Интраназальный препарат ротиготина

008005 Область изобретения Настоящее изобретение относится к интраназальному фармацевтическому препарату, содержащему фармацевтически приемлемую соль ротиготина. Такие интраназальные препараты полезны при лечении заболеваний, где введение ротиготина является целебным, в частности при лечении болезни Паркинсона и других расстройств, связанных с дофамином. Предшествующий уровень техники Известно, что агонисты дофамина D2, такие как апоморфин или ротиготин, в принципе, можно использовать для лечения болезни Паркинсона и других заболеваний, для которых увеличение уровня дофамина является целебным, таких как синдром усталых ног (restless leg syndrome (RLS. Однако из-за очень сильного пресистемного метаболизма большинства из этих агонистов дофамина и проблемы, связанной с тем, что у многих пациентов с болезнью Паркинсона развиваются некоторые виды лекарственной толерантности к этим лекарственным средствам, разработка безопасного и эффективного фармацевтического препарата, с помощью которого можно вводить контролируемые количества лекарства, является далеко не тривиальной. Ротиготин (5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил-[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафталинол, иногда также обозначаемый как N-0923) и его фармацевтически приемлемые соли ранее вводили пациентам главным образом в форме трансдермальных систем доставки (см., например, WO 94/07468, WO 99/49852, ЕР-А 1256339). Однако также имела место по меньшей мере одна попытка интраназального введения этого лекарства (Swart et al., Pharmaceutical Sciences 1995, 1: 437-440). Swart et al. вводили раствор гидрохлорида ротиготина в смеси полиэтиленгликоля (PEG) 400 и воды 1:1 самцам крыс Albino Wistar. Несмотря на то, что они наблюдали улучшенную биодоступность ротиготина после буккального, назального или ректального введения по сравнению с пероральным дозированием крысе, они также наблюдали, что биодоступность при назальном дозировании была "до некоторой степени разочаровывающей" при сравнении с результатами, описанными для других липофильных лекарств. Swart et al. предположили, что относительно низкую биодоступность, которую они наблюдали, можно объяснить недостаточным всасыванием или быстрым метаболическим превращением этого лекарства в слизистой оболочке носа. Далее эти авторы утверждали, что по состоянию на 1995 г. не было доступно никакой информации о влиянии ротиготина на цилиарную функцию слизистой оболочки носа. С их точки зрения, назальное лекарство может изменять или даже разрушать эпителиальные клетки, восстановление которых, в зависимости от агента,занимает от нескольких часов до нескольких месяцев (Van Donk et al., Rhinology 18: 93-104). Принимая во внимание это довольно обескураживающее сообщение, по всей вероятности, не очень удивительно, что затем, в период после 1995 г., пока не было создано настоящее изобретение, повидимому, не было сделано никаких попыток назального введения ротиготина. С этого времени состояние информации о влиянии ротиготина на цилиарную функцию слизистой оболочки носа оставалось в основном неизменным. В US-A-2003-0124191 раскрыта фармацевтическая композиция в форме порошка, которая предназначена для введения через слизистую оболочку. Большое разнообразие активных ингредиентов, включающих, наряду со многими другими, ротиготин, можно использовать в качестве активного начала этого препарата, который может дополнительно содержать увлажняющие агенты, связующие вещества, разбавители, агенты, усиливающие проницаемость, и другие ингредиенты. В этой ссылке агенты, усиливающие проницаемость, включают, наряду со многими другими, циклодекстрины. Пути введения, описанные в этой заявке, являются, кроме того, разнообразными и включают введение через слизистую оболочку щеки, слизистую оболочку носа, слизистую оболочку влагалища, а также сублингвальное введение. Однако в этой ссылке не раскрыт конкретно интраназальный