Способ приготовления гранулянта, содержащего активный при пероральном введении бета-лактамный антибиотик

1 Данное изобретение касается способа приготовления гранулята, содержащего водорастворимый бета-лактамный антибиотик. Бета-лактамные антибиотики широко применяются в лечении всех видов бактериальных инфекций. Показано, что представители различных групп указанных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины и т.д.) активны при пероральном введении. Несмотря на то, что были получены безводная форма, гидраты, сольваты,соли и эфиры бета-лактамных антибиотиков,между разными формами данных антибиотиков были отмечены существенные различия в стабильности. По этой причине флуклоксациллин имеется в продаже только в виде натриевой соли, наиболее предпочтительной формой ампициллина является его безводная форма, а применяющейся в настоящее время формой амоксициллина является тригидрат. С другой стороны, оказалось, что другие бета-лактамные антибиотики стабильны более чем в одной форме: например, феноксиметилпенициллин имеется в продаже в виде свободной кислоты, различных солей (кальциевой, натриевой, калиевой) и эфира. Однако при пероральном введении только калиевая соль показала наилучшую биодоступность. Таким образом, специалист, которому нужно приготовить фармацевтическую лекарственную форму, содержащую бета-лактамный антибиотик, не всегда имеет в своем распоряжении ту химическую форму, которую он предпочел бы с точки зрения растворимости и органолептических свойств. Хотя водорастворимые бета-лактамные антибиотики применяются для лечения инфекций уже в течение многих десятилетий, все еще существует потребность в фармацевтически приемлемых быстрораспадающихся лекарственных формах для перорального введения, в особенности в таблетках, которые можно было бы проглотить целиком или принять в виде суспензии, полученной после диспергирования лекарственной формы в воде. Обычно в тех случаях, когда желательно быстрое начало действия лекарственного средства из твердой лекарственной формы, такой как таблетка, состав и способ изготовления подобных таблеток тщательно подбираются таким образом, чтобы обеспечить быстрый распад таблетки и растворение лекарственного средства при помещении в водную среду. Как правило, для приготовления таблеток используют антибиотики в гранулированной форме. Известен (ЕР-В-0200281) способ получения влажного гранулята, содержащего амфотерный бета-лактамный антибиотик, осуществляемый без использования существенных количеств связующего агента для влажной грануляции. Наиболее близким к заявленному изобретению является известный (ЕР-В-0330284) способ приготовления фармацевтического грануля 000361 2 та путем гранулирования лекарственного средства, растворимость которого в воде не превышает 10 мас.%, и 20-100 мас.% микрокристаллической целлюлозы с водой, взятой в количестве 40-135% (от массы лекарственного средства), без использования существенных количеств связующего агента для влажной грануляции. Из гранулята, полученного таким образом, могут быть приготовлены быстрораспадающиеся таблетки, содержащие, например, феноксиметилпенициллин (в виде кислоты). Однако этот способ непригоден для приготовления гранулятов лекарственных средств, обладающих хорошей растворимостью в воде. Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в разработке способа получения гранулята, содержащего растворимый в воде бета-лактамный антибиотик, пригодного для приготовления быстрораспадающихся таблеток, причем такие таблетки должны обладать одинаковой биодоступностью как при пероральном введении людям при проглатывании их целиком, так и их приеме в виде суспензии после предварительного диспергирования в воде. Поставленная задача решается тем, что предложен способ приготовления гранулята,содержащего активный при пероральном введении бета-лактамный антибиотик, имеющий растворимость в воде 1:10, при котором: а. исходный антибиотик смачивают водным раствором, содержащим 0-0,5%, предпочтительно 0-0,1% от массы гранулята связующего агента для влажной грануляции; б. влажную массу просеивают через сито с диаметром ячеек 2 мм; в. полученный продукт высушивают; г. сухой продукт просеивают через сито с диаметром ячеек, равным, по меньшей мере,0,71 мм,отличающийся тем, что используют 1035%, предпочтительно 12,5-20% от массы антибиотика водного раствора. Предпочтительно используют, по меньшей мере, 50 мас.