Фармацевтическая композиция, содержащая фенофибрат, и способ ее получения

1 Объектом настоящего изобретения является новая фармацевтическая композиция, содержащая фенофибрат. Фенофибрат рекомендуется при лечении гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и эндогенной гипертриглицеридемии у взрослых людей. Обработка с помощью 300-400 мг фенофибрата в сутки позволяет снизить на 20-25% содержание холестерина и на 40-50% содержание триглицеридов. Главным плазматическим метаболитом фенофибрата является фенофибровая кислота. Плазматический период полувыведения фенофибровой кислоты составляет величину порядка 20 ч. Максимальная концентрация этой кислоты в плазме достигается в среднем спустя пять часов после приема внутрь лекарственного средства. Средняя концентрация этой кислоты в плазме составляет величину порядка 15 мкг/мл при дозе 300 мг фенофибрата в сутки. Это количество является стабильным на всем протяжении лечения. Фенофибрат представляет собой очень мало растворимое в воде действующее начало,всасывание которого на уровне пищеварительного тракта ограничено. Увеличение его растворимости или скорости его солюбилизации приводит к улучшению всасывания в пищеварительном тракте. Были исследованы различные методы повышения скорости солюбилизации фенофибрата: микронизация действующего начала, добавление поверхностно-активного вещества и сомикронизация фенофибрата с поверхностноактивным веществом. В Европейском патенте ЕР-256933 описываются гранулы фенофибрата, в которых фенофибрат микронизирован с целью увеличения его биодоступности. Кристаллические микрочастицы фенофибрата имеют размер ниже 50 мкм. Используемым связующим является поливинилпирролидон. В документе предлагаются другие типы связующих, такие как метакриловые полимеры, производные целлюлозы и полиэтиленгликоли. Описанные в примерахeвропейского патента ЕР-256933 гранулы получены способом, в котором используют органические растворители. В Европейском патенте ЕР-330532 предлагается улучшать биодоступность фенофибрата путем его сомикронизации с поверхностноактивным веществом, таким как лаурилсульфат натрия. Продукт сомикронизации затем гранулируют мокрым способом для улучшения текучести порошка и облегчения введения в желатиновые капсулы. Эта сомикронизация позволяет достигать значительного увеличения биодоступности по сравнению с использованием фенофибрата, описанного в Европейском патенте ЕР-256933. Гранулы, описанные в eвропейском патенте ЕР-330532, содержат поливинилпирролидон в качестве связующего. 2 В этом патенте указывается, что сомикронизация финофибрата с твердым поверхностноактивным веществом значительно увеличивает биодоступность фенофибрата по сравнению с использованием поверхностно-активного вещества, микронизации или ассоциации поверхностно-активного вещества с микронизированным фенофибратом. В патенте WO-98/31361 предлагается улучшать биодоступность фенофибрата путем фиксации на инертном, диспергирующемся в воде носителе микронизированного фенофибрата, гидрофильного полимера и, в случае необходимости, поверхностно-активного вещества. Гидрофильный полимер, идентифицируемый как поливинилпирролидон, составляет по меньшей мере 20 мас.% по отношению к массе вышеописанной композиции. Этот способ позволяет увеличивать скорость растворения фенофибрата, а также его биодоступность. Однако способ получения согласно этому патенту не является полностью удовлетворительным, так как он требует использования значительного количества поливинилпирролидона и других эксципиентов. В приведенном в этой заявке на патент примере сообщается о композиции, содержащей только 17,7% фенофибрата, выраженного в виде массового соотношения. Следствием этого незначительного массового соотношения фенофибрата является конечная препаративная форма очень большого размера, что создает неудобство для введения желательной дозы фенофибрата, или требует введения двух таблеток. Согласно настоящему изобретению найдено, что введение производного целлюлозы, используемого