Способы лечения и профилактики интерстициального цистита

1 Предпосылки к созданию изобретения Интерстициальный цистит является хроническим изнуряющим воспалительным заболеванием мочевого пузыря. Заболевание наиболее распространено у женщин в возрасте от 30 до 60 лет, с наиболее типичным проявлением начала болезни в возрасте около 40 лет. Он характеризуется многими уринарными нарушениями, такими как надлобковое давление и боль при наполнении мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание, ночная полиурия, дизурия, позывы и раздражение при опорожнении, связанные с морфологическими и гистологическими изменениями в мочевом пузыре. Состояние характеризуется как "интерстициальный цистит", т.к. считается, что оно не затрагивает поверхности мочевого пузыря, но вместо этого поражает межклеточные пространства, а именно интерстиции, в выстилке мочевого пузыря. Уретральный синдром является расстройством, связанным с болезненным выделением,неизвестной этиологии, поражающим женщин и включающим множество состояний, перечисленных выше. Как отмечено в патенте US A 5145859 от 8 сентября 1992 года, полное содержание которого приводится здесь в качестве справки, для лечения этих состояний предлагается ряд соединений, на основе различных теорий об этиологии интерстициального цистита и уретрального синдрома. Ни один из этих способов на сегодняшний день не обеспечивает полного успеха в лечении. В связи с неудовлетворительностью продаваемых в настоящее время медикаментов для лечения больных интерстициальным циститом существует потребность в более эффективном и безопасном лечении. Краткое описание изобретения В настоящем изобретении представлены методы лечения и профилактики интерстициального цистита или уретрального синдрома у млекопитающих, которые заключаются в воздействии на нуждающееся в этом млекопитающее эффективным количеством дулоксетина. Подробное описание и предпочтительные варианты Дулоксетин являетсяN-метил-3-(1 нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропанамином. Он обычно используется в виде (+) энантиомера и его хлоргидрата. Первоначально о нем было заявлено в патенте US A 4956388, в котором сообщается как о способе синтеза этого соединения, так и о его больших возможностях в качестве ингибитора процессинга серотонина и норэпинефрина. Слово "дулоксетин" будет употребляться здесь по отношению к любой соли присоединения кислот или свободному основанию молекулы, а также к любому энантиомеру или рацемату. Понятно, однако, что предпочтителен (+) энантиомер. 2 Термин "лечение" употребляется здесь в общепринятом значении, что включает воспрепятствование, предотвращение, сдерживание,замедление, остановку или обратное развитие заболевания, снижение его тяжести или устранение результирующего симптома. Как таковые,методы, предлагаемые данным изобретением,включают и терапевтическое, и профилактическое воздействие. Дулоксетин является безопасным лекарством, и его использование в лечении и профилактике интерстициального цистита и уретрального синдрома, как у взрослых, так и у детей является наилучшим для этих расстройств именно благодаря его доказанной безопасности. Состав действует чрезвычайно избирательно, имеет мало (если имеет вообще) физиологических эффектов, кроме воздействия на процессинг серотонина и норэпинефрина, и поэтому свободен от побочных эффектов и нежелательной активности. Далее, как обсуждается ниже, он эффективен в сравнительно малых дозах, и может безопасно и эффективно применяться один раз в день. Таким образом, удается полностью избежать трудностей, создаваемых дозировками для многократного приема у детей или несобранных взрослых. Оптимальные дозы дулоксетина для лечения конкретного пациента с определенными особенностями заболевания будут различаться в зависимости от характеристик больного, как известно всем практикующим врачам и докторам медицины. Такие факторы, как другие заболевания, которыми может страдать пациент,другие