Способ получения кристаллического полиморфа ингибитора агрегации тромбоцитов

010684 Настоящее изобретение относится к новому способу получения полиморфной формы 1 метил (S)(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил-ацетата гидросульфата формулы(S)-(+)-(2-Хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил-ацетат гидросульфат является известным ингибитором агрегации тромбоцитов, имеющим международное непатентованное название клопидогрель гидросульфат. Клопидогрель гидросульфат впервые был описан в европейском патенте 281459. Венгерским эквивалентом этого патента является патент 197909. Данное соединение охарактеризовано его точкой плавления и оптическим вращением, которые составляют соответственно 182 С и []D20 = +51,61 (с = 2,044 г/100 мл, метанол). Кристаллическая форма соединения не упоминается. Полиморфные формы клопидогрель гидросульфата впервые были описаны в заявке на патент Франции 98/07464. Полиморфная форма 1 указана как моноклинная кристаллическая форма, охарактеризованная дифрактограммой рентгеновских лучей и инфракрасным спектром. Точка плавления и оптическое вращение полиморфной формы 1 составляют 184 С и []D20 = +55,l(с = 1,891 г/100 мл, метанол) соответственно. На основании этих данных авторы установили, что полиморфная форма, описанная в европейском патенте 281459, является полиморфной формой 1. В заявке на патент Франции 98/07464 ромбическая полиморфная форма 2 охарактеризована точкой плавления,составляющей 176 С. Согласно упомянутому европейскому патенту, полиморфную форму 1 получают, добавляя 80% серную кислоту к раствору основания клопидогреля в ацетоне в эквимолярном количестве при 20 С. Растворитель частично выпаривают, остаток охлаждают до 0-5 С и осадок отфильтровывают. Полиморфную форму 2 осаждают из фильтрата, получаемого в процессе получения полиморфной формы 1, который хранят при температуре ниже 40 С в течение 3-6 месяцев. Согласно вышеупомянутому документу полиморфную форму 2 также можно получить, растворяя клопидогрель в форме основания в ацетоне, добавляя затем 80% серную кислоту в эквимолярном количестве при 20 С в отсутствие или в присутствии затравочных кристаллов. Реакционную смесь кипятят в течение 2 ч, растворитель затем частично выпаривают, остаток либо охлаждают до -5 С и выпавший в осадок продукт отфильтровывают, либо добавляют кристаллы затравки, реакционную смесь перемешивают при 20 С и затем фильтруют. Согласно международной патентной заявке 02/059128, полиморфную форму 1 клопидогрель гидросульфата также получают реакцией раствора клопидогреля в форме основания в в тройном количестве ацетона, рассчитанном по количеству основания клопидогреля, с концентрированной серной кислотой при 0-5 С. После добавления серной кислоты добавляют более одной части ацетона и затем реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Потом выделяют полиморфную форму 1 с точкой плавления 185 С. Согласно международной патентной заявке 03/051362 различные полиморфные формы клопидогрель гидросульфата получают перекристаллизацией клопидогрель гидросульфата из различных растворителей или осаждением с антирастворителями из его растворов. Разные полиморфы обозначают римскими цифрами, при этом I. соответствует полиморфной форме 1, а II. соответствует полиморфной форме 2 настоящего изобретения. Согласно описанию изобретения вышеупомянутой заявки перекристаллизация клопидогрель гидросульфата из различных растворителей приводит к образованию термодинамически контролируемой полиморфной формы 2 за исключением случаев, когда используют 2-пропанол. В этом случае образуется полиморфная форма IV. Если раствор клопидогрель гидросульфата выпаривать досуха и остаток растирать с другим растворителем или если к раствору клопидогрель гидросульфата добавить растворитель, в котором клопидогрель плохо растворим - так называемый антирастворитель, уменьшая, таким образом, его растворимость в полученной смеси и приводя в результате к осаждению клопидогрель гидросульфата, получатся разные результаты. При использовании разных пар растворитель/антирастворитель получают разные полиморфные формы. Согласно международной патентной заявке 03/051362 полиморфная форма 2 образуется при добавлении диэтилового эфира к раствору клопидогрель гидросульфата в ацетонитриле.