Способ терапевтического или профилактического лечения невропатической боли, хронической боли и фибромиалгии

СПОСОБ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ИЛИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ, ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ И ФИБРОМИАЛГИИ Способ терапевтического или профилактического лечения лиц, страдающих невропатической болью, хронической болью, фибромиалгией или имеющих риск развития таких типов болей,включающий введение фармакологически эффективного количества 3-фенилметиламинометилен пирролидинового-2,4-диона (I) или фармацевтически приемлемой соли или сольвата их. Также раскрыто использование (I) для изготовления фармацевтического состава для лечения невротических и хронических болей, вызванных различными заболеваниями. Настоящее изобретение относится к способу терапевтического лечения и профилактического лечения лиц, страдающих расстройствами периферической и центральной нервной системы, а также соответствующие средства. Лечение включает радикальное лечение и профилактическое лечение. Радикальное лечение, как используется здесь, применяется к эффективности в лечении текущих эпизодов (например, депрессивные эпизоды биполярного расстройства). Профилактическое лечение касается предотвращения наступления или повторения рецидива или серий (например, депрессивные эпизоды или нейропатической боли). Терапевтически эффективное количество - количество лекарственного препарата или фармацевтического вещества, которое вызывает желаемую биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, ожидаемую исследователем или врачом. Современные представления о патофизиологии мигрени учитывают как неврологические, так и сердечно-сосудистые осложнения в начале приступа. Эндогенные нейрофизиологические события активизируют тройнично-сосудистые волокна в стволе головного мозга, с последующим периваскулярным выпуском мощных вазоактивных нейропептидов. В опытах на животных эти нейропептиды вызывали ответное нейрогенное воспаление, состоящее из дилатации сосудов и дурального кровоподтека плазмы. Распространяющаяся корковая депрессия (РКД) описывается как постепенно распространяющиеся волны торможения нейронов коры, связанные с клиническими симптомами ауры. Экспериментальная РКД может активировать тройнично-сосудистую систему в стволе головного мозга, обеспечивая возможную связь между аурой и механизмами головной боли. Существуют некоторые данные о 5-НТ, выступающем в качестве медиатора и нейротрансмиттера в нервных и сосудистых компонентах мигрени. У пациентов с мигренью обнаруживают системные нарушения 5-НТ метаболизма. Предположительно, что лица, склонные к мигрени, имеют пониженный порог возбудимости нейронов, возможно, в связи со снижением активности тормозных нейротрансмиттеров -аминомасляной кислоты (ГАМК). ГАМК обычно уменьшают клеточные последствия нейротрансмиттера серотонина (5 НТ) и глутамата, оба из которых, как представляется, участвуют при мигрени. Дивальпроат натрия стабильное координационное соединение, включающее вальпроат натрия и вальпроевую кислоту в молярном отношении 1:1. Неупорядоченный ГАМК метаболизм был отмечен у пациентов с мигренью и изменениями в спинномозговом уровне. ГАМК были вывлены при эпизодической мигрени. Считается, что Divalproex натрия, повышает мозговые уровни-аминомасляной кислоты(ГАМК), уменьшая его деградацию. Повышенная активность системы ГАМКергических может повлиять на генерацию мигрени, прямо или косвенно, через ряд механизмов. Потенциальные косвенные механизмы включают уменьшение "стреляющей" нормы серотонинэргических нейронов, в дорсальном ядре шва. Термин "вальпроат", используемый здесь, включает вальпроевую кислоту и ее производные, такие как вальпромид, вальпроат пивок-сил, магния вальпроат, дивальпроат натрия, вальпроат натрия и полувальпроат натрия. Вальпроат, как известно, повышает уровень эндогенной энкефалины мозга, которая играет определяющую роль в анальгезии. Высказывалось предположение, что вальпроат снижает уровни возбуждающих аминокислот в головном мозге, препятствуя CSD (Mathew N. Т. et al., Migraine prophylaxis with divalproex. Arch NeurolNeurol Clin (1990) 8:817-8281). Наиболее распространенными побочными эффектами, о которых сообщают при применении вальпроата, являются