Лекарственные средства пролонгированного действия в депо-форме, носители для таких лекарственных средств и способ их получения

006988 Настоящее изобретение относится к лекарственному средству пролонгированного действия в депоформе с фармакологическим действующим веществом и носителем, прежде всего к лекарственному средству в депо-форме для парентерального применения, а также к носителям для таких лекарственных средств и к способу получения этих носителей. Лекарственные средства пролонгированного действия в депо-форме, прежде всего предназначенные для парентерального или также перорального применения, приобретают постоянно все возрастающее значение, поскольку они позволяют не только контролировать высвобождение заключенных в носитель действующих веществ в течение продолжительного промежутка времени и достигать тем самым равномерного распределения действующего вещества в плазме крови в организме, но и обеспечивать,кроме этого, возможность целенаправленного применения действующих веществ и защиту не обладающих требуемой устойчивостью действующих веществ. В качестве носителей уже с давних пор применяется множество различных биологически разлагаемых полимеров, прежде всего сложных полиэфиров, таких, например, как полилактиды и полипептиды,однако всем этим системам присущи существенные недостатки. Так, в частности, у R. Mank и др. в статье "Parenterale Depotarzneiformen auf der Basis von biologischabbaubaren Polymeren", опубликованной в Pharmazie 46, 1991, сс. 9-18, описаны различные, в принципе приемлемые исходные материалы для получения носителей для лекарственных средств в депо-форме, а именно, сложные полиэфиры и полипептиды. В последующие годы также появились различные публикации, в которых описывается применение сложных полиэфиров в качестве носителей для фармацевтических действующих веществ и в качестве примера которых можно назвать статью L. Meinel и др. "Stabilizing insuline-like growth factor-I inpoly(D,L-lactide-co-glycolide) microspheres", опубликованную в Journal of Controlled Release 70, 2001, сс. 193-202. Подобной же проблематике посвящена статья Y.S. Nam и T.G. Park "Protein loaded biodegradable microspheres based on PLGA-protein bioconjugates" в Journ. Microencapsulation 16, 1999, сс. 625-637, которые в своей работе применяют материалы на основе сополимеров D,L-лактида и гликолидов, при этом, в частности, речь идет о прототипе действующего вещества (лизоциме), соединяемом химической связью с полилактидом. Со смесями желатина и ПЛГ работают J.K. Li и др. (см. Journal of Pharmaceutical Sciences 86, 1997,сс. 891-895, "A Novel Biodegradable System Based on Gelatin Nanoparticles and Poly(lactid-co-glycolic acid)Microspheres for Protein and Peptide Drug Delivery". В другой публикации, а именно, в заявке WO 94/15587, описывается применение ионных молекулярных конъюгатов биоразлагаемых сложных полиэфиров и биологически активных полипептидов. В заключение можно назвать еще одну публикацию, а именно, статью A. Kosasih и др. "Characterization and in vitro release of methotrexate from gelatin/methotrexate conjugates formed using different preparation variables", опубликованную в International Journal of Pharmaceutics 204, 2000, сс. 81-89, где описывается применение конъюгатов желатина и метотрексата для получения соответствующих лекарственных средств пролонгированного действия в депо-форме. Полипептиды в принципе являются материалом, пригодным для применения в качестве биоразлагаемых носителей, однако скорость их растворения, как правило, настолько высока, что после парентерального введения они не обеспечивают достаточной защиты от разложения протеолитическими ферментами, а при пероральном введении происходит почти сразу же высвобождение действующего вещества. Прежде всего пептидные действующие вещества, в качестве носителей для которых используются полипептиды, не могут надежно проходить через желудочно-кишечный тракт, поскольку кислая среда в желудке обусловливает быстрое гидролитическое разложение как носителей, так и действующего вещества. По этой причине, как указывается в литературе, предпочтение отдается нерастворимым полимерам,например полилактидам, в качестве сложных полиэфиров, разлагающихся в