Способ получения лекарственного средства, содержащего тадалафил

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СОДЕРЖАЩЕГО ТАДАЛАФИЛ Изобретение относится к способу получения лекарственного средства, содержащего тадалафил. В указанном способе тадалафил смешивают с одним или несколькими подходящими вспомогательными веществами, выбранными из полиэтиленгликоля, моностеарата полиоксиэтиленгликоля, глицерин-полиэтиленгликоль рицинолеата, поливинилпирролидона и/или сополимера винилпирролидона с винилацетатом, и нагревают до температуры от 100 до 200 С с образованием твердого или полутвердого раствора тадалафила. Настоящее изобретение относится к способу получения лекарственного средства, содержащего тадалафил, причем тадалафил смешивают с подходящими вспомогательными веществами и нагревают до температуры от приблизительно 150 до приблизительно 200C. Тадалафил(6R,12aR)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метил 1,2,3,4,6,7,12,12 а-октагидропиразино[2,1:6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион) относится к группе ингибиторов PDE-V (фосфодиэстеразы V), которые применяются как композиции для перорального введения для лечения эректильной дисфункции (см., например, WO 01/08688). Получение тадалафила может проводиться, например, согласно Daugan А. et al., (2003) J. Med. Chem., 46, 4533-4542, где он обозначен как(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12 а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4b]индол-1,4-дион. Плохо растворимый в воде тадалафил согласно документу WO 01/08687 растворим в воде всего до концентрации приблизительно 2 мкг/мл. Поэтому, чтобы композиции для перорального введения, несмотря на плохую растворимость активного вещества, имели достаточно высокую биодоступность, требуется улучшение растворимости. Документ ЕР 1269994 А 2 описывает так называемые улучшающие концентрацию полимеры, чтобы получить улучшение растворимости активных веществ. Документ WO 96/38131 описывает способ получения дисперсии твердого вещества, которая содержит малорастворимое активное вещество. Растворимость активного вещества должна улучшаться соосаждением. Однако опыты по выделению активного вещества тадалафила показали, что таблетки, которые содержат копреципитаты, медленнее высвобождают активное вещество, чем таблетки, которые содержат чистое активное вещество. Кроме того, в копреципитатах содержится также фракция частиц тадалафила,которая не введена в твердую фазу, а находится свободной. Эти свободные частицы растворяются быстрее, чем частицы, введенные в копреципитат. Это в известных случаях может привести к нежелательному бимодальному выделению тадалафила. Кроме того, получение копреципитатов плохо воспроизводимо, т.е. крупномасштабное производство требует больших затрат. Другой возможностью улучшения растворимости плохорастворимых активных веществ является увеличение поверхности частиц активного вещества путем измельчения или микронизации, как раскрывается в документах WO 01/08688 или WO 01/08686. Из WO 01/08688 известны композиции для перорального введения с быстрым выделением. Желаемой растворимости или выделения удалось достичь уменьшением размера частиц тадалафила до менее 40 мкм. Однако измельчение или микронизация активных веществ может нести с собой недостатки. Тонкоизмельченные частицы склонны к образованию агломератов. Из-за этого образуются частицы с плохо поддающимися определению размерами и, в свою очередь, с плохо поддающейся определению растворимостью. К тому же, возможный дополнительный электростатический заряд активного вещества отрицательно влияет на технологичность. Следующим возможным недостатком является плохая текучесть измельченного активного вещества. В частности,когда нужно прессовать таблетки или наполнять капсулы, требуются дополнительные этапы обработки,например гранулирование. Несмотря на малость частиц, часто необходимо добавление большого количества ПАВ, чтобы получить достаточную растворимость. Из документа WO 01/08687 известны мягкие капсулы из желатина, которые наполняют раствором тадалафила. В качестве растворителя для тадалафила