Производные изоксазола, их фармацевтические композиции и способ лечения невропатической боли

ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОКСАЗОЛА, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому применению производных изоксазола формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, являющегося эффективным для лечения невропатической боли. 013905 Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому применению производных изоксазола. В частности, настоящее изобретение относится к производному изоксазола формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям для использования при получении лекарственных средств для лечения невропатической боли. Соединение по формуле (I) также известно как соединение Z 4105. Боль обычно определяется как неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, связанное с реальным или потенциальным повреждением ткани и описываемое, исходя из такого повреждения. В частности, невропатическая боль обусловлена повреждением центральной и (или) периферической нервной системы, а именно это является анатомической и (или) функциональной аномалией механизма, сигнализирующего о боли без активации болевых рецепторов. По оценкам в Италии около 6% населения страдает от эпизодической или постоянной невропатической боли в определенные периоды жизни. Речь идет приблизительно о 4 млн людей, из которых 2/3 млн страдают в Италии от хронической невропатической боли. Невропатическая боль проявляется в ряде разнообразных форм, включающих спонтанную боль(болезненное ощущение без внешнего раздражения), аллодинию (болезненное ощущение в ответ на обычно неболевое раздражение) и гипералгезию (повышенная болевая чувствительность в ответ на незначительное болевое раздражение). Симптомы, характеризующие указанную боль, обычно изменяются в зависимости от пациентов, но обычно они ощущаются в виде острой или постоянной жгучей боли, покалывания, колющей боли, онемения конечностей и (или) удара электрическим током. Наиболее частые причины невропатической боли могут включать, например, такие заболевания,как диабет, опоясывающий лишай, паралич, ревматоидный артрит, поясничную боль и лицевую невралгию. Нервное поражение, вызывающее наступление невропатической боли, может являться следствием различных хирургических операций, например, таких как сафенэктомия, или травм, например вследствие автомобильной аварии. Более того, невропатическая боль может возникнуть в результате нервных дегенеративных заболеваний, костных дегенеративных заболеваний, болезней обмена веществ, рака, инфекций, воспалительных состояний и противораковой радиотерапии и химиотерапии. Существует весьма малая вероятность лечения невропатической боли, в настоящее время она представляет собой одну из наиболее трудно разрешимых проблем анталгической терапии. Классические анальгетики, включая морфий как таковой, часто являются неэффективными. Нередко прибегают к паллиативной фармакологической терапии с применением антидепрессантов или противосудорожных средств, либо к более инвазивным методам, таким как проводниковое обезболивание, нейростимуляция или хирургическое вмешательство, но, к сожалению, до сих пор отсутствуют конкретные радикальные методы лечения. Учитывая тот факт, что невропатическая боль относится к области терапии, до сих пор не было найдено соответствующее фармакологическое средство для ее устранения и в настоящее время ведутся исследования по созданию новых лекарственных препаратов, которые позволили бы более эффективно снимать данную патологию. Последние исследования, указывающие на существование взаимосвязи между феноменами, связанными с памятью, процессом обучения и хронической болью, привели к мысли об использовании ноотропных соединений для лечения невропатической боли. В соответствии с указанной тенденцией в патентной заявке US 2004/0063776 описывается использование производных пирролидона, включающих известные ноотропные соединения, такие как нефирацетам и оксирацетам, известные как предпочтительные соединения для лечения и (или) профилактики невропатической боли. Подробно раскрыв данную особенность, Rashid et al. продемонстрировали, что в то время как ноотропный лекарственный препарат нефирацетам обладает мощным анальгетическим эффектом, другие,аналогичные нефирацетаму, ноотропные средства, такие как пирацетам, оксирацетам и левитирацетам,не создают существенного анальгетического эффекта по отношению к невропатической боли (Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 303:226-231, 2002). В последующем Scapecchi et al., обнаружив, что известные ноотропные средства, принадлежащие к химическому ряду, исключительно близкому по структуре, проявляют противоречивые характеристики при испытании ослабления невропатической боли, пришли к заключению, что механизм действия соединений, проявляющих активность при невропатической боли, по всей вероятности, не коррелирует с механизмом, определяющим улучшение процесса познания (Bioorg. Med. Chem. 12:71-85, 2004). Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение формулы (I) в соответствии с данным-1 013905 выше определением, активность которого в качестве ноотропного средства известна (см. Journal of DrugDevelopment 6(4): 159- 170, 1994), является эффективным при лечении невропатической боли. Указанный результат дополнительно к его новизне может рассматриваться в качестве продукта изобретательской деятельности данных изобретателей, поскольку эффективность ноотропных соединений также при лечении невропатической боли не является очевидной при изучении публикаций Rashid иScapecchi, подчеркивающих значительную изменчивость характеристик ноотропных средств, даже исключительно близких по структуре, при лечении невропатической боли. Таким образом, первой целью настоящего изобретения является изоксазольное производное формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли для применения при изготовлении лекарственных препаратов для лечения невропатической боли. Примерами фармацевтически приемлемых солей соединения по формуле (I) являются соли фармацевтически приемлемых органических и неорганических оснований, таких как, например, гидроксид натрия, кальция, магния или калия, аммоний, лизин, аргинин, цистеин, 2-амино-2-гидроксиметил-1,3 пропанедиол, меглумин, пиперазин, диэтиламин, бензатин и 4-фенилциклоэзиламин. Соединение по формуле (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут быть получены, например, в соответствии с процедурой, описанной в международной заявке WO 88/09330. В соответствии с настоящим изобретением термин "лечить" или "лечение" включает профилактику до проявления, улучшения состояния и (или) устранения невропатической боли при ее возникновении. При профилактическом лечении соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть введено пациенту, подверженному риску возникновения невропатической боли. При терапевтическом лечении соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть введено пациенту, испытывающему невропатическою боль. Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением зависит от ряда факторов, таких как возраст, общее физиологическое состояние пациента, индивидуальная реакция на лечение, пути введения и используемая фармацевтическая композиция. Тем не менее, терапевтические дозы обычно находятся в пределах от 1 до приблизительно 3000 мг, предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 2000 мг ежедневно, разделенные на один или несколько приемов. Соединения настоящего изобретения для применения при терапии и (или) профилактике указанной выше патологии могут быть использованы в фармацевтической форме, приемлемой для орального, ректального, сублингвального, парентерального, местного, трансдермального или ингаляционного пути введения. Предпочтительный путь введения соединений в соответствии с настоящим изобретением является оральный путь введения. Вторая цель настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного соединения соединение по формуле (I) в соответствии с данным выше определением,либо его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, фармацевтически приемлемый наполнитель. В соответствии с настоящим изобретением соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить по выбору в сочетании с одним или несколькими соединениями, являющимися эффективными при лечении невропатической боли, выбранными, например, из группы противосудорожных средств (например, габапентин, карбамазепин, топирамат и фенитоин), трехцикличных антидепрессантных лекарственных препаратов (например, амитриптилин, кломипрамин, имипрамин и нортриптилин), нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов (например, ибупрофен, напроксен, диклофенак, индометацин и ацетилсилициловая кислота), опиатов (например, морфий) и ингибиторов фермента циклооксигеназа-2 (например, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб и парекоксиб). Таким образом, дополнительной целью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, включающие в качестве активного агента соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании, по меньшей мере, с другим соединением, являющимся эффективным при лечении невропатической боли, и, по меньшей мере, фармацевтически приемлемый наполнитель. Фармацевтические композиции в соответствии с целью настоящего изобретения могут находиться в жидкой форме, приемлемой для орального и (или) парентерального введения, например капли, сиропы,готовые инъецируемые растворы или растворы, полученные путем разбавления лиофилизированного продукта, и в твердой или полутвердой форме, например таблетки, капсулы, грануляты, порошки, пилюли, вагинальные суппозитории, суппозиторные препараты, кремы, мази, гели, жидкие мази, или даже в форме растворов, суспензий, эмульсий или иных форм, приемлемых для ингаляционного и трансдермального пути введения.