водной среде значительно медленнее. Вместе с тем следует отметить, что при биологическом разложении полилактидов образуются протоны в водном растворе, которые могут отрицательно воздействовать на устойчивость фармакологических действующих веществ и прежде всего могут привести к их разложению или к их денатурации. Для чистых полилактидных частиц характерно ускоренное разложение полимерного материала, которое происходит сначала главным образом внутри частиц (гетерогенное разложение основной массы),поскольку там образуется кислая среда, между которой и окружением отсутствует обмен, вследствие чего возникающая затем внутри частиц более высокая концентрация ионов водорода quasi автокаталитически приводит к дальнейшему ускоренному разложению содержимого полилактидных частиц. Внутри частиц, однако, как правило, находится большая часть действующего вещества, и в результате во время обмена, происходящего между жидкой фазой внутри частицы и окружающей средой, основная часть содержащегося в частице биологически активного вещества под действием присутствующих в высокой концентрации ионов водорода модифицируется или уже до этого момента претерпевает денатурацию. Данный фактор обусловливает нерегулярное, непрограммируемое высвобождение действующего вещества.-1 006988 Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить лекарственное средство пролонгированного действия в депо-форме описанного выше типа, которое обеспечивало бы высвобождение действующего вещества в течение определенного, предусматриваемого промежутка времени и которое позволяло бы при этом сохранить фармакологическую эффективность действующего вещества. Указанную задачу удается решить с помощью описанного выше лекарственного средства пролонгированного действия в депо-форме благодаря тому, что используемый в нем носитель получают из материала, представляющего собой полимер, образованный из полипептида и связанного с ним ковалентной связью, биологически разлагаемого сложного полиэфира. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что применение подобного полимераносителя позволяет, во-первых, добиться высвобождения действующего вещества в течение определенного, точно рассчитанного промежутка времени, заметно превосходящего по своей продолжительности время высвобождения действующих веществ, заключенных в полипептиды, и, во-вторых, практически полностью избежать денатурации самого действующего вещества. Набухание, разложение и растворение предлагаемого в изобретении полимера-носителя происходит гомогенно. С одной стороны, это создает возможность для непрерывного диффудирования действующего вещества из полимерных частиц, а с другой стороны, это означает, что внутри частицы не может образовываться кислая среда, поскольку эта внутренняя полость частицы непосредственно связана с внешней водной средой и полипептид выполняет одновременно роль буфера. Полимер-носитель может служить для включения в него фазы действующего вещества, благодаря чему действующее вещество может применяться как бы в инкапсулированном виде или находясь в матрице. Реален и иной подход: полимер-носитель адсорбирует фармакологическое действующее вещество и/или содержит его наподобие хранилища в имеющихся порах. На долю химически связанного полиэфира в полимере-носителе предпочтительно приходится 1 мол.% или более. Это означает, что в результате взаимодействия полиэфира с полипептидом по меньшей мере 1 мол.% применяемого полиэфира связан химической связью с полипептидом. Не связанные доли полиэфира и/или полипептида могут оставаться в смеси либо в случае каких-то особых требований их можно отделять путем соответствующей переработки. Благодаря содержащемуся в полимере-носителе определенному количеству полиэфира имеется возможность влиять на эффективность депо-формы лекарственного средства, соответственно регулировать промежуток времени, предусматриваемый для высвобождения действующего вещества. Соотношение по массе между полиэфиром и полипептидом в полимере-носителе варьируется предпочтительно в пределах от 1:99 до 99:1, преимущественно от 30:70 до 99:1. Благодаря варьированию указанного соотношения можно в свою очередь варьировать в широких пределах также скорость разложения полимера-носителя и в соответствии с этим высвобождение действующего вещества. При каждом из вышеприведенных предельных значений наблюдаются заметные изменения в разложении полимера-носителя по сравнению с соответствующими исходными полимерами. Подобные изменения проявляются, в частности, уже при наличии 1 мас.