служит смесь ПЭГ-400 (полиэтиленгликоль) NF LA и полипропиленгликоля. Альтернативно, капсулы могут наполняться суспензией тадалафила. Из документа WO 00/66099 известны также мягкие желатиновые капсулы, в которых в качестве растворителя активного вещества использовался исключительно ПЭГ-400 NF. Однако недостатком мягких желатиновых капсул является трудоемкость наполнения. Для этого необходимы, например, специальные машины и строго кондиционируемые производственные помещения. В отличие от этого жесткие капсулы можно заполнять относительно просто на стандартных дозировочных машинах для заполнения капсул, которые вместо подводов порошков оснащены подводами полутвердых веществ. При этом, кроме желатина, в качестве материала для капсул могут также использоваться материалы на основе целлюлозы. Поэтому задачей настоящего изобретения является разработка способа получения лекарственного средства, содержащего тадалафил, в котором, по существу, устранены или обходятся вышеуказанные недостатки, в частности плохая растворимость тадалафила. Так, неожиданно было обнаружено, что тадалафил можно очень хорошо перерабатывать при повышенных температурах как твердый или полутвердый раствор, и в композициях можно достичь более высоких концентраций или содержания активного вещества, чем, например, было описано в WO 01/08687. Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ получения лекарственного средства, содержащего тадалафил, в котором тадалафил смешивают с одним или несколькими подходящими вспомогательными веществами и нагревают до температуры от приблизительно 100 до приблизительно 200C, предпочтительно от приблизительно 150 до приблизительно 200C, в частности до приблизительно 200C. При этом обычно минимальная температура лежит выше температурыразмягчения соответствующего вспомогательного вещества. Термин "приблизительно" согласно настоящему изобретению означает, говоря в целом, 5% и, в частности, 2% от соответствующей физической величины. Термин "вспомогательное вещество" охватывает все распространенные вспомогательные вещества для лекарственных средств. Благодаря способу по изобретению удалось в основном преодолеть вышеуказанные недостатки, так как тадалафил находился в виде твердых или полутвердых растворов. Твердые растворы отличаются тем,что они являются прозрачными и твердыми. Полутвердые растворы, отличающиеся тем, что они являются прозрачными и пастообразными, т.е. не текучими. Тем самым, речь идет о вязких или высоковязких(консистенции меда) растворах. Термин "прозрачный" при этом означает, что тадалафил, обычно находящийся в виде белого порошка, растворим в подходящем вспомогательном веществе. В твердых и полутвердых растворах в принципе нет никаких агломератов, так как активное вещество распределено в подходящем полимере на молекулярном уровне. Это имеет то преимущество, что можно обойтись без ПАВ или, по меньшей мере, небольшим количеством ПАВ. У твердых и полутвердых растворов отсутствует также электростатический заряд. Кроме того, в случае твердых растворов растворение, формование расплава и гранулирование проводятся в одном технологическом этапе, причем образуются очень хорошо текучие грануляты, таблетки или микрочастицы, которые потом прессуются. В случае полутвердых растворов также можно проводить растворение и концентрирование в один этап, чтобы в таком случае позднее заполнить капсулы. В отличие от порошков копреципитатов, следующим преимуществом твердых и полутвердых растворов является то, что не требуется никаких органических растворителей. Тем самым, способ согласно изобретению не загрязняет окружающую среду. Не требуется утилизации растворителя. Нет также никакой опасности присутствия остаточного растворителя в продукте и опасности взрыва. Технологических этапов также существенно меньше, и они короче, благодаря чему снижается опасность разложения активного вещества во время обработки. Кроме того, измельченные экструдаты, в отличие от порошков копреципитатов, имеют лучшие реологические свойства, что гарантирует лучшую неизменность дозировки при таблетировании и заполнении капсул. В частной форме осуществления