Способ получения мемантина и его гидрохлорида

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕМАНТИНА И ЕГО ГИДРОХЛОРИДА Настоящее изобретение относится к синтезу 1-амино-3,5-диметиладамантана ("мемантина") и его гидрохлорида. В частности, описано новое промежуточное соединение (N-хлорацетиламино-3,5 диметиладамантан) для синтеза мемантина, а также новый способ получения мемантина и его гидрохлорида с использованием указанного промежуточного соединения. Область техники Настоящее изобретение относится к новому способу получения мемантина и его гидрохлорида, основанному на новом промежуточном соединении (N-хлорацетиламино-3,5-диметиладамантане). Предшествующий уровень техники Мемантина гидрохлорид представляет собой производное амантадина, обеспечивающее хорошую и постоянную активацию рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) центральной нервной системы и, таким образом, может применяться при лечении болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера. Согласно химической терминологии мемантин определяют как 1-амино-3,5-диметиладамантан, как 1,3-диметил-5 адамантамин, как 1,3-диметил-5-аминоадамантан или как 3,5-диметил-1-адамантиламин. Имеется все больше указаний на то, что потеря памяти и слабоумие при болезни Альцгеймера связаны со сбоями сигналов, которые передают сообщения между нервными клетками в мозге. В частности,чрезмерная активность химического вещества, называемого глутаматом, вносит свой вклад в симптомы болезни Альцгеймера, а также в прогрессирование этого заболевания. Глутамат действует на рецепторыNMDA, которые находятся в нервных клетках мозга. Эти рецепторы и нервные клетки участвуют в передаче сообщений нервной системы в мозге, что является важным для обучения и памяти. По имеющимся данным, глутамат повреждает нервные клетки путем чрезмерного стимулирования рецепторов NMDA. Мемантин действует путем блокирования рецепторов NMDA в мозге, препятствуя чрезмерной активности глутамата, но допуская нормальную активацию рецепторов NMDA, что происходит, когда мозг формирует память. Следовательно, мемантин может улучшать работу мозга при болезни Альцгеймера и может также блокировать глутаматную активность, которая может вызывать дальнейшее повреждение клеток мозга. В публикации US 3391142 (Eli Lilly) описана методика получения лекарств, среди прочего мемантина гидрохлорида, представленного формулой I Формула III и далее проводят реакцию с получением мемантина гидрохлорида путем щелочного гидролиза 1 ацетамидо-3,5-диметиладамантана формулы II Формула II В публикации WO 2006/076562 (Teva) описан подобный процесс, включающий взаимодействие 1 галоген-3,5-диметиладамантана и нитрила в присутствии фосфорной кислоты. В публикации US 4122193 (Merz) описан способ получения лекарственных препаратов, среди прочего мемантина гидрохлорида, в котором 1-галоген-3,5-диалкиладамантан взаимодействует с мочевиной через образование адамантильного производного мочевины. Аналогичный подход через адамантильное производное мочевины применяют в китайской заявке CN 1400205 (Guangzhou). Электрофильное замещение металлированного 3,5-диметиладамантана хлорамином описано в публикации US 5599998 (Kraus). В публикации WO 2005/062724 (Sun) описан способ получения мемантина через производное гидроксиладамантана формулы III, где X представляет собой OH группу, путем бромирования 1,3 диметиладамантана, гидролиза и выделения 1-гидрокси-3,5-диметиладамантана, который затем превращают в 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантан и далее в мемантин. Различные кристаллические формы мемантина гидрохлорида описаны в публикациях WO 2005/069742 (Sun) и WO 2006/076560 (Teva). Забота о пациентах, страдающих, к примеру, болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона, а также лечение/предотвращение указанных и других родственных заболеваний приводят к значительным экономическим затратам. Так как мемантин может применяться при лечении болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, актуальной целью является поиск новых, экономичных способов получения мемантина. Сущность изобретения Вышеупомянутая проблема решена путем представления нового способа получения мемантина и его гидрохлорида, основанного на новом промежуточном соединении (N-хлорацетиламино-3,5 диметиладамантане), который позволяет осуществлять быстрое и экономичное получение целевого соединения. Краткое описание графических материалов На фиг. 1 показана рентгеновская порошковая