% полипептида с его буферным действием в процессе разложения полимера-носителя. Согласно изобретению для обеспечения оптимальной эффективности высвобождения, равно как и защиты фармакологического действующего вещества носителем при использовании в этом качестве полимеров для лекарственных средств в депо-форме уже достаточно, чтобы на долю полипептида приходилось 2 мас.%, прежде всего 3 мас.%. Наиболее предпочтительны полимеры-носители, содержащие полипептид в количестве 10 мас.% и выше. В качестве сложных полиэфиров рекомендуется использовать прежде всего полигликолиды, сополимеры D,L-лактида и гликолидов, блоксополимеры полиалкиленгликоля и полилактида, блоксополимеры полиалкиленгликоля и ПЛГ, блоксополимеры ПЭО, ППО и ПЛА, блоксополимеры ПЭО и ПЛГ, поли-капролактамы, стереоизомерные олигомеры лактида, олиголактиды (n3) или полилактиды. Полипептид для полимера-носителя предпочтительно выбирать из группы, включающей коллаген,желатин, глобулярные белки и альбумины или другие образующие гидрогели белки, ферменты и продукты разложения белков. В качестве основы для полипептидов могут применяться коллагеновые материалы, содержащиеся у млекопитающих, и продукты их разложения, прежде всего желатин, такой, например, как желатин крупного рогатого скота, свиной желатин, овечий желатин, а также желатин птицы и рыбный желатин. Вполне очевидной является и пригодность для указанных целей белковых материалов, полученных методами генной инженерии, таких как желатин, коллаген или коллагеновые фрагменты, в том числе и прежде всего таковые, которые получены на растительной основе и возможность применения которых в будущем широко обсуждается в связи с проблемой губкообразной энцефалопатии крупного рогатого скота. В равной мере приемлемы и полипептиды, модифицированные химическим и/или ферментативным путем. Желатин может иметь число Блума в пределах от 30 до 320 или может быть гидролизован и получен кислотным способом (тип А) либо щелочным способом (тип Б) или под действием соответствующих давления и температуры или же ферментативным путем.-2 006988 В качестве дополнительного компонента полимеров-носителей пригодны обычные пластификаторы, буферные вещества, поверхностно-активные вещества, липиды и порообразователи. К особенно предпочтительным относятся полимеры-носители, где соединение полипептида и полиэфира осуществляется через свободную гидроксильную функциональную группу полиэфира с реакционноспособной группой полипептида. В качестве альтернативы или же в дополнение к вышеописанному варианту полипептид и полиэфир можно соединять через свободную карбоксильную функциональную группу полиэфира либо после окисления гидроксильной функциональной группы до карбонильной группы через эту последнюю с реакционноспособной группой полипептида. Предпочтительной реакционноспособной группой полипептида является функциональная аминогруппа. С учетом предпочтительного подхода к соединению полипептида и полиэфира преимущество следует отдать лизинсодержащим полипептидам, при этом исключительно высоких результатов достигают в тех случаях, когда содержание лизиновых групп, необязательно в том числе и модифицированных лизиновых групп, составляет, например, 3%. Изобретение относится далее к способу получения носителя для лекарственных средств пролонгированного действия в депо-форме, который отличается тем, что на первой стадии получают соответствующий сложный полиэфир с активированными гидроксильными группами, а на второй стадии добавляют соответствующий полипептид и осуществляют взаимодействие между его реакционноспособными группами и активированными гидроксильными группами полиэфира с образованием ковалентной связи. При этом образуется новый блоксополимер, который эффективно и без проблем может применяться в качестве носителя для лекарственных средств пролонгированного действия в депо-форме. Активацию гидроксильной группы полиэфира проводят