смесь греют приблизительно до 2 ч, например от приблизительно 1 до приблизительно 3 ч, в частности от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 ч, прежде всего приблизительно 2 ч, чтобы достичь, по существу, полного расплавления вспомогательных веществ. При этом нагревание может проводиться в обычной печи. При применении гомогенизатора можно удерживать длительность нагрева заметно меньше 1 ч, а при применении экструдера длительность нагрева может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 5 мин. Согласно настоящему изобретению особенно подходящими вспомогательными веществами или растворителями оказались полиэтиленгликоль (ПЭГ), коповидон, полиоксиэтиленгликоль моностеарат,глицерин-полиэтиленгликоль рицинолеат, поливинилпирролидон и/или сополимер винилпирролидона с винилацетатом. При этом ПЭГ выбран прежде всего из ПЭГ-200, ПЭГ-400, ПЭГ-600, ПЭГ-800,ПЭГ-1500, ПЭГ-4000, ПЭГ-6000, ПЭГ-8000, ПЭГ-10000 и/или ПЭГ-2000, предпочтительно из ПЭГ-400,ПЭГ-4000, ПЭГ-6000 и/или ПЭГ-20000, в частности из ПЭГ-400 и/или ПЭГ-4000. Поливинилпирролидон предпочтительно имеет молекулярный вес приблизительно 40000, а сополимер винилпирролидона с винилацетатом имеет молекулярный вес предпочтительно приблизительно 60000. Наряду с вышеназванными вспомогательными веществами могут добавляться также и другие подходящие вспомогательное вещества. Нагревание предпочтительно может проводиться также в экструдере, в результате чего получается гомогенный экструдат из активного вещества и вспомогательного вещества или растворителя. Экструзия согласно изобретению проводится при этом предпочтительно при давлении на выходе от приблизительно 10 до приблизительно 100 бар, предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 100 бар, в частности от приблизительно 20 до приблизительно 50 бар. Выгодно, в частности, когда в экструдере имеется градиент температуры от приблизительно 20C (температура на входе) до приблизительно 200C(температура на выходе). Например, выгодны следующие температурные градиенты (приблизительные значения), в частности, когда в качестве вспомогательного вещества используется сополимер винилпирролидона с винилацетатом, предпочтительно с молекулярным весом приблизительно 60000: градиент 1: 20/50/100/150/160/160/200C, давление на выходе предпочтительно приблизительно 50 бар или, в частности,градиент 2: 20/50/100/150/200/200/200C, давление на выходе предпочтительно приблизительно 20 бар. В зависимости от экструдера выпускной насадки, конфигурации шнека и/или расхода материала могут использоваться также другие параметры, чтобы достичь такого же результата, т.е. прозрачного раствора тадалафила в подходящем вспомогательном веществе или в смеси подходящих вспомогательных веществ. Для процесса экструзии согласно изобретению особенно выгодными оказались следующие вспомогательные вещества или растворители: поливинилпирролидон и/или сополимер винилпирролидона с ви-2 022100 нилацетатом, в частности поливинилпирролидон с молекулярным весом приблизительно 40000, и/или сополимер винилпирролидона с винилацетатом с молекулярным весом приблизительно 60000. Согласно способу по изобретению неожиданно оказалось также возможным получить более высокие содержания тадалафила в твердом или полутвердом растворе, чем было известно до сих пор. При этом доля тадалафила в твердом или полутвердом растворе или в экструдате может согласно изобретению составлять от приблизительно 2 до приблизительно 15 вес.%, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 10 вес.%, в частности от приблизительно 5 до приблизительно 10 вес.%, прежде всего от приблизительно 7,5 до приблизительно 10 вес.%. В соответствии с настоящими примерами в процессе экструзии согласно изобретению удалось растворить приблизительно 7,5 вес.% тадалафила, впрочем даже 10 вес.