тошнота, рвота, диспепсия, астения, сонливость, головокружение, дрожь, увеличение веса, и облысение. Поскольку большинство побочных эффектов зависит от дозы, пациент и врач должны стремиться к самой низкой терапевтической дозе. При приеме вальпроата есть известный риск печеночной недостаточности, особенно у маленьких детей. Тесты функции печени должны выполняться регулярно. Вальпроат, как наблюдается, вызывает тератогенные эффекты, такие как дефекты нервной трубки. Тем не менее, предупреждение приступа мигрени является предпочтительным, потому что профилактическое лечение дает пациенту большую свободу от этой болезни. Это особенно верно в более тяжелых случаях, где пациенты имеют более высокую частоту приступов. Конечная цель во всех случаях полное освобождение от любых дальнейших приступов, управляемых посредством дальнейшего профилактического лечения. До сих пор такая цель была достигнута только с вальпроат, но высока цена побочных эффектов, как уже упоминалось выше и противопоказаний (например, взаимодействие с другими лекарственными средствами и, в частности, возможности врожденных пороков развития). Существует реальная необходимость в разработке других альтернатив, и обеспечении терапевтическими соединениями, которые больше подходят для лечения и, в частности, для профилактического лечения данной патологии. Большое депрессивное расстройство (БДР), как используются в настоящем документе - это общее расстройство психики и характеризуется одним или более из основных депрессивных критериев. Эти критерии определены диагностически, используя основанный на критериях синдром, перечисленный и описанный в Diagnostic and Statistical Manual Series, 4th Ed. (DSM-IV) (American Psychiatric AssociationPress, Washington, D. C, 1994). Эти критерии диагностируется у пациента, если пациент испытывает 5 симптомов из списка 9 симптомов каждый день или почти каждый день, в течение периода продолжительностью не менее 2 недель. По крайней мере один симптом должен присутствовать, либо из категории 1 (печаль, депрессия, пустота или раздражительное настроение, возникающая грусть и др.), либо по категории 2 (потеря интереса или удовольствия от деятельности). К другим симптомокоплексам относятся: 3) изменение в весе и/или снижение аппетита, 4) бессонница или сонливость, 5) психомоторная агитация или заторможенность, 6) усталость и/или потеря энергии, 7) чувство собственной неполноценности и/или чрезмерного чувство вины, 8) уменьшается способность думать или концентрироваться и/или нерешительность, и 9) периодические мысли о смерти или самоубийстве. Диагностические термины и коды из DSM-IV есть Большое депрессивное расстройство, один эпизод (DSM-IV 296,2) и большое депрессивное расстройство, рецидивирующий (DSM-IV 296,3). Множество фармакологических средств доступно для лечения депрессии. Значительный успех был достигнут благодаря использованию ингибиторов обратного захвата серотонина (SRIs), ингибиторов перепоглощения норэпинефрина (NERIS), объединенных ингибиторов перепоглощения норэпинефрина серотонина (SNRIs), моноаминных оксидазных ингибиторов (MAOIs), фосфодиэстераза 4 ингибитора(PDE4) или других составов. Тем не менее, даже с учетом этих вариантов, многие больные не в состоянии реагировать, или реагируют лишь частично на лечение. Кроме того, многие из этих средств выявили задержку начала деятельности, таким образом, пациенты должны лечиться в течение недель или месяцев до получения облегчения. Большинство имеющихся в настоящее время антидепрессантов требуют около 2-3 недель или более, чтобы вызвать реакцию. Традиционная терапия также может иметь серьезные побочные эффекты. Например, более чем у трети пациентов, принимавших SRIs, отмечена сексуальная дисфункция. Другие проблематичные побочные эффекты включают желудочно-кишечные расстройства, часто проявляющиеся в виде тошноты иногда рвоты и возбуждения, бессонница, увеличение веса, диабет, продление сердечного ритма в интервале (QTc), агранулоцитоз и т.