в качестве связующего и адъюванта солюбилизации, в композицию, содержащую микронизированный фенофибрат и поверхностно-активное вещество, позволяет достигать биодоступности, превосходящей таковую композиции, содержащей продукт совместной микронизации фенофибрата и поверхностноактивного вещества. Объектом настоящего изобретения, следовательно, является фармацевтическая композиция, содержащая микронизированный фенофибрат, поверхностно-активное вещество и используемое в качестве связующего и адъюванта солюбилизации производное целлюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу(НРМС). Композиция согласно изобретению преимущественно находится в виде желатиновых капсул, содержащих порошок или гранулы,предпочтительно гранулы. Эти гранулы могут быть получены, в частности, путем нанесения на нейтральные микрогранулы методом пульверизации водной суспензии, содержащей поверхностно-активное вещество, солюбилизированное производное целлюлозы в качестве связующего и микронизированный фенофибрат в 3 виде суспензии, или порошка мокрым способом,согласно которому компоненты порошка, в частности микронизированный фенофибрат, поверхностно-активное вещество и производное целлюлозы, гранулируют путем грануляции мокрым способом при использовании водного смачивающего раствора, затем гранулы высушивают и калибруют. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает высокую долю фенофибрата, следовательно, она может находиться в виде лекарственной формы,имеющей размер меньше такового лекарственных форм согласно уровню техники, что делает композицию согласно изобретению легко вводимой. Количество фенофибрата выше или равно 60 мас.%, предпочтительно выше или равно 70 мас.%, еще более предпочтительно выше или равно 75 мас.%, по отношению к массе композиции. В рамках настоящего изобретения, фенофибрат не подвергают совместной микронизации с поверхностно-активным веществом. Напротив, микронизируют только фенофибрат,затем соединяют с поверхностно-активным веществом и с производным целлюлозы в качестве связующего и адъюванта солюбилизации. Поверхностно-активное вещество выбирают из твердых или жидких при комнатной температуре поверхностно-активных веществ,таких как, например, лаурилсульфат натрия,Polysorbate 80 (полиоксиэтилен-20-моноолеатсорбитан) или Montane 20 (монолауратсорбитан), предпочтительно лаурилсульфат натрия. Соотношение фенофибрат/гидроксипропилметилцеллюлоза предпочтительно составляет от 5:1 до 15;1. Поверхностно-активное вещество составляет 1-10 мас.%, предпочтительно 3-5 мас.%, по отношению к массе фенофибрата. Производное целлюлозы, используемое в качестве связующего, составляет 2-15 мас.%,предпочтительно 5-12 мас.%, по отношению к массе композиции. Предпочтительно выбирают гидроксипропилметилцеллюлозу, кажущаяся вязкость которой составляет 2,4-18 сП и еще более предпочтительно 2,4-3,6 сП, как, например, Pharmacoat 603. Средний размер частиц фенофибрата составляет величину ниже 15 мкм, предпочтительно 10 мкм, предпочтительно еще ниже 8 мкм. Композиция согласно изобретению, кроме того, может содержать по меньшей мере один эксципиент, такой как разбавитель, например лактозу, антивспениватели, в частности Dimticone (диметилполисилоксан) и Simeticone 4 Фармацевтическая композиция согласно изобретению преимущественно образована гранулами в количестве, эквивалентном дозе фенофибрата, составляющей 50-300 мг, предпочтительно равной 200 мг. Настоящее изобретение относится также к способу получения порошка или гранул, состав которого (которых) описан выше. В этом способе не используют никакого органического растворителя. Согласно первому варианту гранулы наносят на нейтральные микрогранулы. Нейтральные микрогранулы имеют гранулометрический размер от 200 до 1000 мкм,предпочтительно от 400 до 600 мкм. Нанесение осуществляют в дражировочной центрифуге, в перфорированной центрифуге или в псевдоожиженном воздушном слое,предпочтительнопсевдоожиженном воздушном слое. Нанесение на нейтральные микрогранулы осуществляют