-1 010684 При использовании метанола или ацетона в качестве растворителя в подобных процессах, а также растворителя эфирного типа в качестве антирастворителя, продуктом может быть либо полиморфная форма 1, либо аморфная форма клопидогрель гидросульфата. Для того чтобы получить продукт полиморфную форму 1, во всех способах, описанных в указанной патентной заявке, при осаждении из раствора клопидогрель гидросульфата или при растирании полученного после упаривания остатка используют антирастворитель эфирного типа. Согласно вышеприведенным примерам невозможно предсказать, какая полиморфная форма выпадет в осадок или будет превращена в другую форму в результате взаимодействия клопидогрель гидросульфата и выбранного растворителя. Фармакопеи предъявляют высокие требования к чистоте и морфологической однородности фармацевтически активных ингредиентов. Эти требования согласуются с тем фактом, что всасывание разных полиморфных форм может быть разным in vivo. Раньше таблетки клопидогрель гидросульфата содержали полиморфную форму 1. Также, с точки зрения фармацевтической технологии, разные полиморфные формы могут иметь разные свойства. Морфологически однородные продукты имеют постоянные свойства в плане фильтрования и доставки, что позволяет легко получить продукты, удовлетворяющие высоким требованиям к качеству. Более управляемая технология также является выгодной с экономической точки зрения для получения активного компонента и композиций. Область изобретения В течение длительного времени существует потребность в промышленно применимом и воспроизводимом способе получения морфологически однородного и чистого клопидогрель гидросульфата, удовлетворяющего требованиям фармакопеи. Наш опыт показывает, что получение полиморфной формы 1 невозможно приемлемо осуществить ни воспроизведением способа по заявке на патент Франции 98/07464, ни способами, описанными в международной патентной заявке 02/059128. Международная патентная заявка 03/051362 описывает несколько способов получения требуемой полиморфной формы 1, но лишь несколько растворителей предложено использовать в этих способах. Кроме того, эти способы в некоторых случаях приводят к получению смеси аморфной формы и полиморфной формы 1, что нежелательно, так как с точки зрения технологии предпочтительно работать с морфологически однородными продуктами. Наша задача состоит в том, чтобы предложить новый способ, который позволит использовать разные типы растворителей для получения клопидогрель гидросульфата в морфологически однородной полиморфной форме 1. В этом случае можно выбрать растворители с учетом требования производственного процесса. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к новому способу получения полиморфной формы 1 метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил-ацетата гидросульфата формулы (I), который включает: а) растворение клопидогреля в форме основания в растворителе типа А, добавление к полученной смеси серной кислоты или смеси серной кислоты и растворителя типа А или Б, добавление полученной смеси, содержащей клопидогрель гидросульфат, к смеси растворителя типа Б, содержащей клопидогрель гидросульфат полиморфной формы 1 в виде суспензии, или б) растворение клопидогреля в форме основания в смеси растворителей типа А и Б, добавление в этот раствор полиморфной формы 1 клопидогрель гидросульфата, последующее добавление к полученной смеси серной кислоты или смеси серной кислоты с растворителем типа А или Б и затем фильтрование и, возможно, промывку и сушку образовавшегося осадка. Основой данного изобретения является открытие того факта, что изменение полярности раствора,содержащего клопидогрель гидросульфат, при использовании другого соответствующего растворителя в присутствии полиморфной формы 1 приводит к образованию полиморфной формы 1. Получаемый осадок не является ни ожидавшейся аморфной формой, ни термодинамически контролируемой более стабильной полиморфной формой 2, а, что является неожиданным, представляет собой полиморфную форму 1. Данный факт очень удивителен, так как наши эксперименты показывают, что образование термодинамически более стабильного полиморфа 2 является настолько благоприятным, что в реакции раствора, содержащего клопидогрель в форме основания, с серной кислотой образуется полиморфная форма 2 даже в присутствии полиморфной формы 1 клопидогрель гидросульфата. Известно, что различные полиморфные формы выпадают в осадок из растворов, содержащих клопидогрель гидросульфат, в соответствии с тем, какие растворители используются. К удивлению, найденное нами техническое решение получения клопидогрель гидросульфата в полиморфной форме 1 является воспроизводимым и промышленно применимым способом с использованием различных типов растворителей.