д. Депрессивные пациенты, которые также страдают от психотических расстройств (например, шизофрении), также иногда страдают экстрапирамидными побочными эффектами. Эти побочные эффекты часто препятствуют пациентам следовать их рекомендуемой терапевтической схеме. Также сохраняется потребность в разработке более совершенной терапии для лечения депрессии и/или других расстройств психики. Депрессия распространена у людей с эпилепсией. Много антиконвульсантов связаны с возникновением депрессии. Все классы антидепрессантов по сообщениям успешны в лечении связанной с эпилепсией депрессии, но могут также, в различной степени, способствовать более низкому контролю приступа и таким образом создают трудность в лечении депрессии при эпилепсии (Lowe A., The Impact of Depression, www.epilepsy.ca). Противосудорожный леветираиет, как сообщается, вызывает депрессию, а также предположительно общие патогенетические механизмы депрессии и эпилепсии (Wier L М. et al., Depression in Epilepsy. A New-Look at This Disorder. J. Clin. Psychiatry (2006)67(7). 1159- 1160). Фибромиалгия, как используется в настоящем документе, хронический синдром, характеризующийся распространенной или мышечной болью, болью в суставах и/или болью в костях, усталостью и целым ряд других симптомов. Последние исследования показывают, что люди могут быть генетически предрасположены к фибромиалгии. Она затрагивает больше женщин, чем мужчин, в соотношении 9:1 по критериям АКР (Американский колледж ревматологии). Фибромиалгия отмечается у 3-6% от общего населения, и чаще всего диагностируется у лиц в возрасте от 20 до 50 лет. Характер фибромиалгии не очень хорошо изучен и многие потерявшие надежду врачи обвиняют своих пациентов в симуляции болезни. Есть несколько видов терапии. Хотя нет конкретного лечения, само заболевание не является опасным для жизни, ни прогрессивным, хотя степень симптомов может значительно варьироваться изо дня в день с периодами вспышек (тяжелая ухудшение симптомов) или ремиссии. Первичным симптомом фибромиалгии является широко разлитые диффузные боли, часто включая повышенную чувствительность кожи, покалывание кожи (ощущение "мурашек"), ноющая боль в мышечной ткани, длительные судороги, слабость в конечностях и нервные боли. Хронические нарушения сна также характерны для фибромиалгии; это не является необычным для пациентов, для пациентов весьма обычно испытывать длительные периоды (два часа или больше) инерции сна. Другие симптомы, часто приписываемые фибромиалгии, являются физической усталостью, синдром раздраженного кишечника, мочеполовые симптомы, как те, которые связаны с хроническими заболеваниями мочевого пузыря, внутритканевым циститом, дерматологические расстройства, головные боли, миоклонические конвульсии и симптоматическая гипогликемия. Хотя такие симптомы встречается у людей с фибромиалгией более часто, но также может быть локализовано в таких областях, как плечи,шея, спина, бедра и других областях. Фибромиалгия может начаться в результате травмы (например, ДТП) или крупной операции, но в настоящее время нет никакой известной сильной корреляции ни между каким определенным типом"спускового механизма" и последующим инициированием фибромиалгии. Симптомы могут проявляться незначительно, и у многих пациентов есть умеренные симптомы, начинающиеся в детстве, такие как болезнь роста. Симптомы зачастую усугубляются связанными болезнями или переменами погоды. Они могут стать более терпимыми или менее терпимыми по ежедневным или ежегодным циклам; однако,много людей с фибромиалгией находят, что, по крайней мере, часть времени, такое состояние препятствует тому, чтобы они выполняли нормальные действия, такие как вождение автомобиля или подъем по лестнице. Синдром не вызывает воспаления, как при артрите, но при противовоспалительном лечении, с использованием ибупрофена, как отмечено, временно уменьшаются симптомы боли у некоторых людей. Как и при многих других расстройствах мягких тканей и ревматологических, не существует лекарства от фибромиалгии. Тем не менее, растет интерес к исследованиям, которые привели к выздоровлению. Лечение варьируется от симптоматического лечения до альтернативной и дополнительной медицины. Низкие дозы антидепрессантов могут быть использованы для снижения нарушений сна, иногда связанные с фибромиалгией, и, как полагают некоторые врачи, чтобы помочь устранить проблемы со сном,которые могут усугубить симптомы этого заболевания. Новые лекарственные препараты, требующие эффективности от боли при фибромиалгии и других симптомов, включают милнаципран, габапентин, мелоксикам и прегабалин, но ни один из них не представляет прорыва в лечении фибромиалгии. Биполярное расстройство, как используются в настоящем документе, определяется как расстройство настроения (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM), 4th Ed., AmericanPsychiatry Association, Washington, D. C, 1994). Биполярное расстройство, как правило, характеризуется спонтанно вызванными повторными (т.