препарат ротиготина, и не предложено никакого обоснования в отношении потребностей и необходимых/подходящих ингредиентов такого интраназального препарата. Апоморфин является лекарством, которое имеет некоторые общие с ротиготином функциональные особенности, но различается по структуре. Подобно ротиготину, апоморфин является агонистом дофамина и поэтому был использован для лечения различных расстройств, связанных с дофамином, включая болезнь Паркинсона. Назальное введение апоморфина также испытано. Например, в WO 94/22445 описаны фармацевтические композиции для интраназального введения апоморфина, морфина и дигидроэрготамина. Эти лекарства можно использовать в комбинации с сахаридами или высшими сахарными спиртами.J. Duarte et al. описывают аспекты интраназального апоморфина при болезни Паркинсона в J. Pharmocol. Technol. 11:226-228 (1995). С одной стороны, в этом сообщении утверждается, что интраназальное введение апоморфина является удобной и эффективной альтернативой подкожному введению, но с другой стороны, также отмечается, что во время химических испытаний у одного пациента развился назальный вестибулит (затрудненный ринит). Несмотря на то, что этот пациент мог продолжать терапию апоморфином, все же остаются сомнения в общей пригодности этой формы терапии, если принять во внимание тот факт, что в этом исследовании участвовали только четыре пациента. Очень похожее сообщение о таких побочных эффектах опубликовано в Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136, nr 14, p. 702. Авторы этой ссылки предполагают, что апоморфин может связываться как гаптен с белками в слизистой оболоч-1 008005 ке носа и тем самым вызывать аллергическую реакцию. Таким образом, даже в случае апоморфина, проблему нахождения безопасного (не аллергенного) и эффективного интраназального лекарства нельзя рассматривать как решенную удовлетворительно. Совсем недавно такие же данные для жидких интраназальных препаратов апоморфина были снова подтверждены Djupesland et al. в PFO Magazine, June/July 2002. Эти авторы утверждали, что, хотя и было показано, что введение жидкого интраназального апоморфина эффективно при болезни Паркинсона, местные побочные эффекты выражались в форме образования корок в носу, воспаления и инфекции. Кроме того было обнаружено, что апоморфин подвергается быстрому окислению в растворе. Чтобы преодолеть эти проблемы, был разработан назально-порошковый метод. Задача изобретения Основная задача этого изобретения заключается в разработке жидкого интраназального препарата солей ротиготина, который является стабильным, безопасным и эффективным. Аспекты желательной стабильности включают приемлемую окислительную стабильность и хорошую температурную стабильность. Аспекты безопасности препарата включают, среди прочего, отсутствие обнаружимого микробиологического загрязнения наряду с сохранением возможности избежать потенциально раздражающих консервантов, таких как этанол или хлорид бензалкония, даже если такие консерванты можно добавлять в соответствии с необходимостью. Однако в предпочтительном аспекте настоящего изобретения интраназальный препарат, свободный от каких-либо консервантов, все еще остается антибактериально активным. Дополнительные аспекты безопасности включают слабое раздражение слизистой оболочки носа и исключение назального вестибулита. Аспекты эффективности препарата включают возможность введения человеку, страдающему болезнью Паркинсона, количеств ротиготина, достаточных для достижения(а) уровня ротиготина в плазме порядка по меньшей мере 100 пг/мл и (б) измеримого улучшения симптомов болезни Паркинсона по меньшей мере на 2 единицы по унифицированной шкале оценок болезни Паркинсона (Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS по сравнению с лечением плацебо. В контексте этой заявки лечение плацебо относится к лечению с помощью интраназальной композиции,идентичной качественной композиции, но в которую не включен активный ингредиент. Краткое изложение сущности изобретения Неожиданно было обнаружено, что вышеупомянутые задачи могут быть достигнуты с помощью жидкого интраназального фармацевтического препарата, содержащего фармацевтически приемлемую соль ротиготина, полученную присоединением кислоты, и -циклодекстрин. Наиболее предпочтительной фармацевтически приемлемой солью ротиготина, полученной присоединением кислоты, является гидрохлорид. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, которые могут быть использованы, включают уротрат, тартрат, цитрат, фосфат, сульфат и метансульфонат. Дополнительные предпочтительные аспекты интраназальных препаратов по настоящему изобретению даны в прилагаемых зависимых пунктах формулы изобретения и в нижеследующем подробном описании. Подробное описание изобретения Согласно предпочтительным аспектам настоящего изобретения указанный жидкий интраназальный препарат дополнительно содержит буферные соли, например фосфаты или ацетаты, и как таковой может быть представлен в виде забуференного водного раствора. В предпочтительном воплощении интраназальный препарат содержит в качестве буферной системы фосфатно-буферный раствор (phosphate buffered saline (PBS). Интраназальный препарат по настоящему изобретению предпочтительно может дополнительно содержать вещество, увеличивающее вязкость. В качестве агентов, увеличивающих вязкость, в частности полезны глицерин и карбоксиметилцеллюлоза (CMC), но настоящее изобретение не ограничивается этим. Глицерин является особенно предпочтительным, так как он также оказывает успокаивающее действие на слизистую оболочку носа. Предпочтительно вязкость интраназальных препаратов по настоящему изобретению должна находиться от 0,8 до 1,5 мм 2/с, наиболее предпочтительно около 1,2 мм 2/с. Вязкость можно определить с помощью капиллярного вискозиметра Уббелоде (Ubbelohde) с уровнем в виде подвешенного шарика в соответствии с Немецким промышленным стандартом (DIN) 51562, часть 1. Кроме того, глицерин в препарате неожиданно способствует увеличению поглощения ротиготина через слизистую оболочку носа, как было показано с помощью in vitro анализа проницаемости, выполненного на слизистой оболочке носа свежезабитого крупного рогатого скота. Предпочтительно значение рН препарата по настоящему изобретению должно находиться в диапазоне от 4,5 до 6,5, более предпочтительно около 5,80,3. Как было выявлено с помощью in vitro анализа проницаемости, значение рН 5,8 приводит к оптимальному поглощению лекарства. Неожиданно, что более высокое значение рН, равное 6,5, а также более низкое значение рН, равное 4,5, в препарате приводили к значительно меньшему поглощению ротиготина через ткань слизистой оболочки носа свежезабитого крупного рогатого скота. Значение рН интраназального препарата можно подводить во время или после его приготовления с помощью фармацевтически приемлемых кислоты или основания. Для этих целей наиболее предпочтительно использовать лимонную кислоту. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения интраназальный препарат не содержит до-2 008005 полнительный агент, усиливающий всасывание, консервант и/или антиоксидант. Хотя такие агенты обычно используют во многих коммерческих интраназальных препаратах, препарат по настоящему изобретению может работать в их отсутствие без потери безопасности и эффективности или даже может улучшать безопасность и эффективность благодаря исключению таких агентов. Тем не менее, согласно менее предпочтительному аспекту данного изобретения также возможно,чтобы интраназальный препарат содержал дополнительные агенты, усиливающие всасывание. Такие усиливающие агенты могут подходящим образом быть выбраны из поверхностно-активных веществ и/или эмульгаторов, в частности, неионных поверхностно-активных веществ, таких как TWEEN 80 или кремофор RH40. В качестве антиоксиданта препарат может содержать, например, аскорбаты или сорбаты. Известные консерванты, которые можно использовать в