путем пульверизации водной суспензии, содержащей поверхностно-активное вещество, солюбилизированное производное целлюлозы в качестве связующего и микронизированный фенофибрат в виде суспензии. Согласно второму варианту гранулы получают путем грануляции порошка мокрым способом. Грануляция позволяет уплотнять порошки и улучшать их реологические свойства. Она позволяет также достигать лучшего сохранения гомогенности, избегая расслоения различных компонентов. Микронизированный фенофибрат, поверхностно-активное вещество, производное целлюлозы и, в случае необходимости, другие эксципиенты смешивают, гранулируют, высушивают,затем калибруют. Смачивающим раствором может быть вода или водный раствор, содержащий используемое в качестве связующего производное целлюлозы и/или поверхностно-активное вещество. Согласно конкретному варианту осуществления фенофибрат и другие эксципиенты смешивают в смесителе планетарного типа. Смачивающий раствор вводят непосредственно в смесь. Полученную увлажненную массу гранулируют с помощью гранулятора вибрационного типа, затем высушивают в сушильном шкафу. Гранулы получают после пропускания через калибровочную машину вибрационного типа. На фиг. 1 представлен профиль высвобождения активного начала in vivo из композиции согласно примеру 1 С и композиции согласно уровню техники в случае субъектов, принимавших средство натощак. На фиг. 2 представлен профиль высвобождения in vivo из композиции согласно примеру 1 С и композиции согласно уровню техники в случае субъектов, принимавших средство непосредственно после приема пищи. 5 На фиг. 3 представлен профиль высвобождения in vivo из композиции согласно примеру 2 В и композиции согласно уровню техники в случае субъектов в состоянии натощак. На фиг. 4 представлен профиль высвобождения in vivo из композиции согласно сравнительному примеру 3 и композиции согласно уровню техники в случае субъектов, принимавших средство непосредственно после приема пищи. Изобретение поясняется, без ограничения его объема охраны, с помощью следующих примеров. Пример 1. Гранулы. 1 А) Микрогранулы (XFEN 1735). Микрогранулы получали путем напыления пульверизацией водной суспензии на нейтральные ядра. Состав композиции представлен в следующей таблице. Состав Кол-во, мас.% Микронизированный фенофибрат 64,5 Нейтральные микрогранулы 21 НРМС (Pharmacoat 603) 11,2Polysorbate 80 3,3 Содержание фенофибрата 645 мг Растворение in vitro определяли по методу с использованием проточной ячейки непрерывного действия с пропускной способностью 8 мл/мин 0,1 н раствора лаурилсульфата натрия. Процентные содержания растворенного продукта в зависимости от времени по сравнению с композицией согласно уровню техники, Lipanthyl 200 М, представлены в следующей таблице. Время, мин 15 30 Пример 1 А (% растворенного продукта) 73 95 Композиция 1 А обладает более быстрым растворением, чем композиция Lipanthyl 200 М. 1 В) Микрогранулы (X FEN 1935). Средний размер частиц фенофибрата равен 6,90,7 мкм. Микрогранулы получали путем нанесения пульверизацией водной суспензии на нейтральные ядра. Суспензия содержит микронизированный фенофибрат, лаурилсульфат натрия и гидроксипропилметилцеллюлозу. Нанесение осуществляли в псевдоожиженном воздушном слое Hut-tin (ротационный процесс). Полученный состав представлен ниже. Состав Кол-во, мас.% Микронизированный фенофибрат 65,2 Нейтральные микрогранулы 20,1 НРМС (Pharmacoat 603) 11,4 Лаурилсульфат натрия 3,3 Содержание фенофибрата 652 мг/г 6 Размер нейтральных микрогранул составляет 400-600 мкм. 1 С) Желатиновые капсулы с микрогранулами (Y FEN 001) Приготовляют микрогранулы следующего состава. Исходные материалы Кол-во, мас.