-2 010684 Подробное описание изобретения Согласно настоящему изобретению в обоих вариантах способа в качестве растворителей типа А можно использовать менее полярные апротонные, биполярные апротонные или протонные растворители. В качестве менее полярного апротонного растворителя можно использовать галогенсодержащие растворители, предпочтительно алифатические галогенсодержащие растворители, более предпочтительно дихлорметан. В качестве биполярного апротонного растворителя используют кетоны, предпочтительно низшие алифатические кетоны, более предпочтительно ацетон. В качестве протонного растворителя используют 2-пропанол. Согласно способу настоящего изобретения в качестве растворителей типа Б можно использовать неполярные и биполярные апротонные растворители. В качестве неполярных растворителей используют простые эфиры или насыщенные углеводороды. В качестве простого эфира можно использовать диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, предпочтительно диизопропиловый эфир. В качестве насыщенного углеводорода можно использовать гексан, циклогексан или гептан. В качестве биполярного апротонного растворителя можно использовать низшие алифатические эфиры, предпочтительно этилацетат. Было обнаружено, что получение полиморфной формы 1 известными способами связано с трудностями. Примеры международной патентной заявки 99/65915 показывают специалисту в данной области, что использование затравочного кристалла полиморфной формы 2 полезно для получения полиморфной формы 2, иначе будет образовываться полиморфная форма 1. Эти данные позволяют предполагать, что полиморфная форма 1 получается естественным образом. В случае использования затравочного кристалла полиморфной формы 1 ожидаемым результатом было бы также осаждение полиморфной формы 1. Несмотря на вышеизложенную идею, нами было обнаружено, что полиморфная форма 1 не образуется ни в случае использования ацетона либо большого числа разных растворителей или их смесей, ни при использовании в качестве затравочного кристалла полиморфной кристаллической формы 1. Табл. 1 показывает, что в случае осаждения из раствора клопидогрель гидросульфата в органическом растворителе путем солеобразования, образуется более стабильная полиморфная форма 2. Нижеприведенные примеры осуществляли с добавлением 96% (мас./мас.) серной кислоты к раствору клопидогреля в форме основания приблизительно в эквимолярном количестве. Таблица 1Ts - Температура реакционной смеси в ходе добавления серной кислоты.-3 010684 Подробное описание одного из вышеприведенных примеров представлено в экспериментальном разделе как Пример сравнения А. Согласно международной патентной заявке 03/051362 кинетически контролируемую полиморфную форму 1 можно получить, изменяя полярность органического раствора, содержащего клопидогрель гидросульфат, что уменьшит растворимость продукта. Наши эксперименты показывают, что даже при использовании в качестве растворителей типа Б предложенных растворителей эфирного типа вместо ожидаемой полиморфной формы 1 образуется аморфная форма. В нижеприведенных примерах получение продуктов осуществляли, добавляя 96% (мас./мас.) серную кислоту к раствору клопидогрель гидросульфата приблизительно в эквимолярном количестве. Таблица 2Ts - Температура реакционной смеси в ходе добавления серной кислоты. Солеобразование осуществляли в растворе основания клопидогреля в растворителе типа А. Раствор основания клопидогреля в растворителе типа А смешивали со смесью растворителя типа Б и серной кислоты. Подробное описание одного из вышеприведенных примеров представлено в экспериментальном разделе как Пример сравнения Б. Клопидогрель гидросульфат образуется в виде полиморфной формы 1, если растворитель типа Б содержит затравочные кристаллы полиморфа 1. Согласно нашему изобретению полиморфную форму 1 можно воспроизводимо