медикаменты, употребляемые им, его возраст и сложение, могут влиять на дозу дулоксетина и должны быть приняты во внимание. В целом, однако, дневная доза дулоксетина колеблется от 1 до 80 мг. Наиболее предпочтительны дозы от 5 до 40 мг, а еще более предпочтительны дозы от 5 до 20 мг, применяемые один раз в день. Дулоксетин пригоден для перорального применения, и в настоящее время назначается перорально в форме таблетки или капсулы, заполненной гранулами, покрытыми энтеросолюбильной оболочкой. Пероральное применение в такой форме является предпочтительным при практическом использовании настоящего изобретения. Однако другие способы введения также практикуются, и в определенных случаях они могут оказаться предпочтительными. Например, введение через кожу желательно для пациентов, которые забывают принимать таблетки или которых это раздражает. Возможно приготовление форм, как для перорального, так и чрескожного введения, имеющих пролонгированное действие, но это не является предпочтительным, так как дулоксетин вполне эффективен при приеме один раз в день, и дополнительные усилия по созданию продукта пролонгированного действия не оправданы. 3 В целом, композиции из дулоксетина, используемые в настоящем изобретении, изготавливаются тем же способом, что и для других целей, и способы эти также соответствуют способам, обычно применяемым в фармацевтической науке. Однако предпочтительной формой дулоксетина являются энтерсолюбильные пилюли или гранулы, некоторые из которых заключены в желатиновую капсулу. Предпочтительная энтерсолюбильная форма дулоксетина содержит а) стержень, состоящий из дулоксетина и фармацевтически приемлемого наполнителя;b) необязательный разделяющий слой; с) энтеросолюбильный слой, содержащий уксуснокислый сукцинат гидроксипропилметил-целлюлозы (HPMCAS) и фармацевтически приемлемый наполнитель;d) необязательный завершающий слой. Способ приготовления этой предпочтительной формы показан в следующем примере. Пример. 10 мг Дулоксетиновой основы/капсулу. Список материалов Гранулы Сахароза-крахмал в виде мелкого драже 20-25 меш 60,28 мг Дулоксетиновый слой Дулоксетин 11,21 Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,74 Разделяющий слой Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,51 Сахароза 5,00 Тальк, 500 меш 10,03 25,05 Энтеросолюбильный слойChemical Co., Токио, Япония Триэтилцитрат 5,00 Тальк, 500 меш 7,52 Завершающий слой Гидроксипропилметилцеллюлоза 8,44 Двуокись титана 2,81 Тальк Следы 141,60 мг Дулоксетиновый слой произведен путем суспендирования дулоксетина в 4% (по весу) раствора гидроксипропилметилцеллюлозы в воде и взбивания суспензии с помощью мельницы CoBall (Fryma Mashinen AG, Rheinfelden,Швейцария) модели MS-12. Для производства 1 кг этого продукта использовался сушильный аппарат для жидких сред (с псевдоожиженным слоем) с колонкой Wurster. Разделяющий слой добавлялся из 4% (по весу) раствора гидроксипропилметилцеллюлозы в воде, в которой также была растворена сахароза. Для приготовления суспензии энтерсолюбильной оболочки очищенную воду охлаждали до 10 С, добавляли полисорбат, триэтилцитрат и силиконовую эмульсию, смесь диспергировали или растворяли. Затем добавляли HPMCAS и 4 тальк, и взбалтывали до получения однородной смеси. HPMCAS полностью нейтрализовали добавлением нашатырного спирта до тех пор,пока раствор полимера не был готов. К этой суспензии добавляли водный раствор карбоксиметилцеллюлозы 0,5% (по весу) и полностью размешивали. В процессе изготовления энтерсолюбильной оболочки температуру суспензии доводили до 20 С. Энтеросолюбильную суспензию затем добавляли к частично приготовленным пилюлям в колонку Wurster со скоростью разбрызгивания около 15 мл/мин, при термостатировании входящего воздуха около 50 С. Продукт высушен в Wurster при 50 С к тому времени, как суспензия была добавлена полностью, и затем сушился на подносах в течение 3 ч в сушильной камере при 60 С. Затем накладывали завершающий слой, который состоял