препарате, однако без такой необходимости,включают антимикробные вещества, такие как хлорид бензалкония. Одной из очень благоприятных и неожиданных особенностей препарата по настоящему изобретению является то, что в таких антимикробных консервантах нет необходимости, таким образом, в дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к интраназальному препарату, как описано выше, который является свободным от консервантов. Отсутствие консервантов, таких как хлорид бензалкония, дает дополнительное преимущество,так как этот агент проявляет значительную цилиарную токсичность. Эксперименты, проведенные заявителем, демонстрируют, что именно препарат по данному изобретению, свободный от консервантов, показывает отсутствие микробиологического загрязнения и удовлетворяет стандартам для препаратов для местного применения согласно Европейской Фармакопее, 4-е изд. (Ph. Eur., 4 Ed).-Циклодекстрин является особенно важным компонентом по настоящему изобретению. Авторы данного изобретения обнаружили, что неожиданно -циклодекстрин заметно увеличивает стабильность при хранении интраназального препарата, даже по сравнению с -циклодекстрином. Более того, циклодекстрин, по-видимому, имеет намного лучшее действие, повышающее растворимость, оказываемое на гидрохлорид ротиготина, чем -циклодекстрин. Концентрация -циклодекстрина в растворе не должна быть выше чем 0,5 г/мл, и она предпочтительно находится в диапазоне 0,001-0,1 г/мл, более предпочтительно от 0,05 до 0,1 г/мл, и наиболее предпочтительно составляет 0,05-0,085 г/мл. Циклодекстрины как таковые, среди многих других агентов, ранее уже предлагались для доставки назальных лекарств, см., например, Merkus et al. в Advanced Drug Delivery Reviews 36 (1999) 41-57. Однако этот обзор Merkus конкретно не относится к ротиготину, и в целом, по-видимому, скорее отдает предпочтение -циклодекстринам и, в частности, метилированным -циклодекстринам. Кроме того, в этой статье обращается внимание на большие межвидовые отличия и содержится предостережение против машинального переноса результатов исследований, выполненных на крысах, на человека. Интраназальный препарат, согласно предпочтительному аспекту настоящего изобретения, может содержать 1-6 мг/мл ротиготина-HCl в водном забуференном растворе. Согласно дополнительному и независимому аспекту настоящего изобретения интраназальный препарат содержит от 0,03 до 0,1 г/мл циклодекстрина в растворе. Особенно предпочтительные интраназальные препараты по настоящему изобретению состоят из 2-5 мг/мл ротиготина-HCl, 0,05-0,1 г/мл -циклодекстрина и 2,2-3 об.% глицерина в водном буфере, таком как фосфатно-буферный раствор (PBS). Примеры Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение, не ограничивая его. Все части и проценты являются объемными, если не указано иное. Пример 1. Следующий интраназальный препарат по настоящему изобретению был приготовлен: 2,5 г/л Ротиготин-HCl 85 г/лNa2HPO4x2H2O 0,2 г/л КН 2 РO4 31,2 г/л Глицерин (87% раствор в воде) Вода Добавляют до конечного объема Лимонная кислота Для доведения рН, рН раствора 5,8 610 мл воды доводили лимонной кислотой до рН 3 и добавляли альфа-циклодекстрин, глицерин и гидрохлорид ротиготина, получая концентрацию 85 мг/мл, 2,6 об.% и 2,5 мг/мл, соответственно. Затем добавляли 250 мл буферного раствора 4xPBS (имеющего четырехкратную концентрацию стандартного буферного раствора PBS, т.