp. 321-325. Оптимизация состава таблеток тесно связана с намерением сделать процесс производства таблеток простым, насколько это возможно, и избежать трудоемких операций, которые могут без необходимости подвергать обрабатываемый материал воздействию тепла или повышенной влажности. Согласно настоящему изобретению мы избежали применения растворителей для грануляции, которые могут вызвать превращение в различные полиморфные формы или гидраты, и, следовательно, избежали влажных условий, при которых оланзапин нестабилен; кроме того, в процессе не требовалось высушивания, таким образом, мы избежали применения повышенных температур, которые могут вызвать обесцвечивание. Приведенные ниже примеры даны с целью иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Примеры Пример 1. Пример для сравнения. Оланзапин, преварительно желатинизированный крахмал и натриевую соль гликолята крахмала смешивают вместе и перемалывают. Микрокристаллическую целлюлозу, безводный коллоидный оксид кремния и стеарат магния просеивают, смешивают с предварительной смесью лекарственного средства и прессуют в таблетки. Результаты по стабильности в условиях исследования. 1 месяц, 40 С/75% RH (относительная влажность), открытый воздух: общее повышение содержания родственных соединений с 0,49 до 3,40%. Пример 2.-4 008516 Оланзапин, преварительно желатинизированный крахмал и натриевую соль гликолята крахмала смешивают вместе и перемалывают. Целлактозу, безводный коллоидный оксид кремния и стеарат магния просеивают, смешивают с предварительной смесью лекарственного средства. Смесь прессуют в таблетки. Результаты по стабильности в условиях исследования. 1 месяц, 40 С/75% RH (относительная влажность), открытый воздух: общее повышение содержания родственных соединений с 0,40 до 1,63%. Пример 3. Оланзапин и кукурузный крахмал смешивают вместе и перемалывают. Целлактозу, предварительно желатинизированный крахмал и безводный коллоидный оксид кремния просеивают и смешивают с предварительной смесью лекарственного средства. Стеарат магния просеивают и добавляют к смеси. Смесь прессуют в таблетки. Результаты по стабильности в условиях исследования. 6 месяцев, 40 С/75% RH (относительная влажность), фольга Аl/ОРА: общее повышение содержания родственных соединений с 0,10 до 0,35%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтический состав, содержащий в качестве активного ингредиента оланзапин или его фармацевтически приемлемую соль, получаемый гомогенным смешиванием (а) оланзапина или его фармацевтически приемлемой соли с (b) моносахаридом, и/или олигосахаридом, и/или их восстановленной или окисленной формой, (с) полисахаридом с последующим прямым прессованием смеси в таблетки в отсутствие какого-либо растворителя. 2. Фармацевтический состав по п.1, дополнительно содержащий один или более наполнителей. 3. Фармацевтический состав по любому из пп.1 или 2, содержащий от 40 до 80 мас.% компонента(b). 4. Фармацевтический состав по любому из пп.1-3, содержащий от 10 до 40 мас.% полисахарида. 5. Фармацевтический состав по любому из пп.1-4, дополнительно содержащий (d) до 15 мас.% дезинтегрирующего агента. 6. Фармацевтический состав по любому из пп.1-5, дополнительно содержащий (e) от 5 до 20 мас.% связующего агента. 7. Фармацевтический состав по любому из пп.1-6, дополнительно содержащий (f) от 0,25 до 5 мас.% смазывающего вещества. 8. Фармацевтический состав по любому из пп.1-7, дополнительно содержащий (g) от 0,1 до 0,5 мас.% скользящего вещества. 9. Фармацевтический состав по любому из пп.1-8, в котором компонент (b) выбирается из группы,включающей лактозу, сахарозу, декстрозу, сорбит, маннит, лактит и их смеси. 10. Фармацевтический состав по п.9, в котором компонент (b) представляет собой лактозу. 11. Фармацевтический состав по любому из пп.1-10, в котором полисахарид выбирается из группы,включающей крахмал, целлюлозу и их смеси. 12. Фармацевтический состав по п.11, в котором полисахарид представляет собой целлюлозу. 13. Фармацевтический состав по п.12, в котором в качестве компонентов (b) и (с) использована смесь 20-30 мас.% целлюлозы и 70-80 мас.% лактозы. 14. Фармацевтический состав по п.13, содержащий 70-90 мас.% смеси 20-30 мас.% целлюлозы и 70-80 мас.% лактозы; 8-12 мас.% связующего агента; 3-10 мас.% дезинтегрирующего агента; 0,3-2 мас.% смазывающего вещества и 0,2-0,4 мас.% скользящего вещества. 15. Фармацевтический состав по любому из пп.1-14, содержащий оланзапин в качестве единственного фармацевтически активного ингредиента. 16. Фармацевтический состав по любому из пп.1-15, имеющий форму таблетки без покрытия.-5 008516 17. Способ получения стабильного фармацевтического твердого перорального состава по любому из пп.1-16, включающий комбинирование (а) оланзапина или его фармацевтически приемлемой соли с(b) моносахаридом и/или олигосахаридом и/или их восстановленной или окисленной формой, (с) полисахаридом и необязательно с одним или более компонентами (d)-(g), с последующим прямым прессованием смеси в таблетки в отсутствие какого-либо растворителя.