из 4,5%(по весу) раствора гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащего двуокись титана, и пропиленгликоль в качестве пластификатора. Пилюли были полностью высушены в сушилке для жидких сред (с псевдоожиженным слоем) и затем были упакованы по 3 в желатиновые капсулы. Практическую пользу из представляемого изобретения извлечет пациент, имеющий одно или более расстройство, детально описываемые ниже, или имеющий повышенный риск приобрести такое расстройство. Диагностирование этих расстройств, или выявление пациента с риском приобрести одно или более из них, производится лечащим врачом или психиатром. В настоящее время полагают, что воздействие дулоксетина как ингибитора поглощения серотонина и норэпинэфрина является тем механизмом, благодаря которому он приносит пользу пациентам, смягчая симптомы заболевания, от которых страдает пациент, или даже устраняя заболевание полностью. Было установлено, что метод согласно изобретению эффективен при лечении млекопитающих, особенно женщин среднего возраста,имеющих проявления симптомов интерстициального цистита и/или уретрального синдрома. В этой связи были изучены клинический и иммунный ответ на соединения согласно изобретению в открытом исследовании у 10 женщин с интерстициальным циститом, диагностированным в соответствии с критериями, разработанными в 1987 году рабочей группой Национального Института Здоровья. Для того, чтобы объективно оценить симптомы и клинический ответ пациентов, заявители оценивали в баллах (шкала от 0 до 2) симптомы частоты мочеиспускания, позывов, ночной полиурии, дизурии и надлобковой боли, как это описано в патенте US A 5145859 от 8 сентября 1992 года, полное содержание которого приводится здесь для сведения. Соединение согласно изобретению назначается в виде однократной дневной дозы, установленной с помощью тестирования дозы титрованием. Ингибиторная активность интерлейкина-2(IL-2-IN) в моче маркера воспаления, опосредованного клетками, измерялась с использованием мышиной интерлейкин-2-зависимой клеточной линии. Больные опрашивались с целью установления степени уменьшения клинических симптомов. Побочные эффекты лекарства минимальны. Активность IL-2-IN в моче до терапии подтверждает наличие опосредованного клетками воспаления: после 4 месяцев терапии IL-2IN активность нормальна у большинства больных, независимо от тяжести симптомов, что показывает, что соединения формулы I осуществляют иммуносуппрессивное действие. Данные дают основание полагать, что соединения формулы I эффективны, хорошо переносимы,удобны как пероральное лекарство для лечения интерстициального цистита. Кроме того, заявители наблюдали подобные ответы и при лечении уретрального синдрома, что более ясно продемонстрировано в приводимом ниже примере 2. В результате данные тестирования ясно показывают, что соединения согласно изобретению могут быть эффективны в качестве терапевтических агентов для лечения интерстициального цистита и/или уретрального синдрома. В результате обнаружено, что дулоксетин особенно хорошо применим для лечения интерстициального цистита и/или уретрального синдрома, поскольку он не только обеспечивает эффективное облегчение, доступен для перорального применения, но и сравнительно дешев. Обнаружено, что у больных, получающих дулоксетин, существенно уменьшаются патологические проявления этих двух болезненных поражений мочевого пузыря, и они становятся способными выносить свою ежедневную активность как относительно нормальное существование, по сравнению с их статусом до лечения. Представляемое изобретение далее будет продемонстрировано на следующих неограничивающих примерах. Пример 1. Материалы и методы Пациенты. Интерстициальный цистит диагностировался у 10 больных женщин в возрасте от 23 до 51 года в соответствии с согласованными критериями, установленными рабочей группой по интерстициальному циститу Национального Института Здоровья, август 1987(Gillenwater, J.Y. и Wein A.J.: Резюме Национального