таким образом, чтобы затем перевести ее в беспроблемную уходящую группу. В качестве полиэфира пригоден широкий спектр соединений с различной молекулярной массой(например, от 2000 до 300000), в том числе и прежде всего самые разные поли(D,L-лактиды) или сополимеры D,L-лактида и гликолидов. Для названных последними полиэфиров характерна возможность использовать гликолевую кислоту, а также D- или L-молочную кислоту в самых разных их соотношениях. В равной мере пригодны для использования в качестве исходного материала полиэфиры с модифицированными сложноэфирными концевыми группами, полиалкиленгликоли, блоксополимеры полипропиленоксида, полиэтиленоксида,полилактида и согликолида (ППО-ПЭО-ПЛГ-сополимеры), а также различные комбинации этих полимеров. Среди реагентов, пригодных для активации гидроксильной группы полиэфира, можно назвать, например, n-толуолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, n-бромбензолсульфонилхлорид, nнитробензолсульфонилхлорид, трифторметансульфонилхлорид и другие хорошо известные специалистам реагенты, используемые для образования беспроблемных уходящих групп, но при этом следует учитывать, что поскольку большинство подобных реагентов склонно вступать во взаимодействие с водой, реакцию необходимо проводить в сухом (обезвоженном) органическом растворителе и при этом наиболее целесообразно в атмосфере азота. В качестве растворителя приемлемы тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ и другие. Для улавливания высвобождающихся во время реакции ионов водорода к реакционной смеси можно добавлять различные основания, такие, например, как диэтиламин, триэтиламин, основание Хюнига,пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин и другие. Образующийся в результате продукт выделяют обычным образом. В рассматриваемом случае рекомендуется применять полипептиды из числа вышеназванных и прежде всего те из них, которые способствуют образованию гидрогелей, таких, например, как желатин. Для более надежного регулирования реакционной способности активированного полиэфира активированную группу можно трансформировать в соответствующее галогенидное соединение. В этих целях рекомендуется модифицированная реакция Финкельштайна с возможностью получения при этом соответствующих иодидных или бромидных соединений. Галогенидные соединения могут быть получены, кроме того, непосредственно из гидроксильной группы с использованием, например, тионилхлорида,более чувствительного трифенилфосфиндибромида или трифенилфосфина в ССl4. Активированный полиэфир может теперь вступить в реакцию с любой нуклеофильной группой полипептида, например с аминогруппами или гидроксильными группами. Данную реакцию проводят в соответствующем полярном растворителе (например ДМФ или ДМСО) либо в смесях растворителей, таких, например, как этилацетат/вода, ацетон/вода, ТГФ/вода, СНСl3/вода и СН 2 Сl2/вода. Температура реакции и продолжительность реакции могут варьироваться в зависимости от реакционной способности используемых реагентов. По завершении реакции растворитель выпаривают и продукт подвергают дальнейшей сушке с получением в результате белого или слегка окрашенного в желтоватый цвет порошка. Наличие нового соединения выявляли с помощью ИК-спектроскопии и спектроскопии в ближней ИК-области и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), при этом можно установить, что-3 006988 продукт имеет новую температуру стеклования. Кроме того, растворимость продукта полностью отличается от этого показателя исходных материалов. Нижеуказанные, а также другие преимущества изобретения более подробно поясняются на примерах. Примеры Пример 1. Активация гидроксильных групп полиэфирного компонента В сухой реакционной колбе вместимостью 50 мл в атмосфере азота растворяют 3,4 г продукта Resomer RG503H (сополимер D,L-лактида и гликолида с молекулярной массой 34000, температура стеклования 49,9 С, фирма Boehringer Ingelheim) в 10 мл сухого дихлорметана, вместо которого с тем же примерно успехом можно использовать и другие растворители, такие как ТГФ, СНСl3 и этилацетат. Затем к раствору добавляют 104 мг триэтиламина (после сушки над KОН). Полученную смесь в течение 15 мин охлаждают до 0 С и затем с помощью шприца к ней добавляют 114 мг метансульфонилхлорида. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и для последующего гидролиза сливают ее в смесь льда с водой. Водную фазу трижды экстрагируют дихлорметаном, а объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. После экстракции органическую фазу сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают, а при возможном наличии остатков растворителя их удаляют в высоком вакууме. Реакция сочетания полиэфирного компонента с полипептидом Свежеприготовленный активированный полиэфирный компонент растворяют в 20 мл хлороформа и добавляют к 20 мл водного раствора 3,7 г желатина, полученного из свиной кожи (с высоким числом Блума, тип А, температура стеклования 67,9 С). Эту смесь перемешивают сначала в течение 6 ч при температуре 55 С (температура масляной бани), а затем в течение ночи при комнатной температуре. При возможности использовать роторный испаритель с его помощью выпаривают растворитель. Остаток воды удаляют в эксикаторе, содержащем сушильный агент. Непрореагировавший ПЛГ удаляют путем экстракции метиленхлоридом. Нерастворимый остаток сушат в вакууме, после чего растворяют в ДМСО. Предлагаемый в изобретении продукт при этом растворяется. Затем содержащий этот продукт ДМСО-раствор подвергают распылительной сушке. В зависимости от особенностей такой сушки получают сферические частицы диаметром от 1 до 10 мкм. Соотношение полиэфира и полипептида в предлагаемом в изобретении продукте составляет 99:10, а температура стеклования продукта равна 55,9 С. Для определения температуры стеклования все исследуемые материалы предварительно выдерживали при 25 С и 25% относительной влажности. Характеристики предлагаемого в изобретении продукта согласно данным ИК-спектроскопии и спектроскопии в ближней ИК-области заметно отличаются от соответствующих показателей как исходных соединений, так и от наложенных друг на друга спектров исходных веществ. В отличие от исходного желатина предлагаемый в изобретении продукт обладает 100%-ной растворимостью в ДМСО. В остальных же обычных растворителях, таких как спирты, ацетон (кетоны), простые эфиры и вода, продукт нерастворим. Благодаря выбору типа полиэфира, длины его цепи и соотношения между желатином и долей полиэфира в предлагаемом в изобретении продукте, равно как и типа концевых групп полиэфира кинетика разложения может варьироваться в широких пределах. В определенной степени на кинетику разложения предлагаемого в изобретении продукта можно воздействовать также соответствующим выбором желатина. Пример 2. Аналогичным примеру 1 путем подвергают обменной реакции различные полиэфирные компоненты, а именно: ПЛГ, ПЛА и сополимеры ППО, ПЭО и ПЛГ с различными соотношениями двух полимерных групп. Реакция во всех случаях завершалась успешно, независимо от изготовителя соответствующего полиэфирного компонента (в экспериментах использовались соединения фирм Boehringer Ingelheim,Medisorp и Vako). Результаты касательно выхода предлагаемого в изобретении продукта сравнимы с таковыми, полученными в примере 1. Пример 3. Для активации гидроксильной функции полиэфирного компонента использовали nтолуолсульфонилхлорид, при этом в сравнении с примером 1 работают по упрощенной технологии: В реакционном сосуде вместимостью 50 мл растворяют 3,4 г продукта Resomer RG503H в 10 мл дистиллированного дихлорметана. К этому раствору добавляют 104 мг триэтиламина (аналитической степени чистоты). Затем полученную смесь в течение 15 мин охлаждают до 0 С и добавляют к ней 190 мг n-толуолсульфонилхлорида. Далее реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре и для последующего гидролиза сливают в смесь льда с водой. Водную фазу трижды экстрагируют дихлорметаном, а объединенные после экстракции органические фазы промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После промывки раствором бикарбоната натрия органическую-4 006988 фазу сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают, а остатки растворителя удаляют в высоком вакууме. Преимущество этой технологии заключается в том, что при работе нет необходимости исключать доступ воды. Свежеприготовленный активированный полиэфирный компонент растворяют в 20 мл хлороформа и к раствору добавляют 