е. концентрацию 32 г/л NaCl, 0,8 г/л KCl, 5,76 г/л Na2HPO4x2 Н 2O и 0,8 г/лKН 2 РO4 в воде) с последующим добавлением по каплям 1 М лимонной кислоты до достижения рН 5,8. Воду использовали для того, чтобы дополнить до конечного объема 1000 мл. Полученный раствор фильтровали через 0,22 мкм PES фильтр. Этим раствором можно заполнить подходящие фармацевтические контейнеры, например темные флаконы объемом 8 мл, и он готов для(Максимальную) растворимость ротиготина-HCl в водном растворе при комнатной температуре(20 С) можно значительно улучшить путем использования -циклодекстрина (-CD), тогда как нет никакого значительного увеличения в растворимости ротиготина, если используют -циклодекстрин. Для концентраций циклодекстринов, которые близки к максимальной растворимости каждого из этих двух типов CD, 5,03 мг/мл ротиготина-HCl могли раствориться в растворе 0,1 г/мл -CD, но только 1,57 мг/мл могли раствориться в растворе 0,015 г/мл -CD. Эту концентрацию определяли с помощью изократического HPLC анализа, HPLC колонка типаLiChroCART 75x4 мм, Superspher 60 RP-select В 5 мкм (Merck), температура колонки: 30 С, подвижная фаза: вода/ацетонитрил/метансульфоновая кислота (65/35/0,05 об./об./об.), скорость потока: 2 мл/мин,объем ввода пробы: 50 мкл, детектирование при 220 нм, время удерживания приблизительно 1,5 мин. Концентрацию определяли путем использования внешнего эталонного раствора с известной концентрацией. Результаты показаны в табл. 1: Таблица 1 н.о. = не определено= превышает максимальную растворимость -CD в тестированном растворе Очень неожиданно было показано, что растворимость гидрохлорида ротиготина увеличивается в пять раз при добавлении 0,1 г/мл -циклодекстрина (-CD), в то время как максимальный эффект усиления растворимости в случае -CD был только весьма умеренным (коэффициент 1,6). Ротиготин в виде основания является практически нерастворимым как в водном растворе, так и в водных растворах, содержащих - или -циклодекстрин. Таким образом, полные целебные эффекты настоящего изобретения могут быть получены только при использовании -циклодекстрина. На основании доступных данных по ротиготину этот эффект был неожиданным и непредсказуемым. Пример 3. Чтобы оценить стабильность потенциальных назальных препаратов гидрохлорида ротиготина при хранении, приготовили следующие препараты: Образец препарата А (сравнительный пример): 2,5 г/л Ротиготин-HCl 0,5% (об./об.)KН 2 РO4 Вода Добавляют до конечного объема Лимонная кислота Для доведения рН, рН 5,8 470 мл воды доводили лимонной кислотой до рН 3 и добавляли Tween 80 и гидрохлорид ротиготина, получая концентрацию 0,5 об.% и 2,5 мг/мл соответственно. Затем добавляли 200 мл буферного раствора 4 х PBS с последующим добавлением по каплям 1 М лимонной кислоты до достижения рН 5,8. Воду использовали, чтобы дополнить до конечного объема 800 мл. Образец препарата Б (препарат по изобретению): 2,5 г/л Ротиготин-HCl 85 г/лKН 2 РO4 Вода Добавляют до конечного объема Лимонная кислота Для доведения рН, рН 5,8 470 мл воды доводили лимонной кислотой до рН 3 и добавляли -циклодекстрин и гидрохлорид ротиготина, получая концентрацию 85 и 2,5 мг/мл, соответственно. Затем добавляли 200 мл буферного раствора 4xPBS с последующим добавлением по каплям 1 М лимонной кислоты до достижения рН 5,8. Воду использовали, чтобы дополнить до конечного объема 800 мл. Стабильность определяли, измеряя концентрацию ротиготина по прошествии длительного времени,используя градиентный HPLC анализ.HPLC колонка: Licrospher 100 CN, 5 м, 125 х 4,6 мм (Bidhoff), предколоночный фильтр: 2 мкм,подвижная фаза А: вода/метансульфоновая кислота (1000/0,5 (об./об., подвижная фаза Б: ацетонитрил/метансульфоновая кислота (1000/0,5 (об./об., скорость потока 1,0 мл/мин, профиль градиента: 0 мин 95% А/5% Б; 2 мин 95% А/5% Б; 35 мин 40% А/60% Б; 38 мин 40% А/60% Б; 39 мин 95%А/5% Б; первоначальное давление приблизительно 90 бар (9 МПа), объем ввода пробы 80 мкл, детектирование при 220 нм и 272 нм, время удерживания приблизительно 18 мин. Чтобы вычислить чистоту лекарственного вещества, интегрировали все пики на хроматограмме с площадью 0,05% вплоть до времени удерживания 35 мин. Чтобы вычислить разложение гидрохлорида ротиготина, использовали относительную чистоту. Результаты показаны в табл. 2. Таблица 2 Эти значения отражают снижение в поглощении ротиготина между начальными значениями и текущими точками тестирования в данных условиях.