института по артриту, диабету, пищеварительным и почечным заболеваниям, рабочая группа по интерстициальному циститу, Национальный институт здоровья, Бетезда, Мэриленд, август 28 - 29, 1987, J.Urol., 140:203, 1988) и в соответствии с патентом US A 5145859). Критерии наличия заболевания Язва Хуннера (если имеет место, автоматически ставится диагноз) Несомненные факторы (требуется не менее 2 для постановки диагноза): надлобковая, тазовая, уретральная,вагинальная или промежностная боль, клубочки, наблюдаемые при цистоскопии после растяжения мочевого пузыря (80 см водяного давления х 1 мин) пониженная пластичность на цис-тометрограмме боль от наполнения мочевого пузыря облегчается после опорожнения Исключающие критерии возраст моложе 18 лет доброкачественные или злокачественные опухоли,облучение, туберкулез, бактериальный или циклофосфамидный цистит, вагинит, продолжительность симптомов 1 года, рак женских половых органов, дивертикул уретры,камни мочевого пузыря или нижнего отдела уретры, активный герпес (HSV II) частота пробуждения 5 за 12 ч ночная полиурия 2 нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, пробуждающий объем 400 мл, отсутствие позывов к срочному мочеиспусканию при наполнении мочевого пузыря,облегчение симптомов антибиотиками, уринарными анальгетиками или антисептиками Цистометрия выполнялась после прекращения любых видов терапии или перед тем, как приступать к лечению: у всех больных пробуждающая емкость мочевого пузыря была менее 350 мл (от 150 до 340 мл). Оценка симптомов: баллы симптомов (их сумма может составлять от 0 до 10) представляют собой основу оценки эффективности лечения. Тяжесть каждого симптома оценивается числовым значением следующим образом. Исследование тяжести симптомов Симптом Частота Описание Балл Опорожнение каждые 3-5 ч 0 Опорожнение каждые 1-2 ч 1 Опорожнение чаще, чем раз в час 2 Позывы Частота позывов соответствует частоте 0 опорожнения Частота позывов превосходит частоту 1 опорожнения Постоянные позывы 2 Ночная Отсутствует, или 1 опорожнение за 0 полиурия ночь От 2 до 4 опорожнений за ночь 1 Более 4 опорожнений за ночь 2 Дизурия Отсутствует 0 Периодическая дизурия 1 Дизурия при каждом опорожнении 2 НадлобкоБоли отсутствуют 0 вые (брюш- Периодические боли 1 ноПостоянные боли промежно 2 стные) боли Ко времени постановки диагноза и до начала лечения каждому больному, который попадал между параметрами наличия болезни и исключающими болезнь, описанными рабочей группой NIH как согласованные критерии (см. выше), в этом исследовании присваивался балл"4" (частота 1; позывы 1; ночная полиурия 1; и либо дизурия, либо надлобковая боль 1). Сбор мочи. Пробы мочи собираются от всех больных до и во время лечения. Выделенная моча центрифугируется при 1000 хg в тече 7 ние 10 мин при 4 С, и надосадочная жидкость отделяется от осадка. Надосадочная моча подвергается 0,2 мкм фильтрации (ацетатцеллюлоза) при 4 С для того, чтобы удалить все бактерии и обломки, и 1 мл аликвота забирается для измерения креатинина (CREATININE II ANALYZER, Beckman Instruments, Inc., Brea, Калифорния). Супернатант ультрафильтруется против 3-кратного объема забуференного физраствора (PBS) с 0,1 мкг/мл альбумина (Sigma,St.Louis, Миссури), используя фильтрующую установку (отсекающую частицы с молекулярным весом 5,000; Amicon, Deavers, Массачусетс). Концентрированный супернатант подвергается диализу, при котором отсекаются частицы с молекулярным весом ниже 3,500 при замораживании корпуса сухим льдом, и подвергается вакуумной лиофилизации. Порошок хранится при -20 С. Измерение активности IL-2-IN: биопроба для IL-2-IN является модификацией метода измерения активности IL-2, описанного Gillis с соавторами (S.Gillis et al., "T-Cell Growth Factor:Parameters Of Production and A Quantitative Microassey For Activity", Journal of Immunology,120:2027, 1978). Мышиная IL-2-зависимая клеточная линия цитотоксических Т-лимфоцитов(CTLL-N) происходит из клеточной линии