е. по крайней мере двумя) эпизодами, во время которых отмечается повышенная возбудимость пациента, деятельность и настроение значительно нарушены, волнение,выраженное в некоторых случаях улучшением настроения и увеличенной энергией и деятельности (мания или гипомания), а в других случаях ухудшение настроения и уменьшение энергии и активности (депрессия). Биполярные расстройства делятся на четыре основные категории: биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, циклотимия и биполярные расстройства, специфически не определенные. Существенной особенностью биполярного расстройства I является клиническое течение, которое характеризуется одной или более маниакальной фазой, чередуемыми с одной или более основными депрессивными фазами. Существенной особенностью биполярного расстройства II является клиническое течение, которое характеризуется одной или несколькими основными депрессивными фазами в сопровождении хотя бы одной гипоманиакальной фазы. Только маниакальные или смешанные фазы не присутствуют. Циклотимия, как используются в настоящем документе, состояние характеризующееся многочисленными периодами гипоманиакальной фазы, которые не соответствуют критериям и симптомам фаз маниакальных и депрессивных, и которые не соответствуют симптомам и продолжительности основной депрессивной фазы. Биполярные расстройства, специфически не определенные, могут быть диагностированы в дополнение к диагнозам шизофрения, бредовые расстройства, или психотические расстройства, не указанные выше. Если есть очень быстрое чередование (более нескольких дней) между маниакальными признаками и симптомы депрессии (например, несколько дней исключительно маниакальные симптомы последовали несколько дней исключительно депрессивных симптомов), которые не отвечают минимальным критериям длительности маниакальной фазы или основной депрессивной фазы, устанавливается диагноз биполярного расстройства, специфически не определенного. Маникальная фаза, как используется в настоящем документе, - различные периоды времени, в течение которых есть ненормальное и постоянно повышающееся несдержанное и/или раздражительное настроение с признаками сдавленной речи и психомоторного возбуждения. Гипомания, как используется в настоящем документе, сопровождается менее выраженными и сниженными симптомами маниакальной фазы с меньшей степенью тяжести. Основная депрессивная фаза, как используется в настоящем документе, длится в течение по меньшей мере 2 недель, характеризуется, либо депрессивным настроением, и/или потерей интереса или удовольствия почти во всех видах деятельности с признаками нарушения концентрации внимания и психомоторной отсталости. Смешанная фаза, как используется в настоящем документе, период времени (в течение не менее 1 недели), в котором симптомы, характерные как для маниакальной фазы, так и для основной депрессивной фазы присутствуют почти каждый день. Рецидив депрессии, как используются в настоящем документе, фаза основного депрессивного расстройства, происходящая в течение шести месяцев или от реакции или от освобождения. В течение многих десятилетий лечение мании и безумных рецидивов в биполярных нарушениях, по существу, было основано на использовании литиевых солей, например, литиевого сульфата, литиевого карбоната и литиевого цитрата. В последние годы недостаточная защищенность и переносимость, сопряженная с долгосрочным использованием Li+ для биполярных нарушений, привели к тому, что рас-3 021199 сматривают альтернативные методы лечения. Клинические исследования указывают, что во время острой фазы биполярного нарушения, около 40% пациентов не реагируют на литиевое лечение (Gustavo A.et al., Anticonvulsants for treatment of manic depression. Current Drug Therapy (1989) 56(8 Наблюдались много проблем безопасности, связанных с долгосрочным использованием литиевых солей. Таким