получить, используя в качестве растворителя типа А или Б растворители различных типов. В табл. 3 приведены данные дифракции рентгеновских лучей для клопидогрель гидросульфата,имеющего полиморфную форму 1 и полученного согласно настоящему изобретению. Условия измерения следующие. Оборудование: BRUKER d8 ADVANCED. Излучение: CuK1 (=1,54060 ), CuK2 (=1,54439 ). Напряжение: 40 кВ. Начальный сигнал тока: 30 мА. Приспособления: зеркало Геделя, щель Соллера. Используемые стандарты: SRM 675. Порошок слюды (синтетический фторфлогопит), серийный номер: 981307. Непрерывное измерение / scan: 5-35,00 2. Шаг шкалы: 0,04. Образец: плоская поверхность, не размельченный, хранили и измеряли при комнатной температуре.-4 010684 Таблица 3 Линии дифракции и их относительная интенсивность (5%) Значительное преимущество настоящего изобретения состоит в том, что используемые растворители можно выбрать из большего числа типов растворителей, чем было известно из предшествующего уровня техники, и выбранные растворители можно легко приспособить к используемой технологии получения полиморфной формы 1 клопидогрель гидросульфата воспроизводимым образом. Например, использовать дихлорметан в качестве растворителя типа А очень выгодно, так как его можно использовать для экстракции клопидогреля в форме основания, полученного из его соли камфорсульфоновой кислоты. Согласно настоящему изобретению клопидогрель гидросульфат можно получить в полиморфной форме 1 в одну стадию без смены растворителя. Таким образом, уменьшается как затрачиваемое время, так и расходы на реактивы. Дальнейшие подробности описаны ниже без ограничения примерами объема настоящего изобретения. Пример 1. Клопидогрель гидросульфат полиморфной формы 1. Раствор, содержащий 32,2 г основания клопидогреля в 130 мл ацетона, перемешивали и охлаждали до 10-15 С, затем добавляли 10,2 г 96% мас./мас. серной кислоты. Полученную смесь при перемешивании добавляли по каплям к суспензии клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1 массой 10 г в 1000 мл диизопропилового эфира при 0 С в течение 15-20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного часа при 0 С, фильтровали, осадок промывали 2100 мл холодного диизопропилового эфира и сушили при 50 С в течение пяти дней. Таким образом, получали 48 г (90,5%) клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1. Точка плавления продукта составила 184 С. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Гц, 1 Н), 7.64 (dd, J1=1.8 Гц, J1=7.9 Гц, 1 Н), 7.52 (m, 2H),7.42 (d, J=5.1 Гц, 1 Н), 6.87 (d, J=5.1 Гц, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b, 2H). 13 С-ЯМР: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,22.61. Пример 2. Клопидогрель гидросульфат полиморфной формы 1. Раствор, содержащий 32,2 г основания клопидогреля в 200 мл дихлорметана, перемешивали и охлаждали до 0 С, затем добавляли 9,7 г 96% (мас./мас.) серной кислоты. Смесь при перемешивании до-5 010684 бавляли по каплям к суспензии клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1 массой 10 г в 850 мл диизопропилового эфира при 0 С в течение 15-20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного часа при 0 С, фильтровали, осадок промывали 2100 мл холодного диизопропилового эфира и затем сушили в течение пяти дней при комнатной температуре. Таким образом, получали 47 г (88,1%) клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1. Точка плавления продукта составила 184 С. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Гц, 1 Н), 7.64 (dd, J1=1.8 Гц, J1=7.9 Гц, 1 Н), 7.52 (m, 2H),7.42 (d, J=5.1 Гц, 1 Н), 6.87 (d, J=5.1 Гц, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b, 2H). 13 С-ЯМР: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,22.61. Пример 3. Клопидогрель гидросульфат полиморфной формы 1. Раствор, содержащий 32,2 г основания клопидогреля в 140 мл 2-пропанола, перемешивали и охлаждали до 10-15 С, затем добавляли 10,2 г 96% (мас./мас.) серной кислоты. Смесь при перемешивании добавляли по каплям к суспензии клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1 массой 10 г в 850 мл диизопропилового эфира при 0 С в течение 15-20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного часа при 0 С, фильтровали, осадок промывали с 2100 мл холодного диизопропилового эфира и затем сушили в течение пяти дней при комнатной температуре. Таким образом, получали 49 г (92,8%) клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1. Точка плавления продукта составила 184 С. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Гц, 1 Н), 7.64 (dd, J1=1.8 Гц, J1=7.9 Гц, 1 Н), 7.52 (m, 2H),7.42 (d, J=5.1 Гц, 1 Н), 6.87 (d, J=5.1 Гц, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b, 2H). 13 С-ЯМР: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,22.61. Пример 4. Клопидогрель гидросульфат полиморфной формы 1. К раствору, содержащему 32,2 г основания клопидогреля в смеси 860 мл диизопропилового эфира и 140 мл 2-пропанола, добавляли 10 г клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1. Суспензию перемешивали и охлаждали до 0 С, затем при перемешивании добавляли по каплям смесь 50 мл диизопропилового эфира и 10,2 г 96% (мас./мас.) серной кислоты в течение 15-20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного часа при 0 С, фильтровали, осадок промывали с 2100 мл холодного диизопропилового эфира и затем сушили в течение пяти дней при комнатной температуре. Таким образом, получали 49 г (92,8%) клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1. Точка плавления продукта - 184 С. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Гц, 1 Н), 7.64 (dd, J1=1.8 Гц, J1=7.9 Гц, 1H), 7.52 (m, 2H),7.42 (d, J=5.1 Гц, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Гц, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b, 2 Н). 13 С-ЯМР: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67,124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,22.61. Пример 5. Клопидогрель гидросульфат полиморфной формы 1. Раствор, содержащий 32,2 г основания клопидогреля в 200 мл дихлорметана, перемешивали и охлаждали до 0 С, затем добавляли 9,7 г 96% (мас./мас.) серной кислоты. Смесь при перемешивании добавляли по каплям к суспензии клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1 массой 10 г в 850 мл циклогексана при 8-10 С в течение 15-20 мин. Затем реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного часа при 8-10 С, фильтровали, осадок промывали 2100 мл холодного циклогексана и сушили в течение пяти дней при комнатной температуре. Таким образом, получали 49 г (92,8%) клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1. Точка плавления продукта составила 184 С. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Гц, 1 Н), 7.64 (dd, J1=1.8 Гц, J1=7.9 Гц, 1H), 7.52 (m, 2 Н),7.42 (d, J=5.1 Гц, 1 Н), 6.87 (d, J=5.1 Гц, 1 Н), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b, 2 Н). 13 С-ЯМР: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,22.61. Пример 6. Клопидогрель гидросульфат полиморфной формы 1. Раствор, содержащий 32,2 г клопидогрель основания в 200 мл дихлорметана, перемешивали и охлаждали до 0 С, затем добавляли 10,2 г 96% (мас./мас.) серной кислоты. Смесь при перемешивании добавляли по каплям к суспензии клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1 массой 10 г в 1000 мл этилацетата при 20 С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 15 мин, фильтровали, осадок промывали 2100 мл холодного этилацетата и сушили. Таким образом, получали 44,5 г (82%) клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1. Точка плавления продукта составила 184 С. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Гц, 1H), 7.64 (dd, J1=1.8 Гц, J1=7.9 Гц, 1 Н), 7.52 (m, 2H),7.42 (d, J=5.1 Гц, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Гц, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b, 2H). 13 С-ЯМР: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,22.61.-6 010684 Примеры сравнения. Пример сравнения А. Клопидогрель гидросульфат полиморфной фомры 2 (CLP-144). Раствор основания клопидогреля массой 38,6 г в 119 мл ацетона заливали в дупликатор SCHMIZO объемом 500 мл, оснащенный якорной мешалкой переменной скорости. Программируемый термостатLAUDA RE-306 соединяли с дупликатором, чтобы поддерживать требуемую температуру или задавать программу охлаждения или нагревания. С помощью термостата устанавливали температуру раствора 6 С. После добавления к раствору 0,9 г клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1 в течение 5 мин добавляли 6 мл концентрированной серной кислоты, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 