СТ-6to Interleukin-2 Differs Among Crohn's Disease,Ulcerative Colitis and Controls", Gastroenterology,97:1, 1989). Клетки CTLL-N культивируются на смеси 1:1 культуральных сред Roswell ParkIL-2 человека. Клетки CTLL-N отмывались и суспензировались в культуральной среде в концентрации 10-5/мл. Образцы для анализа проходят трипликацию следующим образом: серийное разведение аликвоты пробы (50 мкл), раствор 1:10 стандартного рекомбинантного IL-2 человека и 10-4 клеток CTLL-N (100 мкл) помещались в микролитровые лунки. Микролитровые платы инкубировались в атмосфере 6% СО 2 при 37 в течение 24 ч, клетки метились на 19-ом часу 1 мкКюри/лунку тимидином, меченным по тритию (специфическая активность 6,7 Кюри/mM,New England Nuclear, I.E.Dupont, Бостон, Массачусетс). Клетки собирались на бумажные диски стеклянного фильтра. Диски помещались в сцинтилляционную жидкость, и на жидкостном сцинтилляционном спектрофотометре измерялось поглощение тимидина. Ингибиторная ак 001325 8 тивность IL-2 подсчитывалась с помощью модифицированного пробит-анализа. Пролиферативный "максимум", определяемый по поглощению меченного тимидина,обусловленному величиной активности экзогенного IL-2 в контрольных микролитровых лунках, оценивался в четырех параллельных пробах для каждого образца. Пролиферативный"минимум" выводится из самого низкого уровня поглощения меченого тимидина под действием стандартного ингибитораIL-2. Пробитобработка корректировала несущественные вариации между отдельными значениями поглощения тимидина в контрольных лунках и позволила провести сравнение ингибиторной активности среди отдельных образцов мочи. Благодаря такой обработке данных подсчитанное значение ингибиторной активности IL-2 в образцах лиофилизованной мочи варьировало от пробы к пробе менее, чем на 10%. Активность IL-2-IN выражалась в единицах/мг креатинина мочи (U/mg u.с.). Активность IL-2-IN в моче здоровых взрослых составляет менее 0,05 U/mg u.с.(J.Fleischman, et al., Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents, 4:73, 1990). Лечебные назначения: все больные получали первоначально общую дневную дозу в 30 мг, которая давалась в виде одной таблетки длительного действия. Мониторнинг больных: больные опрашивались и дважды в месяц у них измерялось кровяное давление в первые 2 месяца терапии, в течение первых 2 месяцев после повышения дозы и затем один раз в месяц с этого времени. Тяжесть симптомов оценивалась при каждом опросе на основании самочувствия больного в предшествующие 24 ч. Пример 2. В дополнение к лечению больных интерстициальным циститом дулоксетин применялся для лечения больных с уретральным синдромом, при этом использовался титрационный тест и протокол лечения, описанный в патентеUS A 5145859. Подобно данным из примера 1,положительный ответ на соединения согласно изобретению в рамках этого исследования подтверждает гипотезу, согласно которой уретральный синдром и интерстициальный цистит являются частью спектра одного заболевания,вероятно, вариантами рефлекторной симпатической дистрофии. Изобретение описано с рекомендациями для предпочтительного применения. Очевидно,что будут появляться модификации и изменения при чтении и осмыслении этой спецификации. Предполагается включить все такие модификации и изменения в том случае, если они укладываются в сферу прилагаемых заявок или эквивалентны им. Поскольку соединения, используемые в методиках данного изобретения, можно исполь 9 зовать непосредственно без какой-либо технологии производства, они обычно вводятся в форме фармацевтических композиций, состоящих из фармацевтически приемлемого наполнителя и, по крайней мере, одного активного ингредиента. Эти композиции могут назначаться, например, перорально, ректально, чрескожно, подкожно, внутривенно, внутримышечно и в нос. Многие из соединений, использованных в методиках данного изобретения, эффективны как в виде инъекций, так и пероральных композиций. Такие композиции готовятся хорошо известным