дифрактометрия N-хлорацетиламино-3,5 диметиладамантана. На фиг. 2 показан вид частиц мемантина гидрохлорида под микроскопом. В первом аспекте настоящего изобретения представлено соединение N-хлорацетиламино-3,5 диметиладамантан. Неожиданно было обнаружено, что применение N-хлорацетиламино-3,5 диметиладамантана позволяет получать мемантин и/или его гидрохлорид при более низких температурах реакции, требует меньшего времени реакции и позволяет проводить синтез в растворителях, которые легко регенерируются. Целевое соединение N-хлорацетиламино-3,5-диметиладамантан можно синтезировать из 1 гидрокси-3,5-диметиладамантана, 1-хлор- и/или 1-бром-3,5-диметиладамантана, где последнее соединение можно получить согласно способам, хорошо известным в технике, такой способ описан, например, в публикациях SU 1221866, WO 2005/062724, Russ. J. Org. Chem.; 29; 3.1; 1993; 454-456 or. Zn. Org. Khim; 29; 3; 1993; 542-545 для 1-гидрокси-3,5-диметиладамантана; 1-хлор-3,5-диметиладамантан можно получить согласно способам, хорошо известным в технике, например, согласно способу, описанному в публикации CZ 284637; а 1-бром-3,5-диметиладамантан можно получить согласно способам, хорошо известным в технике, например согласно способу, описанному в публикациях J. Med. Chem, 6, 760, (1963) иEP 392059. 1-Гидрокси-3,5-диметиладамантан вступает в реакцию в хлорацетонитриле в присутствии кислоты. Такая кислота может быть выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, бромноватой кислоты, фосфористой кислоты и/или серной кислоты; или органических кислот, выбранных из группы,состоящей из муравьиной кислоты и/или уксусной кислоты. В предпочтительном варианте воплощения изобретения реакцию получения N-хлорацетиламино-3,5-диметиладамантана проводят в присутствии хлорацетонитрила и серной кислоты. В наиболее предпочтительном варианте воплощения изобретения реакцию получения N-хлорацетиламино-3,5-диметиладамантана проводят в присутствии хлорацетонитрила, серной кислоты и уксусной кислоты.N-Хлорацетиламино-3,5-диметиладамантан по настоящему изобретению характеризуется порошковой рентгенограммой, проявляющей характеристичные углы дифракции, как показано на фиг. 1. Во втором аспекте изобретения представлен улучшенный способ получения мемантина и/или его гидрохлорида, с использованием соединения, детально описанного выше. Способ по настоящему изобретению включает стадии взаимодействия N-хлорацетиламино-3,5-диметиладамантана с 1,1-диаминосинтоном и/или 1,2-диаминосинтоном в присутствии органического растворителя и, необязательно, извлечения мемантина и/или его гидрохлорида. Участвующие в реакции 1,1-диаминосинтон и/или 1,2-диаминосинтон могут быть выбраны из группы, включающей мочевину, тиомочевину, гуанидин, 1,2-диаминоэтан, о-фенилендиамин. Согласно предпочтительному варианту воплощения изобретения они выбраны из мочевины и/или тиомочевины. Органический растворитель может быть выбран из органических растворителей, например полярных и смешивающихся с водой растворителей. Предпочтительно растворители могут быть выбраны из группы, состоящей из спирта, который предпочтительно выбирают из спирта C1-C5 и/или их смесей. Согласно более предпочтительному варианту воплощения изобретения спирт выбирают из метанола, этанола и/или изопропанола. Реакцию проводят в течение некоторого периода времени и при температуре, которые достаточны для завершения реакции, то есть для получения целевого соединения. Предпочтительно реакцию проводят в течение приблизительно 10-50 ч, более предпочтительно приблизительно от 20 до 40, еще более предпочтительно приблизительно от 24 до 30 ч при повышенной температуре приблизительно от 30 до 100C, более предпочтительно от 40 до 80C, еще более предпочтительно от 50 до 80C, наиболее предпочтительно при температуре флегмы выбранного растворителя. Если необходимо, система может находиться под давлением для увеличения температуры флегмы выбранного растворителя. После проведения реакции в течение указанного периода времени при конкретной температуре полученный продукт можно выделить в виде мемантина и/или его гидрохлорида. В предпочтительном варианте воплощения изобретения его выделяют в виде мемантина гидрохлорида. В принципе, можно применять любой известный способ выделения органического соединения из реакционной смеси. Обнаружено, что хорошие результаты можно получить при осуществлении следующих стадий (а) - (е). На первой стадии (а) реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, что