% антибиотика. В гранулят целесообразно вводить микрокристаллическую целлюлозу, микротонкую целлюлозу или их смесь. В качестве антибиотика предпочтительно используют пенициллин или цефалоспорин. Наиболее предпочтительно в качестве пенициллина использовать фенетициллин, феноксиметилпенициллин или флуклоксациллин. Абсорбируемые из желудочно-кишечного тракта после перорального введения водорастворимые бета-лактамные антибиотики принадлежат к группам пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов, монобактамов и цефамицинов. Обычно указанные антибиотики растворяются в воде только в форме соли, однако имеются некоторые исключения. Особенно полезными в этом отношении солями являются соли щелочных металлов и соли, полученные при 3 соединением кислот. Если в молекуле антибиотика содержится более одной группы, пригодной для образования соли, то могут использоваться как моно- так и ди-соли. Наиболее предпочтительными из солей щелочных металлов являются соли калия и натрия. Наиболее предпочтительными из солей, полученных присоединением кислот, являются соли соляной кислоты. Конкретными примерами водорастворимых бета-лактамных антибиотиков, активных при пероральном введении, являются бакампициллина гидрохлорид, карбенициллина натриевая соль, кариндациллина натриевая соль, циклациллин, клометоциллина калиевая соль, клоксациллина натриевая соль, диклоксациллина натриевая соль, флюклоксациллина натриевая соль, гетациллина калиевая соль, нафциллина натриевая соль, оксациллина натриевая соль,фенетициллина калиевая соль, феноксиметилпенициллина калиевая соль, феноксиметилпенициллина натриевая соль, пивампициллина гидрохлорид, пивмециллинама гидрохлорид,пропициллина калиевая соль и талампициллина гидрохлорид. Предпочтительными водорастворимыми солями -лактамных антибиотиков являются фенетициллина калиевая соль, феноксиметилпенициллина калиевая и натриевая соли и флюклоксациллина натриевая соль. Согласно (Martindale, the Extra Pharmacopoeia, 28-th edition, 1982), водорастворимым считается вещество, растворимое в воде в соотношении от 1:10 до 1:30. Совершенно очевидно,что к числу водорастворимых бета-лактамных антибиотиков относятся легко растворимые в воде (в соотношении от 1:1 до 1:10) и хорошо растворимые в воде (в соотношении 1:1) антибиотики. Гранулят готовят при комнатной температуре способом влажного гранулирования, используя по существу водную жидкость в качестве гранулирующей жидкости, но не прибегая,однако, к использованию существенных количеств связующего агента для влажной грануляции. Гранулирующая жидкость может содержать до 10 мас.% этанола, однако предпочтительно, чтобы она состояла только из воды, в которой может быть растворено до 0,5 мас.%, а предпочтительно 0,1 мас.% связующего агента для влажного гранулирования. Приемлемыми связующими агентами для влажного гранулирования являются водорастворимые целлюлозы,такие как гидроксипропилцеллюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, крахмалы(растворимые и прежелатинизированные) и поливинилпирролидон, хотя возможно также использование естественных связывающих веществ, таких, например, как гуммиарабик или кукурузный крахмал, или сахаров и полигидроксисоединений. При реализации способа по изобретению по существу водный раствор, содержащий 0-0,5 мас.% связующего агента для влажного грану 000361 4 лирования, постепенно добавляют к беталактамному антибиотику и, возможно, наполнителям, затем получившуюся массу перемешивают в течение 15-25 (предпочтительно 20) мин,после чего полученную таким образом влажную массу просеивают через сито с диаметром ячеек 2,0 мм. После высушивания гранул в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха от 30 до 60 С (предпочтительно 45 С) их повторно просеивают, однако на этот раз - через сито с диаметром ячеек, по меньшей мере, 0,71 мм, а предпочтительно от 1,00 до 1,50 мм. Другим способом является дробление гранул, например в молотковой мельнице. В случае, если гранулят предназначен для изготовления таблеток, распределение размеров частиц как гранулята, так и антибиотика должно соответствовать специальным требованиям. Приемлемым распределением является, например,нижеследующее:1,400 мм Приемлемыми для изготовления гранулята аппаратами являются как планетарный миксер,так и гранулятор с