образом, хроническая внутритканевая нефропатия, полиурия, несахарный диабет или нефрогенный несахарный диабет встречаются у 25% пациентов, наблюдаемых более двух лет. Кроме того,повседневное использование литиевых солей, часто вызывает дизартрию, дрожь, атаксию, гипотиреоз(30% пациентов за первые два года) и бессилие. Один из наиболее распространенных альтернативных способов лечения -использование вальпроата,у которого, как наблюдалось, было антиманиакальное действие, и прием которого также приводил к стабилизации настроения. Однако полученные результаты еще не являются удовлетворительными, и кроме того, прием вальпроата легко вызывает множество побочных эффектов. Обычные побочные эффекты вальпроата относятся к желудочно-кишечному тракту и являются такими как тошнота, рвота, анорексия и диарея, как описано в предыдущем параграфе. Существует реальная необходимость в разработке других альтернатив солей лития и вальпроата,чтобы избежать многочисленных побочных эффектов и обеспечить такой терапевтический состав, который больше подходит для лечения данной патологии. Хроническая боль, как используется в настоящем документе, состояние, отличное от острой боли. Традиционно оно определяется как боль, которая продолжается сверх обычного времени исцеления. Хроническая боль может также рассматриваться с той точки зрения, когда человек понимает, что боль будет стойкой в обозримом будущем. Вполне вероятно, что большинство хронических болевых синдромов включает невропатический компонент, который, как правило, сложнее лечить, чем острые соматические боли. Лучшим примером преимущественно нейропатических болевых синдромов являются диабетическая периферическая нейропатия и постгерпетическая невралгия. Боль также часто присутствует в таких заболеваниях, как сахарный диабет, ВИЧ и гепатит. Прежде всего, соматический хронический синдром боли отмечают пациенты с ревматоидным артритом или другими ревматологическими болезнями. С другой стороны, наиболее распространенным хроническим болевым синдромом, сопряженным с травмами спины, часто включает в себя несколько систем органов. Другой важной причиной хронической боли является рак, который известен своей способностью пересекать границы ткани и повреждать или сжимать различные органы. Таким образом, большинство пациентов с травмами спины и раковых пациентов, испытывают боли, связанные как с соматическими, так и с нервнопатическими механизмами (Hansen H. С. "Treatment of chronic Pain With Antiepileptic Drugs: A New Era" South Medical Journal- SouthernMedical Association (1999) 92 (7) : 642-649). Невропатическая боль, как используется в настоящем документе, - это боль, инициированная патологическими изменениями в нерве, которая свидетельствует о наличии вредных стимулов, если такие стимулы существуют, что приводит к ложным ощущениям боли. Другими словами, кажется, что система боли была включена и не может выключить себя. Невропатическая боль может быть связана с периферическим или центральным (спинной мозг) поражением нерва или дисфункциями в нервной системе. Невропатическая боль может проявляться в результате таких причин, как повреждение нерва (например,операции, аварии, ампутация), травмы затрагивающие конечности (с или без очевидных повреждений нерва), заболевания, поражающие нервную систему, инфаркт, связанные с нервной системы, неправильная функция нерва, спинные и корешковые расстройства. Повреждение нерва, как используется в настоящем документе, состояния, порождающие чувство боли, такие как фантомные боли (боли, связанные с ампутированой конечностью), боль культи (боль на участке ампутации), призрачная конечность (без болевых ощущений на ампутированную конечность),послеоперационные боли, таламический болевой синдром (центральная боль после инсульта). Под травмами, затрагивающими конечности, как используется в настоящем документе, понимают состояние, отобранное из рефлекса симптоматической дистрофии, каузалгии. Под заболеваниями нервной системы, как используется в настоящем документе, подразумеваются состояния, присущие диабетической невропатии и другим невропатиям, невралгии тройничного нерва (НТН), пост-герпетической невралгии (ПГН), рассеянному склерозу, связанной со СПИДом невропатии, связанной с раком невропатии (невропатия, вторичная к