фармацевтам способом и содержат,по крайней мере, одно активное соединение.SCIENCES, (16th ed. 1980). При изготовлении композиций, используемых в настоящем изобретении, активный ингредиент обычно смешивается с наполнителем, растворяется в наполнителе, или покрывается носителем в виде капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда наполнитель служит в качестве растворяющего, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как связующий состав, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, ромбов,саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий,растворов, сиропов, аэрозолей (как в твердой,так и в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% по весу активного соединения,мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков. При приготовлении композиции может оказаться необходимым размельчить активное соединение для обеспечения соответствующего размера частиц до соединения его с другими ингредиентами. Если активное соединение в сущности нерастворимо, оно обычно размельчается до частиц размером менее 200 меш. Если активное соединение в сущности растворимо в воде, размер частиц обычно регулируется измельчением для достижения существенно однородного распределения композиции, т.е. около 40 меш. Некоторые образцы подходящих наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу,сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин,силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Состав может дополнительно включать смазывающие агенты,такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажняющие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; предохраняющие агенты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и вкусовые добавки. Композиции согласно изобретению могут быть приготовлены так, чтобы обеспе 001325 10 чить быстрое, поддерживающее или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения больному с использованием процедур, известных из предшествующего уровня знаний. Композиции преимущественно готовятся в одноразовой дозе, каждая доза содержит от 0,05 до 100 мг, чаще от 1,0 до 30 мг активного ингредиента. Термин "одноразовая доза" относится к физически дискретным единицам, приемлемым в качестве однократных доз для людей и других млекопитающих, каждая единица, содержащая предопределенное количество активного материала, рассчитана так, чтобы производить заметный терапевтический эффект, вместе с соответствующим фармацевтическим наполнителем. Активные соединения обычно эффективны в широком диапазоне доз. Например, дневные дозы обычно находятся в пределах от 0,01 до 30 мг/кг веса тела. При лечении взрослых людей особенно предпочтительны дозы от 0,1 до 15 мг/кг/день в разовой или разделенной дозе. Однако следует понимать, что количество назначаемого соединения определяется лечащим врачом по обстоятельствам, включающим условия,при которых проводится лечение, выбор пути введения, действующего соединения или вводимых соединений, возраст, вес и индивидуальный ответ больного на лечение и тяжести симптомов у больного, а поэтому указанный выше диапазон доз ни в коем случае нельзя считать ограничительным. В некоторых случаях дозы ниже нижнего предела вышеупомянутых границ могут быть более чем адекватными, хотя в других случаях даже повышенные дозы могут применяться, не вызывая какого-либо пагубного побочного действия, при условии, что такие большие дозы сначала делятся на несколько меньших доз для приема в течение дня. В дополнение к описанной выше технологии приготовления энтеросолюбильных таблеток в настоящем изобретении предлагается также ряд других технологий приготовления лекарств для лечения или профилактики интерстициального цистита или уретрального синдрома, с использованием дулоксетина. Примеры таких технологий следующие. Приготовление композиции 1. Твердые желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты: Ингредиент Количество,мг/капсулу Активный ингредиент(ы) 30,0 Крахмал 305,0 Стеарат магния 5,0 Перечисленные выше ингредиенты смешиваются и в количестве 340 мг помещаются в твердые желатиновые капсулы. Приготовление композиции 2. В формуле приготовления таблеток используются перечисленные ниже ингредиенты: Ингредиент Количество,мг/таблетку Активный ингредиент(ы) 25,0 Целлюлоза микрокристаллическая 200,0 Коллоидная двуокись кремния 10,0 Стеариновая кислота 5,0 Компоненты смешиваются и прессуются для образования таблеток весом 240 мг каждая. Приготовление композиции 3. Сухой порошок для ингалятора приготавливается из следующих компонентов: Ингредиент Вес.