20 мл водного раствора 3,7 г желатина, полученного из свиной кожи (тип А). Эту смесь перемешивают сначала в течение 6 ч при температуре 55 С (температура масляной бани), а затем в течение ночи при комнатной температуре. При возможности использовать роторный испаритель с его помощью выпаривают растворитель. Остаток воды удаляют в эксикаторе, содержащем сушильный агент. Свойства полученного продукта аналогичны его свойствам в примере 1. Пример 4. В сухой колбе вместимостью 50 мл в атмосфере азота растворяют 3,4 г продукта Resomer RG503H в 10 мл сухого дихлорметана. К этому раствору добавляют 104 мг триэтиламина (после сушки над KОН). Полученную смесь в течение 15 мин охлаждают до 0 С и затем с помощью шприца добавляют к ней 114 мг метансульфонилхлорида. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и для последующего гидролиза сливают ее в смесь льда с водой. Водную фазу трижды экстрагируют дихлорметаном, а объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. После промывки органической фазы ее сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают, а остатки растворителя удаляют в высоком вакууме. В отличие от технологии, описанной в примере 1, в рассматриваемом варианте по модифицированной реакции Финкельштайна полиэфирный компонент с активированными гидроксильными группами (в данном случае трансформированными в сульфонатные группы) превращают в иодид или бромид за счет того, что соединение просто перемешивают с избытком иодида натрия, соответственно бромида лития в сухом ацетоне в качестве растворителя. После однодневного перемешивания смеси (при комнатной температуре) ее отфильтровывают, а ацетон из полученного продукта удаляют. Такая реакция Финкельштайна позволяет влиять на реакционную способность компонентов и тем самым на степень их превращения при реакции сочетания. Реакция сочетания полиэфирного компонента с полипептидным компонентом Свежеприготовленный полиэфирные компонент (см. выше) растворяют в 20 мл хлороформа и к этому раствору добавляют 20 мл водного раствора 3,7 г желатина, полученного из свиной кожи (тип А). Альтернативными растворителями в данном случае могут служить, например, вода/дихлорметан (в соотношении 1:1), вода/этилацетат (в соотношении 1:1), ДМФ и ДМСО. Полученную смесь перемешивают сначала в течение 6 ч при 55 С (температура масляной бани), а затем в течение ночи при комнатной температуре. При возможности использовать роторный испаритель с его помощью выпаривают растворитель. Остатки воды удаляют в эксикаторе, содержащем сушильный агент. Пример 5. В рассматриваемом варианте работают по технологии, аналогичной примеру 1, с тем, однако, отличием,что вместо желатина из свиной кожи типа А используют желатин типа Б, полученный из костей или кожи крупного рогатого скота. Реакцию сочетания полипептидного компонента и полиэфирного компонента проводят по той же методике, что и описанную выше. Пример 6. В рассматриваемом варианте применяют тот же метод получения продукта, что и в примере 1, с тем, однако, отличием, что в реакции сочетания полипептидного компонента с активированным полиэфирным компонентом используют гидролизованный ферментативным путем желатин (Gelita-Collagel A). Пример 7. В рассматриваемом варианте применяют тот же метод получения продукта, что и в примере 1, с тем, однако, отличием, что в реакции сочетания полипептидного компонента с активированным полиэфиром используют гидролизат желатина (гидролизованный ферментативным путем желатин, такой, например, как Gelita-Sol D/SolDA и другие). Пример 8. В рассматриваемом варианте применяют тот же метод получения продукта, что и в примере 1, с тем, однако, отличием, что в качестве полипептидного компонента для реакции сочетания с активированным полиэфиром используют овальбумин (яичный белок). Пример 9. В рассматриваемом варианте применяют тот же метод получения продукта, что и в примере 1, с тем, однако, отличием, что реакцию сочетания активированного полиэфирного компонента с полипептидом проводят в основном растворе. Основность реакционной среды способствует повышению активности компонентов и сокращает тем самым продолжительность реакции. В другом варианте можно также применять метод получения продукта, аналогичный примеру 1, с тем, однако, отличием, что реакцию сочетания активированного полиэфирного компонента с полипептидным компонентом проводят в кислом растворе. Благодаря кислой среде, в которой протекает реакция, ее продолжительность снижается.