химиотерапии) (Troel S and Jensen M D, Mechanisms of Neuropathic Pain. Pain (1995)77-86). Хронические и/или невропатические боли, составляющие болевой синдром, являются наиболее трудными для лечения и есть действительная необходимость в разработке новых активных ингредиентов. В течение почти 30 лет очень незначительный прогресс был достигнут в медикаментозной терапии хронической боли и невропатической боли, и это по-прежнему ограничивается использованием антидепрессантов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), местных анестетиков и антиконвульсантов. Ряд противосудорожных средств, например, вальпроат и карбамазепин, обладают актиностью в лечении боли при этих условиях, но другие, такие как пентобарбитал являются неэффективными (Fields H.The Pharmacology of Pain. Springer Verlag, Berlin 1997; Hansen H. С., supra). Карбамазепин, противоэпилептический препарат, выступает в качестве ориентира для фармакологических исследований в области хронических или нейропатических болей. Отмечается отличная деятельность в блокировании искусственно вызванной боли или гиперповышенной чувствительности к боли. Однако фармакологические исследования подтвердили, что кривая деятельности дозы не только полностью изменяет порог боли контроля (аннулирование гиперповышенной чувствительности к боли), но кроме того, и вызывает частичную десенсибилизацию в затронутых областях. Таким образом, с порогом чувствительности, являющимся выше, чем нормальный, пациент был бы намного менее восприимчивым к любым внешним воздействиям, таким как высокая температура, трение и т.п., и следовательно есть риск пораниться или сжечь самого себя. Значительные меры предосторожности должны быть приняты при использовании карбамазепина,который является первичным при лечении, так как разница между терапевтической дозой и дозой, которая вызывает побочные эффекты, крайне мала. Далее, позология, вызывающая эти эффекты, изменяется в зависимости от пациента. Таким образом, практикующий врач должен быть очень бдительными при корректировке дозы для каждого отдельного лечения. Побочные эффекты могут включать в себя седативный эффект, атаксия, головокружение, помутнение зрения, а также тошноту и рвоту. Кроме того,приблизительно у 10% пациентов отмечается умеренный лейкопоэз. (Fields H. L. et al., Excitability Blockers 93-116). Патент России 2144918 раскрывает 3-бензиламинометиленпирролидин-2,4-дион и противосудорожное средство на его основе. Усовершенствованный способ его приготовления описан в патенте России 2223266. Производные 3-этилденепиролидина-2,4-дион, раскрытые в патенте Японии 49020332, были признаны эффективными против грибковых и бактериальных микроорганизмов. Аналогичные пиролидинедионы раскрыты в патенте Японии 48034741, как противосудорожные препараты и транквилизаторы. Другие пиролидинедионы представлены в патентах Японии 48028465 и 5201026G как антираковые и гербицидные агенты, соответственно. 5-замещенных 3-(1'-анилиноэтилиден) пирролидинового 2,4-дионов, отмечается как противоопухолевое средство (Yuki H et al., Gann 62; 3 (1971) 199- 206). Задачей изобретения является создание способа лечебного или профилактического лечения человека, страдающего от расстройств периферийной или центральной нервной системы или подвергающегося риску развития такого расстройства. Другой задачей изобретения является создание способа терапевтического или профилактического лечения эпилепсии человека, страдающего от расстройств периферической или центральной нервной системы, в частности депрессивных расстройств, или подвергающегося опасности развития таких расстройств, при приеме антиэпилепсических препаратов. Кроме того, задачей изобретения является создание способа обеспечивающего терапевтическое или профилактическое лечение лиц, страдающих расстройствами периферической или центральной нервной системы, что сводит к минимуму опасность, что у такого человека разовьется эпилепсия. Еще одной задачей изобретения является предоставление средств для использования в способе. Дополнительные задачи изобретения станут очевидными из следующего описания сущности изобретения, описания их предпочтительных воплощений и формулы изобретения. В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается способ терапевтического или профилактического