20 С. Кристаллическую суспензию перемешивали в течение дополнительных 4,5 ч при 5 С, осадок фильтровали, промывали холодным ацетоном и сушили в течение 24 ч при 40 С. Таким образом, получали 40,09 г (80%) клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 2. Пример сравнения Б. Клопидогрель гидросульфат в аморфной форме. Раствор, содержащий 32,2 г клопидогрель основания в 140 мл дихлорметана, перемешивали и охлаждали до 10-15 С, затем добавляли 10,2 г 96% (мас./мас.) серной кислоты. Смесь при перемешивании добавляли по каплям к 850 мл диизопропилового эфира при 0 С в течение 15-20 мин. Затем реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного часа при 0 С, фильтровали и осадок промывали 2100 мл холодного диизопропилового эфира. Таким образом, получали 39 г (92,8%) аморфную форму клопидогрель гидросульфата. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения полиморфной формы 1 метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил-ацетата гидросульфата формулы который включает: а) растворение клопидогреля в форме основания в растворителе, который выбран из галогенсодержащего растворителя, кетона или 2-пропанола, добавление серной кислоты или смеси серной кислоты и растворителя, который выбран из галогенсодержащего растворителя, кетона, протонного растворителя,или растворителя, который выбран из растворителя, представляющего собой простой эфир, насыщенного углеводорода, растворителя, представляющего собой алифатический сложный эфир, добавление этой полученной смеси, содержащей клопидогрель гидросульфат, к смеси, содержащей растворитель, который выбран из растворителя, представляющего собой простой эфир, насыщенного углеводорода или растворителя, представляющего собой алифатический сложный эфир, с клопидогрель гидросульфатом полиморфной формы 1 в виде суспензии; или б) растворение клопидогреля в форме основания в смеси растворителя, который выбран из галогенсодержащего растворителя, кетона или 2-пропанола, и растворителя, который выбран из растворителя,представляющего собой простой эфир, насыщенного углеводорода, растворителя, представляющего собой алифатический сложный эфир, добавление в этот раствор полиморфной формы 1 клопидогрель гидросульфата, последующее добавление к полученной смеси серной кислоты или смеси серной кислоты с растворителем, который выбран из галогенсодержащего растворителя, кетона или протонного растворителя, или растворителем, который выбран из растворителя, представляющего собой простой эфир, насыщенного углеводорода, растворителя, представляющего собой алифатический сложный эфир,в) фильтрование и, возможно, промывку и сушку полученного осадка. 2. Способ по п.1, в котором в качестве галогенсодержащих растворителей предпочтительно используют хлорсодержащие растворители, более предпочтительно дихлорметан, а в качестве кетона предпочтительно используют низшие алкилкетоны, более предпочтительно ацетон. 3. Способ по любому из пп.1 и 2, в котором в качестве растворителя, представляющего собой простой эфир, используют диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диизопропиловый эфир, предпочтительно диизопропиловый эфир. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором в качестве насыщенного углеводорода предпочтительно используют циклогексан, гексан или гептан, более предпочтительно циклогексан. 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором в качестве растворителя, представляющего собой алифатический сложный эфир, используют этилацетат. 6. Способ по п.1, который включает растворение клопидогреля в форме основания в дихлорметане,охлаждение полученной смеси до 0 С при перемешивании, добавление к этому раствору 96% (мас./мас.) серной кислоты, добавление полученной смеси к суспензии клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1 в циклогексане при 8-10 С, последующее фильтрование и сушку полученного осадка.-7 010684 7. Способ по п.1, который включает растворение клопидогреля в форме основания в дихлорметане,охлаждение полученной смеси до 0 С при перемешивании, добавление к раствору 96% (мас./мас.) серной кислоты, добавление полученной смеси к суспензии клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1 в этилацетате при 20 С, последующее фильтрование и сушку полученного осадка.