-5 006988 Пример 10. В рассматриваемом варианте применяют тот же метод получения продукта, что и в примере 1, с тем, однако, отличием, что реакцию сочетания активированного полиэфирного компонента с полипептидным компонентом проводят при комнатной температуре при более длительной по сравнению с примером 4 продолжительности реакции. В другом варианте можно также применять метод получения продукта, аналогичный примеру 1, с тем, однако, отличием, что реакцию сочетания активированного полиэфирного компонента с полипептидным компонентом проводят при температуре перегонки реакционной смеси при соответственно сниженной продолжительности реакции. Пример 11. В данном примере описывается введение действующего вещества в носитель, что иллюстрирует тем самым получение лекарственного средства пролонгированного действия в депо-форме, при этом в качестве действующего вещества-модели используют фермент лизоцим и определяют как кинетику высвобождения, так и активность высвобождаемого действующего вещества. Действующее вещество-модель лизоцим в количестве 10 мас.%, в пересчете на общее содержание твердого вещества в используемом при переработке реакционного продукта в реакции сочетания в примере 1 ДМСОрастворе, вводят в этот раствор, после чего раствор аналогично тому, как это описано в примере 1, подвергают распылительной сушке. Полученные таким путем частицы содержат лизоцим соответственно в количестве 10 мас.%. Разложение предлагаемого в изобретении полимера-носителя и тем самым также высвобождение действующего вещества лизоцима определяли в изотоническом PBS-растворе (физиологическом растворе с фосфатным буфером) с гидролазами сыворотки при температуре 37 С и значении рН 7,4. На чертеже показаны три кривые высвобождения действующего вещества-модели лизоцима из микрочастиц, состоящих из полипептида(желатин типа А с высоким числом Блума, температура стеклования 67,9 С),полиэфира(продукт Resomer RG503H) и предлагаемого в изобретении полимера-носителя ), которое отслеживали в течение 28 дней. К трем типам полимеров добавляли, как указано выше, 10 мас.% лизоцима в качестве действующего вещества-модели. Полипептид (желатин) характеризуется практически немедленным 100%-ным высвобождением действующего вещества лизоцима в представленном масштабе времени. Высвобождение же лизоцима из полиэфира еще не завершено полностью даже по истечении 28 дней. С увеличением продолжительности инкубации наблюдается прогрессирующая инактивация действующего вещества и постепенная стагнация высвобождения. Высвобождение действующего вещества из предлагаемого в изобретении полимера-носителя, описанного в примере 1, происходит исключительно равномерно в течение 5 дней без какого-либо отрицательного воздействия на действующее вещество. Сравнимые показатели высвобождения получают также при использовании предлагаемых в изобретении носителей, полученных в примерах 2-10. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лекарственное средство пролонгированного действия в депо-форме с фармакологическим действующим веществом и носителем, предназначенное прежде всего для парентерального применения, отличающееся тем, что носитель получен из материала, представляющего собой полимер, образованный из полипептида и связанного с ним ковалентной связью, биологически разлагаемого сложного полиэфира. 2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что соотношение по массе между полиэфирным компонентом и полипептидным компонентом составляет от 1:99 до 99:1. 3. Лекарственное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что соотношение по массе между полиэфирным компонентом и полипептидным компонентом составляет от 30:70 до 99:1. 4. Лекарственное средство по одному из пп.1-3, отличающееся тем, что полиэфир выбран из группы, включающей полигликолиды, сополимеры D,L-лактида и гликолидов, блоксополимеры полиалкиленгликоля и полилактида, блоксополимеры полиалкиленгликоля и ПЛГ, блоксополимеры ППО, ПЭО и ПЛА, блоксополимеры ППО и ПЛА, блоксополимеры ППО и ПЛГ, блоксополимеры ПЭО и ПЛГ, поли-капролактамы, стереоизомерные олигомеры лактида, олиголактиды (n3) и полилактиды. 