псевдоожиженным слоем и высокоскоростной рассекающий миксер. Отмечено, что оптимальное время перемешивания зависит от используемого аппарата, скорости перемешивания и размера частиц в гранулируемом порошке. Существенное снижение времени перемешивания может быть достигнуто при использовании высокоскоростного миксера. Полученный способом по изобретению гранулят обладает удовлетворительными свойствами текучести. Исследования растворимости выявили быстрое растворение лекарственного средства как в искусственном желудочном соке,так и в воде. Другим преимуществом является возможность избежать применения в качестве гранулирующей жидкости органического растворителя, которому присущи опасные, в том числе с экологической точки зрения, свойства. Кроме того, отмечено, что вкус гранул может быть относительно легко улучшен путем добавления подсластителей и ароматизаторов. Групповое тестирование, проведенное на доброволь 5 цах, показало, что маскировка вкуса водорастворимого бета-лактамного антибиотика, такого как феноксиметилпенициллина калиевая соль в гранулированной форме, представляет не большую проблему, чем маскировка вкуса гранулятов, содержащих малорастворимую форму того же антибиотика (феноксиметилпенициллина). Преимуществом заявленного способа является то, что гранулят, содержащий в качестве большей своей части водорастворимое лекарственное средство, может быть получен способом влажной грануляции с использованием по существу водной жидкости в качестве гранулирующей жидкости, поскольку обычно в качестве гранулирующей жидкости используется жидкость, в которой гранулируемые порошки лишь слабо растворимы. Несмотря на то, что растворимость соединения в гранулирующей жидкости высока, и контактирующий с гранулирующей жидкостью порошок будет, таким образом,в ней растворяться, оказалось возможным достичь равномерного распределения жидкости в порошке. Чрезмерное смачивание гранулируемых порошков может быть предотвращено,также как и образование очень жестких, нитеобразных гранул после влажного просеивания и сушки, неприемлемых для прессования в таблетки. Еще одним преимуществом является спокойное протекание влажного просеивания,поскольку не происходит постепенного засорения ячеек сита. Используемая в лекарственных формах гранулярная форма водорастворимого беталактамного антибиотика может быть получена вышеописанным способом. Однако в случае использования очень горьких соединений, может быть полезно добавить пленочное покрытие к гранулам, содержащим водорастворимый бета-лактамный антибиотик. Это может быть осуществлено после приготовления гранулята вышеописанным способом, но также возможно и во время процесса гранулирования. Пленкообразующими полимерами являются, например,производные целлюлозы и полимеры на основе акриловой кислоты. Вследствие характеристик растворимости последних вышеупомянутых имеющихся в продаже пленкообразующих агентов использование водной жидкости в качестве растворителя обычно оказывается невозможным. Обнадеживающие результаты были получены при приготовлении гранулятов способом влажного гранулирования с использованием спиртового раствора пленкообразующих полиакрилатов, таких как Eudragit E100. При применении водной дисперсии пленкообразующих полиакрилатов, таких как Eudragit E30D и Eudragit RL30D, процессы гранулирования и покрытия пленкой могут быть совмещены. Концентрация пленкообразующего агента в лекарственной форме может составлять до 5 мас.%. Грануляты могут быть приготовлены с использованием водных растворов, содержащих до 5%, 000361 6 но предпочтительно до 0,5% от массы лекарственной формы пленкообразующих производных целлюлозы, таких как гидроксиэтилцеллюлоза,гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлоза. Бета-лактамный антибиотик в гранулярной форме, полученный в соответствии с любым из вышеописанных способов, должен обладать теми же характеристиками в отношении размера частиц и текучести, как и грануляты, приготовленные способом, использующим водный раствор, не содержащий существенных количеств связующего агента для влажной грануляции. Хотя вышеизложенное изобретение было описано с некоторой степенью детализации с помощью примеров и пояснений с целью ясности и наилучшего понимания, специалисту должно быть с очевидностью понятно в свете изложенного в данном изобретении, что некоторые изменения и модификации