% Активный ингредиент(ы) 5 Лактоза 95 Активный состав смешивается с лактозой,и смесь помещается в ингалятор для сухого порошка. Приготовление композиции 4. Таблетки, каждая из которых содержит 30 мг активного ингредиента, приготавливаются следующим образом: Ингредиент Количество,мг/таблетку Активный ингредиент(ы) 30,0 мг Крахмал 45,0 мг Микрокристаллическая целлюлоза 35,0 мг Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) 4,0 мг Натрийкарбоксиметилкрахмал 4,5 мг Стеарат магния 0,5 мг Тальк 1,0 мг Всего 120 мг Активный ингредиент, крахмал и целлюлоза пропускаются через сито с No 20 меш(США) и тщательно перемешиваются. Раствор поливинилпирролидона смешивается с полученным порошком и затем пропускается через сито 16 меш (США). Образованные таким образом гранулы высушиваются при 50 - 60 С и пропускаются через сито 16 меш (США). Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито с No 30 меш (США), затем добавляются к гранулам, которые после перемешивания прессуются на таблеточной установке, с тем, чтобы произвести таблетки каждая весом 120 мг. Приготовление композиции 5. 12 Капсулы, содержащие по 40 мг каждая медикамента, делаются следующим образом: Ингредиент Количество,мг/капсулу Активный ингредиент(ы) 40,0 мг Крахмал 109,0 мг Стеарат магния 1,0 мг Всего 150,0 мг Активный ингредиент, целлюлоза, крахмал и стеарат магния смешиваются, пропускаются через сито с No 20 меш (США) и в количестве по 150 мг заключаются в твердые желатиновые капсулы. Приготовление композиции 6. Суппозитории, содержащие по 25 мг активного ингредиента, делаются следующим образом: Ингредиент Величина Активный ингредиент(ы) 25 мг Глицериды насыщенных жирных кислот до 2,000 мг Активный ингредиент(ы) пропускается через сито с No 60 меш (США) и суспендируется в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно размягченных при минимально необходимом нагревании. Смесь затем вливается в суппозиторную форму номинальной емкостью 2,0 г и охлаждается. Приготовление композиции 7. Суспензии, содержащие по 50 мг медикамента на дозировку в 5,0 мл, делаются следующим образом: Ингредиент Величина Активный ингредиент(ы) 50,0 мг Ксантановая смола 4,0 мг Натрийкарбоксиметилцеллюлоза (11%) Микрокристаллическая целлюлоза (89%) 50,0 мг Сахароза 1,75 мг Бензоат натрия 10,0 мг Вкусовые добавки и красителиq.v. Очищенная вода до 5,0 мл Медикамент, сахароза и ксантановая смола перемешиваются, пропускаются через сито с No 10 меш (США) и затем смешиваются с ранее приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы в воде. Бензоат натрия, вкусовые добавки и краситель растворяются в небольшом количество воды и добавляются при перемешивании. Затем добавляется вода в достаточном количестве для получения требуемого объема. Приготовление композиции 8. Капсулы, содержащие по 15 мг медикамента каждая, делаются следующим образом: Ингредиент Активный ингредиент(ы) Крахмал Стеарат магния Всего Активный ингредиент(ы),целлюлоза,крахмал и стеарат магния смешиваются, пропускаются через сито с No 20 меш (США) и в количестве 425 мг помещаются в твердые желатиновые капсулы. Приготовление композиции 9. Препарат для внутривенного введения может быть приготовлен следующим образом: Ингредиент Количество Активный ингредиент(ы) 250,0 мг Изотонический раствор 1000 мл соли Приготовление композиции 10. Препарат для местного применения может быть приготовлен