может быть достигнуто добавлением воды при температуре ниже, чем температура реакционной смеси, и последующим интенсивным охлаждением реакционного сосуда или выдерживанием реакционного сосуда без нагрева в течение времени, достаточного для достижения температуры окружающей среды. На следующей стадии (б) может быть добавлено основание с получением органической фазы, содержащей мемантин. Основанием может являться любое подходящее основание, например неорганическое основание, например NaOH или КОН, или органические основания, например амины. На стадии (в) добавляют органический растворитель к реакционной смеси как таковой или к фильтрату, полученному на произвольной стадии (а), описанной выше, перемешивают и обрабатывают таким образом, чтобы перенести мемантин в новую органическую фазу. Органический растворитель выбирают таким образом, чтобы его полярность была ниже по сравнению с растворителем, применяемым для реакции. Неограничивающими примерами таких органических растворителей являются ацетаты, эфиры,высшие спирты, кетоны, толуол и метиленхлорид. Ацетат может быть выбран из группы, содержащей этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат; эфир может быть выбран из группы, содержащей диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир или диизопропиловый эфир; высший спирт может быть выбран из группы, содержащей линейные или разветвленные спирты C4-C8, например бутанол или изоамиловый спирт; кетон представляет собой, например, ацетон, диэтилкетон или метилэтилкетон и т.д., и их смеси. На следующей стадии (г) фазу органического растворителя, содержащую мемантин, отделяют, что может быть просто осуществлено отсасыванием или декантацией. Необязательно, стадии (в) и (г) можно повторять, чтобы гарантировать, что практически весь желаемый продукт перенесен в новый органический растворитель, который объединяют и далее обрабатывают. Для осаждения желаемого соединения мемантина гидрохлорида полученную таким образом органическую фазу можно подвергнуть обработке (стадия (д, на которой мемантин можно превратить в мемантина гидрохлорид путем добавления соляной кислоты в виде раствора или газа. Этого можно дополнительно достичь путем охлаждения органической фазы, например, до температуры в диапазоне приблизительно от -10 до 30C или путем концентрирования органической фазы, например, путем испарения растворителя, например путем нагрева и последующего охлаждения и/или применения пониженного давления. Осадок отделяют (стадия (е от растворителя согласно известным способам, например, с помощью фильтрования, и полученный мемантин и/или мемантина гидрохлорид можно высушить, что можно осуществить при температуре приблизительно от 10 до 60C, более предпочтительно от 35 до 45C. Сушку можно осуществить, например, путем применения нагрева, предпочтительно можно осуществить при давлении окружающей среды или при пониженном давлении, или же путем контактирования мемантина и/или мемантина гидрохлорида с влажным воздухом в сушилке с псевдоожиженным слоем, где атмосфера в сушилке с псевдоожиженным слоем имеет влажность по меньшей мере 15%. Предпочтительно применяют вакуумную сушку в коммерчески доступной вакуумной сушилке. Могут применяться различные способы определения содержания воды, известные специалисту в данной области, например метод по Карлу Фишеру, который описан среди прочих в Европейской Фармакопее, 5-ое издание, 2006 г.; Метод 2.5.12, этот документ включен в настоящее описание посредством ссылки. Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения полученный высушенный мемантина гидрохлорид может быть дополнительно перекристаллизован путем растворения мемантина гидрохлорида, полученного в органическом растворителе, например спиртах C1-C5, таких как метанол,этанол, пропанол, бутанол или пентанол, изопропилацетате, ацетоне, уксусной кислоте, воде и их смесях,и добавления "антирастворителя", то есть растворителя с более низкой полярностью, который может быть выбран из группы, подробно описанной выше для стадии (б). В настоящем изобретении мемантина гидрохлорид имеет такой размер частиц, что средний размер частиц находится в диапазоне от 3 до 150 мкм, предпочтительно от 5 до 50 мкм, более предпочтительно от 10 до 30 мкм. Для определения размера частиц частицы, размер которых следует определить, сначала суспендируют в изопарафиновом масле (Isopar) и затем определяют размер в аппарате Malvern Mastersizer 2000MS. Обычно 100-800 мг вещества диспергируют в 5-8 мл