% тадалафила. В соответствии с настоящим изобретением и представленными примерами удалось получить лекарственные формы тадалафила для перорального введения. При этом особенно выгодными были лекарственные формы, которые в качестве дополнительных вспомогательных веществ к лекарственному средству содержат Ludipress или Kollidon, в частности Kollidon CL, или смеси из Avicel, в частностиAvicel РН 102, и Primojel; из Avicel и Kollidon, в частности Kollidon CL; из Fujicalin и Kollidon,в частности Kollidon CL; из L-HPC и LH11 и из Primojel и Ac-Di-Sol. Неожиданно особенно предпочтительным оказался чистый экструдат тадалафила и Kollidon VA 64, так как в этом случае активное вещество высвобождалось быстрее всего. Поэтому следующим объектом настоящего изобретения является также лекарственное средство,содержащее твердый или полутвердый раствор тадалафила, которое может быть получено способом по изобретению, который подробнее описан выше. В частности, твердый раствор тадалафила получают экструзией. Лекарственное средство содержит, таким образом, твердый или полутвердый раствор тадалафила, причем 80% тадалафила выделяется in vitro предпочтительно через 8-120 мин, в частности через 20 мин. Лекарственное средство имеет, например, форму таблетки или форму капсулы, предпочтительно без дополнительных вспомогательных веществ к лекарственному средству. Капсула, в частности, является твердой капсулой, например, на основе желатина или НРМС. Доза активного вещества варьируется при пероральном введении человеку обычно в диапазоне приблизительно 1-20 мг/сутки. Следующие примеры должны подробнее пояснить изобретение, не ограничивая его. Примеры Вспомогательные вещества к лекарственному средству и сокращения:Aerosil (Degussa GmbH): высокодисперсный гидрофильный диоксид кремния;Cellactose (Molkerei Meggle Wasserburg GmbHCo. KG): высушенная распылением смесь 75% альфа-лактозы моногидрата и 25% порошка целлюлозы;Cetiol (Cognis GmbH): олеиловый эфир масляной кислоты;Flowlac (Molkerei Meggle Wasserburg GmbHCo. KG): высушенный распылением моногидрат альфа-лактозы;Gelucire (Gattefosse): полусинтетический глицерид на основе гидрированных растительных масел;Kollidon VA 64 (BASF AG): коповидон (сополимер винилпирролидона и винилацетата; средний молекулярный вес 6000015000);Kollidon 30 (BASF AG): поливинилпирролидон с молекулярным весом приблизительно 40000;Ludipress (BASF AG): композиция из моногидрата лактозы (приблизительно 93,4%), Kollidon 30(поливинилпирролидон с молекулярным весом приблизительно 40000; приблизительно 3,2%), KollidonMicrocelac (Molkerei Meggle Wasserburg GmbHCo. KG): высушенная распылением композиция из микрокристаллической целлюлозы (25%) и моногидрата альфа-лактозы (75%);Primojel (Avebe В.А.): разрыхлитель на основе натрийкарбоксиметилцеллюлозы и крахмала;Tagat (Goldschmidt AG): полиоксиэтиленгликоля моностеарат; ТЕС: триэтилцитрат. Пример 1. Опыт с растворением тадалафила в полимерных расплавах. 0,5 г тадалафила смешивали с 4,5 г полимера (гомогенизировали) и 2 ч грели в печи при 200C. Затем охлаждали до комнатной температуры (1 ч). Доля активного вещества составляла 10 вес.%. Как результат опыта с растворением удалось установить, что тадалафил в этих условиях лучше всего растворялся в ПЭГ-4000, ПЭГ-6000, ПЭГ-8000, ПЭГ-20000 и Kollidon VA 64, причем ПЭГ-4000(Lutrol 4000 Р) опять же растворял лучше всего. Затем шел Kollidon VA 64. Все еще подходящими были ПЭГ-6000, ПЭГ-8000 (Lutrol 8000 Р) и ПЭГ-20000. Пример 2. Опыт с растворением тадалафила в жидких полимерах. 1. 0,5 г тадалафила смешивали с 4,5 г жидкого вспомогательного вещества и 2 ч обрабатывали ультразвуком. В этих условиях тадалафил оставался нерастворенным. Нагрев до 80C в течение 2 ч также не дал никакого растворения активного вещества. 2. В следующем эксперименте перемешивали смесь 0,5 г тадалафила и 4,5 г жидкого вспомогательного вещества (доля активного вещества: 10 вес.%) и грели 2 ч в печи при 200C. Затем охлаждали до комнатной температуры (1 ч). Как результат этого опыта с растворением удалось установить, что тадалафил в этих условиях лучше всего растворяется в Tagat, ПЭГ-400 и Cremophor EL, причем ПЭГ-400 снова показал наилучший результат. Пример 3. Экструзия расплава. Для экструзии расплава смешивали 92,5 вес.% Kollidon VA 64 и 7,5 вес.