% Микронизированный фенофибрат 67,1 Нейтральные микрогранулы 17,2(согласно способу, описанному в п.1 А). Полученные микрогранулы вводили в желатиновые капсулы размера 1, содержащие, каждая, 200 мг фенофибрата. Растворение in vitro определяли по методу с использованием проточной ячейки непрерывного действия с пропускной способностью 8 мл/мин 0,1 н раствора лаурилсульфата натрия. Сравнительные результаты с композицией согласно уровню техники, Lipanthyl 200 М, представлены в следующей таблице. Время, мин 15 30 Пример 1 С (% растворенного продукта) 76 100 Композиция 1 С обладает более быстрым растворением, чем композиция Lipanthyl 200 М. Желатиновые капсулы хранили в течение 6 месяцев при температуре 40 С и относительной влажности 75%. Гранулы остаются стабильными в этих ускоренных условиях хранения. Были осуществлены опыты по растворению in vitro (в проточных ячейках непрерывного действия с пропускной способностью 8 мл/мин 0,1 н раствора лаурилсульфата натрия). Процентные содержания растворенного продукта в зависимости от времени для желатиновых капсул, хранившихся в течение 1, 3 и 6 месяцев, представлены в следующей таблице. Время хранения Время 1 месяц 3 месяца 6 месяцев растворения,(% растворен- (% растворен- (% растворенмин ного продукта) ного продукта) ного продукта) 5 25,1 23,0 20,1 15 71,8 65,6 66,5 25 95,7 88,7 91,0 35 104,7 98,7 98,2 45 106,4 100,2 99,1 55 106,7 100,5 99,5 65 106,8 100,6 99,7 Изменение содержания действующего начала в процессе хранения представлено в следующей таблице. Фармакокинетическое исследование,осуществляемое в случае субъекта,принимавшего средство натощак Сравнивают профиль высвобождения invivo из желатиновоых капсул, содержащих гранулы YFEN 01 с дозами 200 мг фенофибрата, с профилем высвобождения из желатиновых капсул, имеющихся в продаже под маркой Lipanthyl 200 М. Это исследование осуществляли на 9 субъектах. Пробы крови для анализа брали через равные интервалы времени и определяли количественное содержание фенофибровой кислоты. Результаты представлены в следующей таблице и на фиг. 1. Фармакокинетические параметры В настоящей заявке использованы следующие аббревиатуры: Сmах: максимальная концентрация в плазме; Тmах: время, необходимое для достижения Сmах;AUC0-t; область под кривой 0-t;AUC0-: область под кривой 0-; Ке: константа элиминирования. Результаты, полученные для Lipanthyl 200 М и для продукта примера 1 С, представлены на фиг. 1 соответственно кривыми 1 и 2. Эти результаты показывают, что композиция согласно настоящему изобретению обладает биодоступностью выше таковой Lipanthyl 200 М в случае субъекта, принимавшего средство натощак. Фармакокинетическое исследование,осуществляемое в случае субъекта,принимавшего средство непосредственно после приема пищи Сравнивают профиль высвобождения invivo из желатиновых капсул, содержащих гранулы YFEN 01 с дозами 200 мг фенофибрата, с профилем высвобождения из желатиновых капсул, имеющихся в продаже под маркой Lipanthyl 200 М. Это исследование осуществляли на 18 субъектах. Пробы крови для анализа брали через равные интервалы времени и определяли количественное содержание фенофибровой кислоты.Elim 1/2, ч 19,6 19,3 Результаты, полученные для Lipanthyl 200 М и для продукта примера 1 С, представлены на фиг. 2 соответственно кривыми 1 и 2. Эти результаты показывают, что композиция согласно настоящему изобретению биоэквивалентна таковой Lipanthyl 200 М в случае субъекта, принимавшего средство непосредственно после приема пищи. Пример 2. Порошок. 2 А) Гранулы (X FEN 1992). Получают гранулы следующего состава: Состав Мас.% Микролизированный фенофибрат 71 Лактоза 21,5 НРМС (Pharmacoat 603) 5 Лаурилсульфат натрия 2,5 Микронизированный фенофибрат, НРМС и лактозу смешивали с помощью смесителя планетарного типа. Эту смесь гранулировали в присутствии раствора лаурилсульфата натрия. Время истечения гранул составляет 7 с. Уплотняемость и гранулометрический состав представлены в следующих таблицах. Эти измерения осуществляли согласно нормам Европейской Фармакопеи. Уплотняемость (X FEN 1992)V10-V500 22 мл Гранулометрический состав (X FEN 1992) размер отверстий сита, % остаточной массы мм на сите 0,6 8 0,5 9 0,355 12 0,2 30 0,1 23 0 18 2 В) Желатиновые капсулы с гранулами(Y FEN 002). Приготовление Микронизированный фенофибрат смешивали в смесителе РМА (Niro Fielder) с лактозой и НРМС, затем смачивали с помощью водного раствора лаурилсульфата натрия. Полученную 9 массу гранулировали путем пропускания через гранулятор вибрационного типа, высушивали,затем калибровали на сите с размером отверстий 1,25 мм. Гранулы затем вводили в желатиновые капсулы размера 1 с содержанием дозы фенофибрата 200 мг. Получают гранулы следующего состава: Состав Мас.