Лекарственная форма для контролируемого высвобождения ципрофлоксацина для приема один раз в день

1 Предшествующий уровень техники Настоящее изобретение относится к лекарственной форме для контролируемого высвобождения ципрофлоксацина для приема один раз в день. Фармацевтическая композиция содержит лекарственное средство, газообразующий компонент, агент, вызывающий набухание, загуститель и необязательно гелеобразующий полимер. Агент, вызывающий набухание, относится к классу сильно абсорбирующих соединений,обычно упоминаемых как супердезинтеграторы. Этот класс соединений включает, например,сшитый поливинилпирролидон и сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия. Загуститель представляет собой очень вязкий материал, который при контакте с жидкостями желудка захватывает газ, произведенный газообразующим компонентом. Загуститель состоит из, например, углеводородной камеди. Гелеобразующий полимер предпочтительно является сшитым гелеобразующим полимером, таким как водорастворимая соль одной или более полиуроновых кислот, например, альгинат натрия. Пероральная система контролируемой доставки лекарственного средства описана Stockwell A.F. и др. В Journal Controlled Release, 3,167-175 (1986), который раскрывает лекарственную форму, представляющую собой коллоидный кальций в водном геле альгината, которая содержит бикарбонат натрия. Эту композицию исследовал Ingani и др. в Int. J. Pharm., 35,157-164 (1987), который обнаружил, что биологическая доступность рибофлавина увеличилась по сравнению со стандартной системой. Однако,известно, что использование одного альгината вызывает трудности при таблетировании, покрытии пленкой и хранении. Патент США 4777033, переуступленный Teijin Limited, описывает пероральную фармацевтическую композицию контролируемого высвобождения, содержащую низший алкиловый эфир целлюлозы, полиакриловую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли, лекарственное средство и эффективное количество шипучего пенообразователя. Эта композиция предназначена для того, чтобы оставаться в желудке в течение длительного времени и выдавать лекарственное средство с медленной контролируемой скоростью, оказывая терапевтическое действие в течение многих часов. В качестве примера там приведены композиции или в виде гранул, гранул, помещенных в капсулы, или таблеток, которые распадаются на гранулы, когда подвергаются тесту на растворение, описанному в Japanese Pharmacopoeia. Специалисты в данной области обычно признают, что гранулы растворяются за относительно более короткое время, чем целые таблетки, из-за своего меньшего размера и увеличенной площади поверхности. Поэтому гранулы обычно высвобождают лекарственное средство за более короткое время прохождения по желу 004443 2 дочно-кишечному тракту, чем целые таблетки, и не очень хорошо подходят для системы строго контролируемой доставки лекарственного средства. Таким образом, композиции, описанные в патенте США 4777033, которые распадаются на гранулы, не обеспечивают желательного пролонгированного времени сохранения в участке абсорбции. Лекарственное средство, которое абсорбируется только в верхних участках желудочно-кишечного тракта, может затем не полностью абсорбироваться. Также, при распаде, таблетка дает большое количество гранул, и специалистам в данной области техники известно в настоящее время, что многочастичные системы,такие как шарики или гранулы, распределяются по всей длине желудочно-кишечного тракта,высвобождая лекарственное средство в различных участках. Таким образом, композиция согласно патенту США 4777033 не может высвобождать лекарственное средство специфически в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Кроме того, возможны трудности при получении требуемой скорости высвобождения лекарства, которое имеет высокую растворимость в воде. Быстрое высвобождение большого количества такого сильно растворимого лекарственного средства, т.е. демпинг-эффект дозы, особенно не желательно в системах контролируемой доставки лекарственного средства, поскольку такие лекарственные формы содержат в себе в количественном отношении несколько стандартных лекарственных форм. Японский патент 63-14715, переуступленный Zeria Pharmaceutical Co., описывает медленно высвобождающие фармацевтические пероральные лекарственные формы, содержащие водорастворимый полимер высокой вязкости, сшитый нерастворимый поливинилпирролидон и пенообразующий компонент. Эта система предназначена для медленного высвобождения лекарственного средства в желудке. В приведенных в качестве примера системах водорастворимый полимер содержит производные целлюлозы или поливиниловый спирт. Длятаких систем необходимы достаточные количества водорастворимых полимеров, чтобы предотвратить распад таблеток на гранулы. Таким образом, если в таблетки, основанные на этой системе, должна быть включена высокая доза лекарственного средства, размер этих таблеток будет большим. Патент США 5651985, переуступленный Bayer AG, описывает композицию, содержащую фармакологически активное соединение, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, поливинилпирролидон и полимер метакриловой кислоты, имеющий кислотность между 100 и 1200 мг КОН/г твердого полимерного вещества. Эта композиция также необязательно содержит газообразующую добавку. Композиция абсорбирует многократно превышающее свою массу количество кислой 3 воды и образует сильно набухший гель с высокой механической и пространственной стабильностью. Гелеобразующего агента должно быть достаточное количество, чтобы после введения он мог набухать до размера, который препятствует прохождению через пилорус в течение относительно долгого времени. По крайней мере от 30 до 90 мас.