% тадалафила. Затем перемешивали 5 мин в мешалке Turbula T10B и затем просеивали при 1000 об/мин в мельнице QuadroComil U5 через сито 1000 мкм. Затем еще раз перемешивали 30 мин в мешалке Turbula T10B. Экструзия в зависимости от смеси проводилась при температуре на выходе 60-200C и давлении на выходе 10-100 бар. Экструдер имел 7 индивидуально нагреваемых цилиндров, в которых два шнека транспортировали материал от входа к выпускной головке. Цилиндр 1 является входом, туда вводится порошковая смесь. Цилиндр 7 является выходом, т.е. головкой. Цилиндры предварительно нагревали за несколько часов до использования. Для экструзии устанавливали различные градиенты температуры, из которых особенно оптимальными оказались два следующих:a) 20/50/100/150/160/160/200C; конечное давление приблизительно 50 бар;b) 20/50/100/150/200/200/200C; конечное давление приблизительно 20 бар. При выбранных условиях экструдаты получали в виде жгутов диаметром от 1,0 до 1,5 мм, которые охлаждали до комнатной температуры и измельчали в два этапа. Средний размер частиц составлял приблизительно 1000 мкм. Затем исследовали прозрачность продуктов. При этом оказалось, что указанные выше градиенты температуры приводят к прозрачным продуктам. Таким образом, имелся твердый раствор тадалафила в Kollidon VA 64. Пример 4. Стабильность экструдатов. Экструдат b из примера 3 держали четыре недели при 40C, чтобы проверить стабильность тадалафила. Опыт показал, что в том, что касается химической чистоты и выделения тадалафила из экструдата,не было установлено, по существу, никакой разницы между хранившимся экструдатом и не хранившимся экструдатом (сразу после экструзии). Пример 5. Получение таблеток из экструдата. Экструдат b из примера 3 измельчали в мельнице Comil и просеивали. Затем смешивали со вспомогательными веществами и смесь прессовали в таблетки весом 340 мг. Для композиций 1 А-1 Н использовали измельченный экструдат, который был просеян через сито 1000 мкм. Для композиций 2A-2F измельченный экструдат сначала просеивали через сито 800 мкм, затем через сито 500 мкм. Таблица 1 При этом таблетки 1D и 1G, а также 2A-2F показали наилучшую (механическую) стабильность. Пример 6. Получение твердой капсулы быстрого выделения с твердым раствором тадалафила Экструдат расплава активного вещества (1) и полимера (2), например Kollidon VA 64, Kollidon 30,другого PVP-полимера или какого-нибудь полимера вместо ПЭГ или НРМС, измельчают до произвольного желательного распределения частиц по размерам и при необходимости просеивают. Факультативно,можно покрывать гранулят дополнительными вспомогательными веществами (3), например стеаратом магния, тальком и/или коллоидным диоксидом кремния. Затем гранулятом заполняют капсулы (4), например, твердые капсулы на основе желатина или НРМС. Факультативно, можно перед или после экструзии добавить средство для улучшения растворимости, например SDS. Подходящая твердая капсула с количеством активного вещества тадалафила 20 мг имеет следующий состав. Пример 7. Получение таблетки быстрого выделения с твердым раствором тадалафила. Экструдат расплава активного вещества (1) и полимера (2), например Kollidon VA 64, Kollidon 30, другого PVP-полимера или какого-либо полимера вместо ПЭГ или НРМС, измельчают до произвольного желательного распределения частиц по размерам и при необходимости просеивают. Затем гранулы смешивают с другими вспомогательными веществами (3), например целлюлозой, производными целлюлозы, крахмалами, производными крахмалов, PVP, лактозой, сахаром или сахарными спиртами, ПЭГ,сульфатом кальция, фосфатом кальция, каррагенаном, каолином и/или диоксидом кремния, и после этого соединяют со смазкой, например натрийстеарилфумаратом, стеаратом магния, стеариновой кислотой,гидрированными растительными маслами, этиленоксидом; с моно-, ди- или тристеаратом глицерина,тальком и/или SDS. Затем смесь прессуют в таблетки и покрывают водной или органической дисперсией из дополнительных вспомогательных веществ и пигментов (4)-(7). Дополнительными вспомогательными веществами при этом являются, например, НРМС, полиметакрилаты, PVA, PVP, ПЭГ, CMC и/или сополимеры из PVA, PVP и ПЭГ в качестве средств покрытия (4), дибутилсебакат, ПЭГ, пропиленгликоль,TEC, DBT