масла. Согласно информации изготовителя ап-3 019303 парат Malvern Mastersizers позволяет определить распределение частиц по размерам в диапазоне от 20 до 2000 мкм, с точностью выше 0,5%. Размеры частиц определяют, измеряя угловое распределение луча лазера, рассеянного гомогенной суспензией частиц. Распределение по размерам определяют из данных рассеивания света, применяя теорию рассеивания света, разработанную Густавом Ми. Для определения содержания и чистоты N-хлорацетиламино-3,5-диметиладамантана, 1-ацетамидо 3,5-диметиладамантана и мемантина гидрохлорида применяют метод газовой хроматографии. Анализы проводят в капиллярной колонке НР-5 (30 м 0,32 мм, пленка толщиной 0,25 мкм). Хроматограф снабжен ионизационно-пламенным детектором, установленным на 250C; температура инжектора 210C; и гелием в качестве газа-носителя. Мемантин и/или мемантина гидрохлорид, полученные способом по настоящему изобретению, могут применяться среди прочего для получения фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения болезни Альцгеймера, паркинсонизма, мозговых и/или периферических спазмов, невропатической боли, СПИД-обусловленной деменции и органического мозгового синдрома. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его. Примеры Порошковую рентгенограмму получали на дифрактометре Phillips PW3040/60 X'Pert PRO с использованием CuK излучения. ИК-спектры с Фурье-преобразованием регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре Spectrum 100 и приборе System GX Perkin Elmer при разрешении 4 см-1. Пример 1 (посредством N-хлорацетиламино-3,5-диметиладамантана). Получение N-хлорацетиламино-3,5-диметиладамантана. 1-Гидрокси-3,5-диметиладамантан в количестве 12 г помещали в круглодонную колбу вместе с 20 мл хлорацетонитрила и 5 мл уксусной кислоты и нагревали до 50C. 18 мл концентрированной серной кислоты добавляли по каплям в течение приблизительно 1,5 ч, поддерживая температуру приблизительно 50C. После добавления серной кислоты реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч при той же температуре. Затем реакционную смесь медленно добавляли к 200 мл холодной воды с температурой от 0 до 5C при интенсивном перемешивании и полученную смесь перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч при температуре 10C, затем полученный продукт отфильтровывали и промывали деминерализованной водой. Образующийся продукт суспендировали в 100 мл деминерализованной воды при температуре окружающей среды, перемешивали в течение еще 45 мин, отфильтровывали и промывали деминерализованной водой. В заключение, продукт сушили в воздушной сушилке в течение приблизительно 6 ч при 50C до достижения постоянной массы. Получали N-хлорацетиламино-3,5-диметиладамантан в количестве 15,51 г, что соответствует выходу 91%. Получение мемантина гидрохлоридаN-Хлорацетиламино-3,5-диметиладамантан в количестве 5 г, 1,55 г тиомочевины и 25 мл изопропанола нагревали при температуре флегмы (ниже 85C) в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Деминерализованную воду в количестве 65 мл добавляли к полученной суспензии и перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч. Осадок отфильтровывали для удаления побочных продуктов, например 2-имино-4-тиазолидинона (псевдотиогидантоина), и промывали 10 мл деминерализованной воды. К фильтрату добавляли 20 мл изопропилацетата, затем при перемешивании добавляли 4,5 мл 5 МNaOH. Фазу, содержащую изопропилацетат, отделяли и остальную часть реакционной смеси повторно подвергали экстракции другой порцией изопропилацетата в количестве 50 мл. Первую и вторую фазы,содержащие изопропилацетат, смешивали, промывали 10 мл деминерализованной воды и концентрировали в вакууме до объема 25 мл. Раствор охлаждали до температуры от 0 до -10C и при перемешивании добавляли по каплям 1,8 мл концентрированной HCl. Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч, отфильтровывали, промывали изопропилацетатом и в заключение сушили в вакуумной сушилке в течение 4 ч при 40C. Получали мемантина гидрохлорид в количестве 3,2 г, что соответствует выходу 76%. Получение кристаллического мемантина гидрохлорида Мемантина гидрохлорид в количестве 3 г, полученный, как описано в примере 1, растворяли в 7,2 мл метанола при 50C. После полного растворения мемантина гидрохлорида в течение 1 ч добавляли по каплям 40 мл ацетона и затем смесь медленно охлаждали до температуры -10C, перемешивали в течение приблизительно 1 ч, отфильтровывали, промывали 5 мл охлажденного ацетона и в конце сушили в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50C. Получали кристаллическую форму I мемантина гидрохлорида,как определено в публикации WO 2006/076562, в количестве 2,4 г, что соответствует выходу 80%. Чистота продукта составляла 99,94%, при этом примесь 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантана в ко-4 019303 личестве менее 0,02% не обнаруживалась. Общий выход способа составлял 55%. Пример 2. Получение кристаллического мемантина гидрохлорида. Вместо получения кристаллического мемантина гидрохлорида в метаноле/ацетоне можно использовать следующие способы:i. Уксусная кислота/Ацетон. Мемантина гидрохлорид в количестве 2 г, полученный как описано в примере 1, растворяли в 10 мл уксусной кислоты при 80C. После полного растворения мемантина гидрохлорида раствор охлаждали до 50C и добавляли по каплям 20 мл ацетона в течение одного часа. Через 1 ч смесь медленно охлаждали до температуры 0C, перемешивали в течение приблизительно одного часа, полученный продукт отфильтровывали и промывали охлажденным ацетоном. Продукт сушили в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50C.ii. Этанол/Ацетон. 5 г мемантина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 1, растворяли в 20 мл этанола при 50C. После полного растворения мемантина гидрохлорида добавляли по каплям 60 мл ацетона в течение 1 ч, охлаждали до -10C, перемешивали в течение приблизительно одного часа, полученный продукт отфильтровывали, промывали охлажденным ацетоном и в заключение сушили в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50C.iii. Этанол/Изопропилацетат. 5 г мемантина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 1, растворяли в 20 мл этанола при 50C. После полного растворения мемантина гидрохлорида добавляли по каплям 70 мл изопропилацетата в течение 1 ч, охлаждали до -10C, перемешивали в течение приблизительно 1 ч, полученный продукт отфильтровывали, промывали охлажденным изопропилацетатом и в заключение сушили в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50C. Выход при кристаллизации составляет более 90%; общий выход более 80% соответственно. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. N-хлорацетиламино-3,5-диметиладамантан согласно формуле II(б) Формула II(б) 2. Соединение по п.1, характеризующееся порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические дифракционные углы в положениях 3. Способ получения мемантина и/или его гидрохлорида, включающий стадии: а) проведения реакции соединения формулы III где X представляет собой Br, Cl или OH группу, с получением соединения формулы II(б), т.е. Nхлорацетиламино-3,5-диметиладамантана,б) проведения реакции N-хлорацетиламино-3,5-диметиладамантана по п.1 или 2 с 1,1 диаминосинтоном и/или 1,2-диаминосинтоном в присутствии органического растворителя и, необязательно, извлечения мемантина и/или его гидрохлорида из реакционной смеси; причем 1,1 диаминосинтон и/или 1,2-диаминосинтон выбирают из мочевины, тиомочевины, гуанидина, 1,2 диаминоэтана, о-фенилендиамина. 4. Способ по п.3, где 1,1-диаминосинтон выбран из мочевины и/или тиомочевины. 5. Способ по п.3 или 4, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают из спиртовC1-C5 и их смесей. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают из метанола, этанола и/или изопропанола и их смесей. 7. Способ по п.3, отличающийся тем, что процедура извлечения включает стадии:(а) необязательного охлаждения реакционной смеси для осаждения побочных продуктов;(б) добавления органического растворителя, имеющего полярность ниже, чем растворитель, применяемый для проведения реакции и при смешивании;(г) отделения органической фазы, содержащей мемантин, и необязательного добавления соляной кислоты с образованием мемантина гидрохлорида;(д) осаждения мемантина или его гидрохлорида из органической фазы и(е) сушки получающегося продукта. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают из группы, состоящей из ацетатов, предпочтительно из этилацетата, изопропилацетата, бутилацетата; эфиров, предпочтительно из диэтилового эфира, трет-бутилметилового эфира или диизопропилового эфира; спиртов, предпочтительно линейных или разветвленных спиртов C1-C8, кетонов, толуола и метиленхлорида и их смесей. 9. Способ по п.7 или 8, отличающийся тем, что органический растворитель на стадии (б) представляет собой изопропилацетат. 10. Способ по любому из пп.3-9, дополнительно включающий стадию перекристаллизации высушенного мемантина гидрохлорида.