лечения лиц, страдающих расстройствами периферической или центральной нервной системы или подвергающихся риску развития такого расстройства, включающий управление фармакологически эффективным количеством 3-фенилметиламинометилен пирролидинового-2,4-дион (I) или его фармацевтически приемлемыми солями, или сольватами этого. Состав по изобретению, выполненному по способу, раскрытому в патенте России 2144918, является около 1:1 смесь цис-транс-изомеров в отношении соединения двойной углерод-углеродной связи. Настоящее изобретение включает в себя 3-фенилметиламинометилен пирролидинового-2,4-дион в любом цис-транс-изомеров соотношении, а также в форме чистого цис- и транс-изомера. В соответствии с первым предпочтительным аспектом изобретения пациент страдает от депрессии или страдает невропатической болью, хронической болью, фибромиалгией или имеет риск развития таких типов боли. В соответствии со вторым аспектом изобретения пациент - лицо, страдающее невропатическими болями, связаными с диабетической невропатией, ВИЧ-инфекцией, гепатитом и с постгерпетической нейропатией. В соответствии с третьим предпочтительным аспектом изобретения пациент - лицо, страдающее хронической болью, включающей послеоперационную боль, боль при раке, или устойчивыми хроническими болями. В соответствии с четвертым аспектом изобретения предложено средство для лечения фибромиалгии. Назначение 3-фенилметиламинометилен пирролидинового-2,4-дион (I) или фармацевтически приемлемой соли или сольвата их в способе изобретения предпочтительно для желудочно-кишечного тракта, в особенности оральным или ректальным путем, в форме таблетки, капсулы, свечи и т.д. Также в рамках изобретения можно обеспечить жидкие составы, в частности водные составы для перорального приема. Дальнейшее предпочтительное воплощение путем назначения внутривенных или внутримышечных инъекций в жидком носителе, таком как физиологический солевой раствор. Суточная доза 3-фенилметиламинометилен пирролидинового-2,4-дион (I) или фармацевтически приемлемой соли, или сольвата их, принимаемая пациентом, может находиться в пределах широкого диапазона концентраций и зависит от множества факторов, таких как пол пациента, возраст, вес и заболевание, а также от способа введения. Лучше всего, определяется лечащим врачом. Предпочтительная суточная доза 3-фенилметиламинометилен пирролидинового-2,4-дион (I) или соответствующие молярное количество фармацевтически приемлемой соли, или или сольвата их, для взрослого человека от 200 до 800 мг Количество активного ингредиента в составах для перорального применения по крайней мере 0,5 вес.% и может составлять до 80 вес.% по отношению к весу состава. Подходящие таблетки для приема внутрь включают около 50 вес.% 3-фенилметиламинометилен пирролидинового-2,4-диона (I), раскрыты в патенте России 2144917, упомянутом выше. Другие подходящие составы капсул и таблеток для перорального применения раскрыты в патенте России 2223266, упомянутом выше. Изобретение будет объяснено более подробно на предпочтительных, но не ограничивающих воплощениях. Терапевтическая эффективность составов изобретения в отношении условий, к которым относится,подтверждается следующими примерами. Обезболивающее действие Пример 1. Тест горячей пластиной. В этом тесте были использованы мыши-самцы весом от 25 до 30 г. Тепловая техника (измеритель обезболивания) была использована для оценки обезболивающего эффекта после введения лекарственных препаратов или физиологического раствора. Поверхность пластины поддерживалась при температуре 55,00,5C. Обезболивающее действие было определено 30 мин после введения инъекций. Время (в секундах) до, либо облизывания лапы, либо прыжка, было зарегистрировано как время ожидания реакции боли. Для того, чтобы избежать вероятности терпимости мышей к горячей пластине, все мыши подвергались воздействию горячей пластины только один раз на протяжении всего эксперимента. Мыши были подвергнуты воздействию горячей пластиной только однажды; или до или после инъекции лекарственного средства. В этом тесте горячей пластиной тетрамиковая производная изобретения показывает обезболивающий эффект после перорального введения у мышей в дозе 50 мг/кг. Аналогичный эффект наблюдался при использовании фенитоина и вальпроат на 100 и 500 