% Микролизированный фенофибрат 70 Лактоза 21,5 НРМС (Pharmacoat 603) 5 Лаурилсульфат натрия 3,5 Содержание 700 мг Свойства гранул Время истечения гранул составляет 6 с. Уплотняемость и гранулометрический состав представлены в следующих таблицах. Эти измерения осуществляли согласно нормам Европейской Фармакопеи. Уплотняемость, (Y FEN 002)V10-V500 28 мл Гранулометрический состав (Y FEN 002) Размер отверстий сита, % остаточной массы мм на сите 0,6 5 0,5 7 0,355 11 0,2 30 0,1 25 0 22 Растворение in vitro определяли по методу с использованием проточной ячейки непрерывного действия с пропускной способностью 8 мл/мин 0,1 н раствора лаурилсульфата натрия. Сравнительные результаты с композицией согласно уровню техники, Lipanthyl 200 М, представлены в следующей таблице. Время, мин 15 30 76 100 Пример 2 В (% растворенного продукта) Композиция 2 В обладает более быстрым растворением, чем композиция Lipanthyl 200 М. Испытания на стабильность Желатиновые капсулы, хранившиеся при температуре 40 С и относительной влажности 75%, являются стабильными в течение 6 месяцев. Были осуществлены опыты по растворению in vitro ( в проточных ячейках непрерывного действия с пропускной способностью 8 10 мл/мин. 0,1 н раствора лаурилсульфата натрия). Процентные содержания растворенного продукта в зависимости от времени для желатиновых капсул, хранившихся в течение 1, 3 и 6 месяцев,представлены в следующей таблице. Время хранения Время 1 месяц 3 месяца 6 месяцев растворения,(% растворен- (% растворен- (% растворенмин ного продукта) ного продукта) ного продукта) 5 54,2 52,9 49,0 15 81,1 75,8 82,2 25 86,4 79,6 87,2 35 88,8 81,6 89,8 45 90,7 82,9 91,5 55 92,1 83,9 92,7 65 93,2 84,7 93,6 Изменение содержания действующего начала в процессе хранения представлено в следующей таблице. Содержание, мг/же 0 латиновая капсула 196,6 Фармакокинетическое исследование,осуществляемое в случае субъекта,принимавшего средство натощак Сравнивают профиль высвобождения invivo из желатиновых гранул, содержащих гранулы YFEN 01 желатиновых капсул с дозами 200 мг фенофибрата, с профилем высвобождения из желатиновых капсул, имеющихся в продаже под маркой Lipanthyl 200 М. Это исследование осуществляли на 9 субъектах. Пробы крови для анализа брали через равные интервалы времени и определяли количественное содержание фенофибровой кислоты. Результаты представлены в следующей таблице и на фиг. 3. Фармакокинетические параметры Результаты, полученные для Lipanthyl 200 М и для продукта примера 2 В, представлены на фиг. 3 соответственно кривыми 1 и 2. Эти результаты показывают, что композиция согласно примеру 2 В биоэквивалентна таковой Lipanthyl 200 М в случае субъекта, принимавшего средство натощак. Пример 3 (сравнительный). Партия ZEF 001. Этот пример иллюстрирует уровень техники. 11 Осуществляют микронизацию фенофибрата и соединяют его с поверхностно-активным веществом. Отличие от настоящего изобретения состоит в использовании смеси связующих эксципиентов, образованной производным целлюлозы, другим, чем НРМС: Avicel PH 101, и поливинилпирролидоном (PVP К 30). Эту партию приготовляли путем экструзии-сферонизации. Теоретический состав Теоретическое количество, % Микронизированный фенофибрат 75,08 Профиль растворения in vitro Растворение in vitro определяли по методу с использованием проточной ячейки непрерывного действия с пропускной способностью 8 мл/мин 0,1 н раствора лаурилсульфата натрия. Сравнительные результаты с Lipanthyl 200 М представлены в следующей таблице. Время, мин 15 30 Пример 3 В (% растворенного продукта) 24 40 Растворение является более медленным,чем таковое, наблюдаемое для