-2 013905 В соответствии с настоящим изобретением под термином "наполнитель" понимают неактивный,или инертный и, следовательно, нетоксичный компонент, поскольку он не обладает фармакологическим действием, который используется в качестве носителя или разбавителя активного соединения. Фармацевтически приемлемые наполнители хорошо известны в данной области техники, и они включают, например, разбавители, дизагреганты, загустители, красители, агреганты, смазывающие вещества, ароматизаторы и пигменты. Наполнитель или приемлемые наполнители выбирают исходя из фармацевтической формы, пути введения, требуемой скорости высвобождения и (или) способа получения активного компонента. Получение фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением осуществляется путем использования способов, известных специалистам в данной области техники. Настоящее изобретение также включает упаковку, содержащую фармацевтическую композицию в соответствии с данным выше определением вместе с инструкцией по применению указанных композиций при лечении невропатической боли. Способ лечения невропатической боли, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в соответствии с данным выше определением либо его фармацевтически приемлемой соли, дополнительно включен в качестве одной из целей настоящего изобретения. Настоящее изобретение также относится к способу лечения невропатической боли, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения по формуле (I) в соответствии с данным выше определением или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании, по меньшей мере, с другим соединением, являющимся эффективным при лечении невропатической боли, выбранным из вышеописанных соединений. Было проведено экспериментальное испытание эффективности соединения по формуле (I) в двух различных моделях невропатической боли, вызванной хроническим стенозирующим поражением седалищного нерва задней лапы крысы (CCI) и лигатурой спинно-мозгового нерва крысы (SNL) в соответствии с процедурой, изложенной в приведенной ниже экспериментальной части. Экспериментальная часть У группы крыс-самцов штамма Wistar была вызвана периферическая нейропатия путем лигатуры седалищного нерва (CCI) в соответствии с моделью Bennet и Xie (Pain 33:87-107, 1988). У второй группы крыс-самцов штамма Wistar периферическая нейропатия была вызвана лигатурой спинно-мозгового нерва в соответствии с модифицированным способом, описанным Kim и Chung, который заключается в проведении лигатуры двух (L5-L6) из трех спинно-мозговых нервов, образующих седалищный нерв (Pain 50:355-363, 1992). С целью оценки невропатической боли было проведено измерение развития механической аллодинии путем расчета средних порогов болевой чувствительности в лапах животных в ответ на механические раздражители в соответствии со способом, описанным Chaplan et al. (Journal Neurosci. Method. 53:55-63, 1964). В первой экспериментальной группе измерения были проведены до проведения лигатуры и спустя 14 дней после проведения лигатуры седалищного нерва (spinal nerve) (CCI). Во второй экспериментальной группе была проведена аналогичная оценка того же параметра до проведения лигатуры и спустя 14 дней после лигатуры спинно-мозгового нерва (SINL). В обеих группах измеряли порог механической аллодинии до лечения и спустя 0,5, 1, 2, 4 и 6 ч после лечения путем орального введения соединения по формуле (I) в дозах 3, 30 и 300 мг/кг. Соединение по формуле (I) позволило снизить в зависимости от дозы механическую аллодинию как в модели CCI, так и в модели SNL невропатической боли; антиаллодинический эффект оказался статистически существенным уже начиная с низкой дозы 3 мг/кг в обеих моделях. Указанный эффект обнаруживался в течение времени до 6 ч после проведения лечения. Указанные данные подтверждают, что соединение по формуле (I), обеспечивающее существенное снижение невропатической аллодинии, вызванной CCI и SNL, может быть эффективным для ослабления невропатической боли. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение производного изоксазола формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей при получении лекарственного средства для лечения невропатической боли. 2. Применение фармацевтической композиции, включающей в качестве активного соединения соединение формулы (I) по п.1 либо его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, фармацевтически приемлемый наполнитель при лечении невропатической боли. 3. Применение фармацевтической композиции, включающей в качестве активного агента соединение по формуле (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании, по меньшей мере, с другим соединением, являющимся эффективным при лечении невропатической боли, и, по меньшей мере, фармацевтически приемлемым наполнителем. 4. Способ лечения невропатической боли, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) либо его фармацевтически приемлемой соли. 5. Способ лечения невропатической боли по п.4, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании, по меньшей мере, с другим соединением, являющимся эффективным при лечении невропатической боли.