мг/кг соответственно. Пример 2. Тест щелчок хвостом. Тест щелчок хвостом с использованием катушечного источника тепла был проведен для изучения антиноцицепции. Каждая мышь была помещена в акриловую трубу и ее хвост был проложен через катушку Nichrome, которая нагревалась при прохождении электрического тока. Сила тока сохранялась на уровне 5 мА. Был произведен скрининг всех особей для реакции щелчка хвостом. Только те, которые щелкали хвостом в течение 4 с, были включены в исследование. После 1 ч заключительного дозирования мыши были подвергнуты трем тестам щелчка хвоста. В этом тесте щелчок хвоста тетрамиковой производной по изобретению показывает обезболивающий эффект после перорального введения. При самых высоких дозировках (500 мг/кг) тетрамиковой производной обладает относительно большим обезболивающим эффектом по сравнению с фенитоин и вальпроат (100 и 500 мг/кг соответственно). Все данные были сопоставлены с той же контрольной группой. Пример 3. Тест лапы формалина. Мыши получили инъекцию формалина (4,5%, 20 1) в левую заднюю лапу. Раздражение, вызванное инъекцией формалина, выявляет характерную бифазную поведенческую реакцию, количественно определенную количеством времени, потраченным на облизывание травмированной лапы. Первая фаза (510 мин) представляет прямую химическую ирригацию, и вторая фаза (20-30 мин), как полагают, являет-6 021199 ся болью нервнопатического происхождения (Tjlsen A et al. Pain (1992) 51:5-17). Эти две фазы разделены бессимптомным периодом, во время которого поведение возвращается к нормальному. Эффективность анализируемых соединений к снижению болевых раздражителей оценивается подсчетом количества времени, потраченного на облизывание травмированной лапы за две фазы. В этом тесте торможении боли, тетрамиковой производной по изобретению показывает 5% снижения боли в хронической фазе в дозе 30 мг/кг. Аналогичные сокращения наблюдали при приеме габапентин и морфина в дозе 20 и 1,25 мг/кг, соответственно по сравнению с контролем. Пример 4. Тест принудительного плавания. Испытательный стенд состоял из прозрачного пластикового цилиндрический резервуара, 35 см в высоту и 25 см в диаметре, который был заполнен на глубину 25 см водопроводной водой, установленной ночью при комнатной температуре (24C). Стеклянная пластинка охватывает верхнюю часть резервуара, чтобы предотвратить "удирание" во время плавания мыши. Вода в резервуаре была заменена пресной водой при комнатной температуре, после этого были протестированы три мыши. Чтобы приучить мышь, ее помещали в резервуар и она была вынужден плавать там в течение 15 мин. Затем ее доставали, обтирали полотенцем и высушивали высокотемпературной лампой и помещали в свою клетку. Двадцать четыре часа спустя мышь вновь помещали в резервуар и позволяли плавать в течение 5 мин, в то время как плавание было записано на видеокамеры, установленные над резервуаром. После этого мышь высушивали и возвращали в свою клетку. Конечной точкой теста было определение общего времени, проведенного плавающей мышью в неподвижном положении,не перебирая лапами (Porsolt et al. Nature (1977) 266:730-732). В этом тесте значительный антидепрессивный эффект от тетрамиковой производной по изобретению был отмечен после введения 100 мг/кг. Фенобарбитал, карбамазепин и вальпроат натрия показали значительный эффект после приема 25, 50 и 25,0 мг/кг соответственно. Животные в каждой экспериментальной группе служили их собственным контролем. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ терапевтического или профилактического лечения лиц, страдающих невропатической болью, хронической болью, фибромиалгией, или лиц, имеющих риск развития таких типов боли, включающий введение фармакологически эффективного количества 3-фенилметиламинометилен пирролидинового-2,4-диона (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или их сольвата. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что невропатические боли связаны с диабетической невропатией, ВИЧ-инфекцией, гепатитом и с постгерпетической нейропатией. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что хроническая боль включает послеоперационную боль,боль при раке и устойчивые хронические боли. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанной болью является фибромиалгия.