Lipanthyl 200 М. Фармакокинетическое исследование,осуществляемое в случае субъекта,принимавшего средство натощак Сравнивают профиль высвобождения inZEF 001 с дозами 200 мг фенофибрата, с профилем высвобождения из желатиновых капсул, имеющихся в продаже под маркой Lipanthyl 200 М. Это исследование осуществляли на 5 субъектах, получающих разовую дозу. Пробы крови для анализа брали через равные интервалы времени и определяли количественное содержание фенофибровой кислоты. Результаты представлены в следующей таблице и на фиг. 4. Фармакокинетические Lipanthyl Пример параметры 200 М 1 СElim 1/2, ч 18,9 20,3 Результаты, полученные для Lipanthyl 200 М и для продукта примера 3, представлены на фиг. 4 соответственно кривыми 1 и 2. 12 Эти результаты показывают, что биодоступность Lipanthyl 200 М выше по отношению к таковой композиции, базирующейся на уровне техники. Пример 3 показывает, что комбинация известных из уровня техники знаний (а именно,микронизации или использования поверхностно-активных веществ) не позволяет достигать быстрого растворения фенофибрата. Это выражается в низкой биодоступности по сравнению с Lipanthyl 200 М. Композиции, реализуемые согласно настоящему изобретению, показывают более быстрое растворение, чем состав согласно уровню техники, и улучшенную биодоступность. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая микронизированный фенофибрат, поверхностно-активное вещество и связующее производное целлюлозы в качестве адъюванта солюбилизации, отличающаяся тем, что она содержит количество фенофибрата выше или равное 60 мас.%. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что связующим производным целлюлозы, являющимся адъювантом солюбилизации, является гидроксипропилметилцеллюлоза. 3. Композиция по п.2, отличающаяся тем,что гидроксипропилметилцеллюлоза имеет кажущуюся вязкость 2,4-18 сП, предпочтительно 2,4-3,6 сП. 4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она содержит количество фенофибрата выше или равное 70 мас.%, более предпочтительно выше или равное 75 мас.%, по отношению к массе композиции. 5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из полиоксиэтилен-20-моноолеатсорбитана,монолауратсорбитана и лаурилсульфата натрия. 6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество составляет 1-10 мас.%, предпочтительно 3-5 мас.%, по отношению к массе фенофибрата. 7. Композиция по любому из пп.2-6, отличающаяся тем, что массовое соотношение фенофибрат/гидроксипропилметилцеллюлоза(НРМС) составляет от 5:1 до 15:1. 8. Композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что связующее производное целлюлозы составляет 2-15 мас.%, предпочтительно 5-12 мас.%, по отношению к массе композиции. 9. Композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один эксципиент, такой как разбавитель, в частности лактозу, антивспениватель, в частности диметилполисилоксан или смесь полидиме 13 тилсилоксана и силикондиоксида, или смазывающий агент, в частности тальк. 10. Композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что средний размер частиц фенофибрата составляет ниже 15 мкм, предпочтительно ниже 8 мкм. 11. Композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что она находится в форме желатиновых капсул, содержащих порошок или гранулы. 12. Способ получения композиции по любому из пп.1-11, заключающийся в том, что гранулы получают за счет нанесения на нейтральные микрогранулы путем пульверизации водной суспензии, содержащей поверхностно-активное вещество, солюбилизированное производное целлюлозы в качестве связующего и микронизированный фенофибрат в виде суспензии. 13. Способ получения композиции по любому из пп.1-11, заключающийся в том, что гранулы получают путем грануляции порошка мокрым способом, согласно которому компоненты порошка, в частности микронизированный фенофибрат, поверхностно-активное вещество и производное целлюлозы, гранулируют мокрым способом при использовании водного смачивающего раствора, затем гранулы высушивают и калибруют.