и/или DEP в качестве мягчителя (5) и стеариновая кислота, стеарат магния, гидрированные растительные масла, этиленоксид; моно-, ди- или тристеарат глицерина, тальк и/или SDS в качестве влагозащиты от слипания (6). Факультативно, перед или после экструзии можно добавлять улучшитель растворимости, например SDS. Подходящая твердая капсула с количеством активного вещества тадалафила 20 мг имеет следующий состав. Таблица 3 Пример 8. Получение капсулы с полутвердым раствором тадалафила. Активное вещество растворяют в нагретом вспомогательном веществе (2), например ПЭГ-600,Tagat и/или Cremophor EL, при нагревании и при необходимости при обработке ультразвуком, затем в гомогенизаторе, подходящем для полутвердых веществ, смешивают со вспомогательным веществом(3), например Aerosil 200 или диоксидом кремния, гидроксиэтилцеллюлозой или другим простым эфиром целлюлозы, и охлаждают. Полутвердой массой заполняют твердые капсулы с помощью машины для наполнения капсул полутвердыми веществами. Факультативно, перед или после экструзии можно добавить средство для улучшения растворимости, например SDS. Подходящая твердая капсула с количеством активного вещества тадалафила 20 мг имеет следующий состав. Вместо диоксида кремния можно в качестве загустителя использовать также целлюлозу или НРС. Пример 9. Опыт с выделением активного вещества. Опыты с выделением тадалафила проводили в 1000 мл воды (рН 7; 0,5% SDS) при 37C и 50 об/мин(метод согласно Фармакопеи США, аппаратура II). Опыты с выделением in vitro с таблетками 1D и 1G показали, что 80% активного вещества выделялось приблизительно через 50-60 мин (1D) или приблизительно через 120 мин (1G). Однако чистый гранулят экструдата b из примера 3 показал заметно более быстрое выделение in vitro, чем вышеуказанные таблетки, так как 80% активного вещества тадалафила выделилось уже через приблизительно 8-10 мин. Изменением вспомогательных веществ можно так повлиять на выделение из композиции с экструдатом, чтобы 80% тадалафила выделялось приблизительно через 20 мин. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения лекарственного средства, содержащего тадалафил, отличающийся тем, что тадалафил смешивают с одним или несколькими подходящими вспомогательными веществами, выбранными из полиэтиленгликоля (ПЭГ), моностеарата полиоксиэтиленгликоля, глицерин-полиэтиленгликоль рицинолеата, поливинилпирролидона и/или сополимера винилпирролидона с винилацетатом и нагревают до температуры от 100 до 200C с образованием твердого или полутвердого раствора тадалафила. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что температура нагревания составляет от 150 до 200C. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что температура нагревания составляет 200C. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что ПЭГ выбирают из ПЭГ-200, ПЭГ-400,ПЭГ-600, ПЭГ-800, ПЭГ-1500, ПЭГ-4000, ПЭГ-6000, ПЭГ-8000, ПЭГ-1000 и/или ПЭГ-20000, в частности из ПЭГ-400, ПЭГ-4000, ПЭГ-6000 и/или ПЭГ-20000. 5. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что поливинилпирролидон имеет молекулярный вес приблизительно 40000, а сополимер винилпирролидона с винилацетатом имеет молекулярный вес приблизительно 60000. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что нагревание проводят в экструдере или гомогенизаторе. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что при экструзии в качестве вспомогательного вещества применяют поливинилпирролидон и/или сополимер винилпирролидона с винилацетатом. 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что содержание тадалафила в лекарственном средстве составляет от 2 до 15 вес.%. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что содержание тадалафила составляет от 3 до 10 вес.%. 10. Лекарственное средство, содержащее твердый или полутвердый раствор тадалафила, которое получено способом по любому из пп.1-9. 11. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что лекарственное средство находится в форме таблетки или в форме капсулы. 12. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что 80% тадалафила высвобождается in vitro через 8-120 мин.