оного могут быть произведены без отклонения от сущности и объема прилагаемой формулы изобретения. Дальнейшей иллюстрацией изобретения являются нижеследующие примеры. Пример 1. Приготовление гранулята. состоящего из феноксиметилпенициллина калиевой соли 800 г феноксиметилпенициллина калиевой соли гранулировали при комнатной температуре со 120 мл воды в течение примерно 25 мин, используя планетарный миксер (HOBART). Затем влажную массу просеивали через сито с диаметром ячеек 2,0 мм. В последующем гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем (RETSCH) в течение 35 мин при температуре входящего воздуха 45 С. Затем сухой продукт просеивали через колебательный гранулятор (FREWITT), оборудованный ситом с диаметром ячеек 1,25 мм. Результаты накопительного ситового анализа гранулята:1,000 мм Пример 2. Приготовление гранулята, содержащего феноксиметилпенициллина калиевую соль 200 г феноксиметилпенициллина калиевой соли гранулировали с 30 мл раствора, содержащего 5% растворимого крахмала (Paselli SA-2),в планетарном миксере в течение 20 мин. После просеивания влажной массы через сито с диаметром ячеек 2,0 мм и высушивания полученного таким образом продукта в течение 35 мин в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 45 С, процедуру гранулирования повторяли. После высушивания полученного при второй процедуре гранулирования продукта гранулят просеивали через колебательный гранулятор, оборудованный ситом с диаметром ячеек 1,00 мм. Пример 3. Приготовление гранулята, содержащего феноксиметилпенициллина калиевую соль и микрокристаллическую целлюлозу 366 г феноксиметилпенициллина калиевой соли и 152 г микрокристаллической целлюлозы смешивали в планетарном миксере. Затем смесь гранулировали со 120 мл воды в течение 20 мин. После просеивания влажной массы через сито с диаметром ячеек 2,0 мм и высушивания полученного таким образом продукта в течение 35 мин в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 45 С, гранулы просеивали через колебательный гранулятор,оборудованный ситом с диаметром ячеек 1,25 мм. Пример 4. Приготовление гранулята, состоящего из феноксиметилпенициллина калиевой соли 4000 г феноксиметилпенициллина калиевой соли гранулировали с 550 мл воды в высокоскоростном миксере, работающем со скоростью 200 об/мин в течение периодов времени от 55 до 120 с. Затем влажную массу просеивали через сито с диаметром ячеек 2,0 мм. В последующем гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем в течение 35 мин при температуре входящего воздуха 45 С. Сухой продукт просеивали через сито с диаметром ячеек 1,00 мм. 8 Пример 5. Приготовление гранулята феноксиметилпенициллина калиевой соли с добавлением пленкообразующего полиакрилата 768 г феноксиметилпенициллина калиевой соли гранулировали и смачивали раствором,содержащим 32 г Eudragit E100 в 300 мл этанола (96%) в течение примерно 25 мин в планетарном миксере. Затем влажную массу просеивали через сито с диаметром ячеек 2,0 мм и высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем в течение 15 мин при температуре 30 С, а затем в течение 10 мин при температуре 45 С. Сухой продукт просеивали через сито с диаметром ячеек 0,71 мм в колебательном грануляторе. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ приготовления гранулята, содержащего активный при пероральном введении бета-лактамный антибиотик, имеющий растворимость в воде 1:10, при котором: а. исходный антибиотик смачивают водным раствором, содержащим 0-0,5%, предпочтительно 0-0,1% от массы гранулята связующего агента для влажной грануляции; б. влажную массу просеивают через сито с диаметром ячеек 2 мм; в. полученный продукт высушивают; г. сухой продукт просеивают через сито с диаметром ячеек, равным, по меньшей мере,0,71 мм,отличающийся тем, что используют 1035%, предпочтительно 12,5-20% от массы антибиотика водного раствора. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют, по меньшей мере, 50 мас.% антибиотика. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем,что в гранулят вводят микрокристаллическую целлюлозу, микротонкую целлюлозу или их смесь. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что в качестве антибиотика используют пенициллин или цефалоспорин. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве пенициллина используют фенетициллин, феноксиметилпенициллин или флуклоксациллин.