Кажущееся увеличение чистоты можно объяснить точностью измерения этого аналитического метода. Этот результат следует интерпретировать как незначительное изменение чистоты относительно начального значения при t=0. Из табл. 2 довольно очевидно, что -циклодекстрин (образец Б) заметно увеличивает стабильность гидрохлорида ротиготина по сравнению с препаратом с Tween 80 (образец А). Стабилизирующий эффект-циклодекстрина также становится очевидным из сравнительного теста в водном растворе ротиготина. После хранения при 60 С в течение 8 недель раствор ротиготина 1,6 мг/мл с -циклодекстрином показал уменьшение концентрации ротиготина -0,07 мг/мл, тогда как раствор ротиготина 1,9 мг/мл без циклодекстрина показал уменьшение -0,22 мг/мл. Пример 4. 2,5 г/л Ротиготин-HCl 50 г/лKН 2 РO4 31,2 г/л Глицерин (87%-ный раствор в воде) 470 мл воды доводили лимонной кислотой до рН 3 и добавляли -циклодекстрин, глицерин и гидрохлорид ротиготина, получая концентрацию 50 и 2,5 мг/мл, соответственно. Затем добавляли 200 мл буферного раствора 2xPBS с последующим добавлением по каплям 1 М лимонной кислоты до достижения рН 5,8. Воду использовали, чтобы дополнить до конечного объема 800 мл.-5 008005 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Жидкий интраназальный фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически приемлемую соль ротиготина, полученную присоединением кислоты, и -циклодекстрин. 2. Интраназальный препарат по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит буферную систему. 3. Интраназальный препарат по п.2, отличающийся тем, что указанная буферная система представляет собой фосфатно-буферный раствор (PBS). 4. Интраназальный препарат по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что он дополнительно содержит увеличивающее вязкость вещество, так чтобы получить вязкость 0,5-1,5 мм 2/с. 5. Интраназальный препарат по п.4, отличающийся тем, что указанное увеличивающее вязкость вещество представляет собой глицерин. 6. Интраназальный препарат по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что он имеет значение рН в диапазоне 5-6,5. 7. Интраназальный препарат по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что он дополнительно содержит фармацевтически приемлемую кислоту для доведения значения рН. 8. Интраназальный препарат по п.7, отличающийся тем, что указанная фармацевтически приемлемая кислота представляет собой лимонную кислоту. 9. Интраназальный препарат по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что этот препарат не содержит агент, повышающий растворимость. 10. Интраназальный препарат по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что он не содержит какойлибо консервант. 11. Интраназальный препарат по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что он не содержит какиелибо антиоксиданты. 12. Интраназальный препарат по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что он дополнительно содержит агент, усиливающий всасывание, выбранный из неионных поверхностно-активных веществ. 13. Интраназальный препарат по п.12, отличающийся тем, что указанный агент, усиливающий всасывание, представляет собой Твин-80 (TWEEN 80) или кремофор RH40. 14. Интраназальный препарат по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что указанная фармацевтически приемлемая соль ротиготина, полученная присоединением кислоты, представляет собой гидрохлорид ротиготина. 15. Интраназальный препарат по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что он содержит 1-6 мг/мл ротиготина-HCl в водном забуференном растворе. 16. Интраназальный препарат по любому из пп.1-15, отличающийся тем, что этот препарат содержит от 0,03 до 0,1 г/мл -циклодекстрина в растворе. 17. Интраназальный препарат по любому из пп.1-16, отличающийся тем, что он состоит из 2-5 мг/мл ротиготина-HCl, 0,05-0,1 г/мл -циклодекстрина и 2,2-3% глицерина в фосфатно-буферном растворе (PBS). 18. Интраназальный препарат по п.17, отличающийся тем, что он дополнительно содержит лимонную кислоту для доведения рН до значения от 5 до 6,5.