следующим образом: Ингредиент Количество, г Активный ингредиент(ы) 1-10 Эмульгированный воск 30 Жидкий парафин 20 Белый мягкий парафин до 100 Белый мягкий парафин нагревается до расплавления. Жидкий парафин и эмульгированный воск объединяются и взбалтываются до растворения. Активный ингредиент добавляется и продолжается взбалтывание вплоть до образования дисперсии. Смесь затем охлаждается до твердого состояния. Приготовление композиции 11. Подъязычные или защечные таблетки, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента, могут быть приготовлены следующим образом: Ингредиент Количество на таблетку, мг Активный ингредиент(ы) 10,0 Глицерин 210,5 Вода 143,0 Цитрат натрия 4,5 Поливиниловый спирт 26,5 Поливинилпирролидон 15,5 Всего 410,0 Глицерин, вода, цитрат натрия, поливиниловый спирт и поливинилпирролидон перемешиваются друг с другом при постоянном перемешивании и термостатировании при температуре около 90 С. Когда полимеры перейдут в раствор, раствор охлаждается до 50 - 55 С, и лекарство медленно перемешивается. Гомоген 14 ная смесь переливается в формы, сделанные из инертного материала с тем, чтобы произвести диффузную, содержащую лекарство матрицу толщиной 2 - 4 мм. Эта диффузная матрица затем режется на отдельные таблетки соответствующего размера. Другая предпочтительная композиция данного изобретения используется в способе трансдермальной доставки лекарства (в виде поверхностных нашлепок). Такие трансдермальные "нашлепки" могут использоваться для того, чтобы обеспечить постоянную или прерывистую инфузию соединений представляемого изобретения в контролируемых количествах. Конструкция и использование трансдермальных "нашлепок" заплаток для доставки фармацевтических агентов хорошо известны из предшествующего уровня техники. См., например,патент US A 5023252 от 11 июля 1991, включенный для сведения в настоящее описание. Такие заплатки могут быть сконструированы для постоянной, периодической или по потребности доставки фармацевтических агентов. Часто бывает желательно или необходимо вводить фармацевтическую композицию прямо или опосредованно в мозг. Прямые методики обычно включает введение катетера, доставляющего лекарство, в желудочковую систему хозяина в обход гематоэнцефалического барьера. Одна такая имплантируемая система доставки, используемая для транспорта биологических факторов в специфические анатомические области тела, описана в патенте US A 5011472 от 30 апреля 1991, который здесь включен для сведения. Непрямые методики, как правило, являются предпочтительными и обычно включают технологию приготовления композиций, обеспечивающую переход лекарства в латентное состояние путем превращения гидрофильных лекарств в жирорастворимые лекарства или пролекарства. Латентизация обычно достигается путем блокирования гидроксильных, карбонильных,сульфатных и первичных аминогрупп, присутствующих в лекарстве, с тем, чтобы сделать лекарство более жирорастворимым и способным проходить через гематоэнцефалический барьер. Альтернативно доставка гидрофильных лекарств может быть усилена путем внутриартериального введения гипертонических растворов, которые способны кратковременно открывать гематоэнцефалический барьер. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения или профилактики интерстициального цистита или уретрального синдрома у млекопитающих, который заключается в назначении млекопитающему в случае необходимости эффективного количества дулоксетина. 2. Способ по п.1, в котором млекопитающему назначается дулоксетин в дозах от 30 до 150 мг в день. 3. Способ по п.2, в котором дулоксетин назначается в виде энтеросолюбильных таблеток. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента дулоксетин, адаптированный для использования при 16 лечении или профилактики интерстициального цистита или уретрального синдрома. 5. Применение дулоксетина в производстве медикамента для лечения или профилактики интерстециального цистита или уретрального синдрома.