5. Лекарственное средство по одному из пп.1-4, отличающееся тем, что полипептид выбран из группы, включающей коллаген, желатин, глобулярные белки, а также другие образующие гидрогели белки, ферменты и продукты разложения белков, которые могут быть модифицированы химическим и/или ферментативным путем. 6. Лекарственное средство по одному из пп.1-5, отличающееся тем, что полипептид и полиэфир соединены между собой через свободную функциональную гидроксигруппу полиэфира и реакционноспособную группу полипептида. 7. Лекарственное средство по одному из пп.1-6, отличающееся тем, что полипептид и полиэфир соединены между собой через свободную функциональную карбоксильную группу полиэфира или через-6 006988 полученную окислением гидроксильной функции функциональную карбонильную группу и реакционноспособную группу полипептида. 8. Лекарственное средство по п.6 или 7, отличающееся тем, что реакционноспособной группой полипептида является функциональная аминогруппа. 9. Способ получения носителя для лекарственных средств пролонгированного действия в депоформе, отличающийся тем, что полиэфирный компонент подвергают взаимодействию с активирующим агентом для перевода гидроксильных групп этого полиэфирного компонента в активированную форму,добавляют полипептидный компонент и реакционноспособным группам полипептида дают прореагировать с активированными гидроксильными группами полиэфира с образованием ковалентных связей. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что гидроксильные группы с помощью активирующего агента превращают в оптимальные уходящие группы. 11. Способ по п.9 или 10, отличающийся тем, что полиэфирный компонент выбирают из группы,включающей полигликолиды, сополимеры D,L-лактида и гликолидов, блоксополимеры полиалкиленгликоля и полилактида, блоксополимеры полиалкиленгликоля и ПЛГ, блоксополимеры ППО, ПЭО и ПЛА,блоксополимеры ППО и ПЛА, блоксополимеры ППО и ПЛГ, блоксополимеры ПОЭ и ПЛГ, поли-капролактамы, стереоизомерные олигомеры лактида, олиголактиды (n3) и полилактиды. 12. Способ по одному из пп.9-11, отличающийся тем, что полипептидный компонент выбирают из группы, включающей коллаген, желатин, глобулярные белки, а также другие образующие гидрогели белки, ферменты и продукты разложения белков. 13. Способ по одному из пп.9-12, отличающийся тем, что активирующий агент выбирают из группы, включающей n-толуолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, n-бромбензолсульфонилхлорид, nнитробензолсульфонилхлорид и трифторметансульфонилхлорид. 14. Способ по одному из пп.9-13, отличающийся тем, что стадию по активации гидроксильных групп полиэфирного компонента проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ и любые смеси названных растворителей. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что растворители используют после их обезвоживания, а стадию по активации гидроксильных групп проводят в атмосфере защитного газа, прежде всего в атмосфере азота. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что на стадии по активации гидроксильных групп к реакционной смеси добавляют основный агент для улавливания высвобождающихся ионов водорода. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что основный агент выбирают из группы, включающей диэтиламин, триэтиламин и основание Хюнига. 18. Способ по одному из пп.9-17, отличающийся тем, что до осуществления взаимодействия между полиэфирным компонентом и полипептидным компонентом полиэфирный компонент с его активированными гидроксильными группами подвергают модифицированной реакции Финкельштайна с целью перевода активированных гидроксильных групп в галогенидные группы. 19. Способ по одному из пп.9-18, отличающийся тем, что взаимодействие между полиэфирным компонентом и полипептидным компонентом проводят в полярном растворителе, выбранном из группы,включающей ДМФ, ДМСО и смеси растворителей, таких, например, как этилацетат/вода, ацетон/вода,ТГФ/вода, СНСl3/вода и СH2Cl2/вода. 20. Блоксополимер сложного полиэфира и полипептида, получаемый способом по одному из предыдущих пунктов.