% композиции составляют полимеры, следовательно лекарственные формы,содержащие высокую дозу лекарственного средства, были бы большими и неудобными для перорального введения. Следовательно, ни одна из прежде описанных пероральных систем контролируемой доставки лекарственного средства не является полностью удовлетворительной. Объект настоящего изобретения Объектом настоящего изобретения является предоставление системы доставки лекарственного средства, которая содержит высокую дозу медикамента без потери какого-либо из требуемых свойств, как указано выше, и такая система имеет приемлемый размер для перорального введения. Краткое содержание изобретения Настоящее изобретение обеспечивает новую лекарственную форму, принимаемую один раз день, для высвобождения ципрофлоксацина,которая содержит фармацевтически эффективное количество ципрофлоксацина, примерно от 0,2 до 0,5% альгината натрия, примерно от 1,0 до 2,0% ксантановой камеди, примерно от 10,0 до 25% бикарбоната натрия и примерно от 10,0 до 25% сшитого поливинилпироллидона, причем проценты являются масс/масс процентами композиции, и массовое соотношение альгината натрия и ксантановой камеди находится между 1:1 и примерно 1:10. Вышеупомянутая лекарственная форма может быть в форме таблетки или капсулы и может быть покрыта пленкообразующим полимером или фармацевтическим наполнителем. Подробное описание изобретения Согласно настоящему изобретению контролируемая газовая система (controlled gaspowered system) (КГС) содержит агент, вызывающий набухание, загуститель, захватывающий газ, и необязательно гелеобразующий полимер. Вместе эти компоненты формируют гидратированную гелевую основу. Также КГС содержит такой газообразующий компонент, что газ (в основном СO2, но в некоторых случаяхSO2) вырабатывается контролируемым образом и захватывается гидратированной гелевой основой. Агент, вызывающий набухание, который относится к классу соединений, известных как супердезинтеграторы, абсорбирует большое количество жидкости и вызывает значительное набухание основы. Газ, вырабатываемый газообразующим компонентом, также вызывает расширение основы. Однако, согласно настоящему изобретению, набухание основы контро 004443 4 лируется загустителем, который обладает и способностью к набуханию и действует как агент,контролирующий высвобождение лекарственного средства. Свойства гидратированной гелевой основы могут быть модифицированы изменением соотношений и количеств агента, вызывающего набухание, загустителя, газообразующего компонента и необязательно включенного гелеобразующего полимера без потери физической целостности гидратированной гелевой системы. Композиция может быть составлена таким образом, чтобы получить оптимальную скорость высвобождения лекарства. Также обнаружено,что такая композиция при приеме вместе с пищей удерживается в течение более длинных периодов времени в желудке и таким образом в желудочно-кишечном тракте без потери своей физической целостности. Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция существует в форме таблеток или капсул, которые обеспечивают контролируемую скорость доставки (например,временной контроль) по крайней мере одного терапевтически активного ингредиента или лекарственного средства. Это лекарственное средство может быть фармакологически или химиотерапевтически активно само по себе или может превращаться в фармакологически или химиотерапевтически активные виды под действием химических или ферментативных процессов тела. Это лекарственное средство может быть любым лекарством, терапия или химиотерапия с помощью которого может быть улучшена в результате контролируемой доставки лекарства. Примеры подходящих лекарств включают антибиотики, противораковые, противогрибковые,антифибринолитические и противовирусные агенты. Настоящее изобретение особенно пригодно для контролируемой скорости доставки лекарства, которое не показывает одинаковых абсорбционных свойств по всей длине желудочно-кишечного тракта. Новая фармацевтическая композиция особенно пригодна для контролируемой доставки лекарств, которые абсорбируются только в верхних участках желудочно-кишечного тракта специфическим окном абсорбции (т.е. пространственный контроль), например, ципрофлоксацин, который абсорбируется только участком от желудка до тощей кишки. Данная фармацевтическая композиция также пригодна для лекарств, которые абсорбируются посредством транспортного процесса насыщения, поскольку лекарство высвобождается в верхних частях желудочно-кишечного тракта при такой малой скорости, что транспортный процесс не является насыщаемым, и достигается максимальная биологическая доступность. Газообразующий компонент может состоять из одного известного вещества, которое генерирует газ при контакте с жидкостью желуд 5 ка, или может состоять из газообразующей пары. Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция также включает водорастворимую соль одной или более полиуроновых кислот (например, альгинат натрия) в качестве гелеобразующего полимера, газообразующий компонент предпочтительно не содержит солей кальция. Газообразующий компонент взаимодействует с источником кислоты, инициированным посредством контакта с водой или просто с жидкостью желудка, чтобы генерировать диоксид углерода или диоксид серы, который захватывается гидратированной гелевой основой набухающей композиции. Согласно настоящему изобретению, фармацевтическая композиция содержит агент, вызывающий набухание, который способствует набуханию до гораздо большего объема по сравнению с первоначальным объемом, предпочтительно до объема, по крайней мере, в два раза больше, чем первоначальный объем, при контактировании с водосодержащей жидкостью,такой как желудочно-кишечная жидкость. Агент, вызывающий набухание, который может быть использован в настоящем изобретении,включает сшитый поливинилпирролидон. Это соединение относится к классу соединений, известных как супердезинтеграторы. Агент, вызывающий набухание, который обычно приводит к набуханию до объема в несколько раз большего по сравнению с первоначальным объемом в воде, вызывает контролируемое набухание в присутствии загустителя. Агент, вызывающий набухание, может присутствовать в количестве от примерно 5 до примерно 50%, предпочтительно от примерно 10 до примерно 30% и более предпочтительно от примерно 10 до примерно 20% в расчете на общую массу композиции. Согласно настоящему изобретению, фармацевтическая композиция содержит загуститель, который при контакте с желудочнокишечной жидкостью мгновенно становится вязким, чтобы захватить газ, полученный посредством газообразующего компонента. Предпочтительно, загуститель содержит ксантановую камедь. Согласно настоящему изобретению обнаружено, что углеводородная камедь помогает поддерживать целостность таблеток при перемешивании в водной среде и обеспечивать высвобождение лекарственного средства, даже если ее концентрация низкая (ниже 10 мас.%) или очень низкая (ниже 3 мас.%). Когда настоящее изобретение представлено в форме капсул, фармацевтическая композиция при перемешивании в водной среде формирует неразрушаемую пробку в форме капсулы, которая поддерживает целостность композиции. Ксантановая камедь, также известная как камедь из кукурузного сахара, является биосинтетической полисахаридной камедью с высокой 6 молекулярной массой (приблизительно 2 х 106),полученной аэробной ферментацией чистой культуры с использованием углеводорода иXanthomonas campestris. Имеет экстраординарную ферментативную устойчивость. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения ксантановая камедь имеет такой размер частиц, что по крайней мере 50 мас.% проходит через сито с отверстиями 44 мкм меш (Сито 325, ASTM). В более предпочтительных вариантах ксантановая камедь имеет такой размер частиц, что они все проходят через сито с отверстиями 44 мкм меш(Сито 325, ASTM). Загуститель главным образом присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 30 мас.% в расчете на общую массу композиции,предпочтительно от 0,1 до примерно 10 мас.%, и более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 7 мас.% в расчете на общую массу композиции. Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция необязательно содержит гелеобразующий полимер, который предпочтительно является растворимой в воде солью полиуроновых кислот. Со временем гелеобразующий полимер сшивается, чтобы образовать стабильную структуру, которая захватывает образующийся газ. Таким образом, с течением времени, гелеобразующий полимер приводит к гидродинамически сбалансированной системе,посредством чего основа сохраняется в желудке в течение увеличенного периода времени. Одновременно, загуститель и гелеобразующий агент обеспечивают извилистый путь диффузии лекарственного средства, что приводит к контролируемому высвобождению лекарства. В качестве щелочных солей альгиновой кислоты,которые могут быть использованы в настоящем изобретении, использован альгинат натрия. Гелеобразующий полимер, такой как альгиновая кислота, в основном присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 20 мас.%, предпочтительно от 0,1 до примерно 10 мас.% и наиболее предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5 мас.% в расчете на общую массу композиции. Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция может также содержать гидрофильный водорастворимый полимер в дополнение к соли полиуроновой кислоты. Примеры гидрофильного водорастворимого полимера, которые могут содержаться в композиции настоящего изобретения, включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиакриловую кислоту и т.п. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гидрофильный полимер представляет собой сшитую полиакриловую кислоту, которая доступна под торговым наименованием Carbopol (B.F. Goodrich, U.S.А). Эти гидрофильные полимеры используются в 7 настоящем изобретении для модификации скорости высвобождения лекарства из композиции. Гидрофильный полимер может присутствовать в количестве от примерно 0,5 мас.% до примерно 20 мас.%, предпочтительно от примерно 0,5 мас.% до примерно 10 мас.% и более предпочтительно от примерно 0,5 мас.% до примерно 5 мас.% в расчете на общую массу композиции. Фармацевтическая композиция может также содержать другие подходящие фармацевтические наполнители, например, водорастворимые разбавители, такие как лактоза, декстроза, маннит, сорбит и т.п.; водонерастворимые разбавители, такие как крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза и т.п.; или смазывающие агенты, такие как тальк, стеариновая кислота или ее соль, стеарат магния и т.п. Согласно настоящему изобретению, если фармацевтическая композиция содержит водорастворимую соль одной или более полиуроновых кислот, предпочтительно, чтобы другие фармацевтические наполнители не содержали ионов кальция. Согласно настоящему изобретению фармацевтическую композицию получают смешиванием лекарственного средства с газообразующим компонентом, агентом, вызывающим набухание, загустителем, захватывающим газ, и с необязательно включенным гелеобразующим полимером и другими наполнителями и смазывающими агентами. Эту смесь непосредственно прессуют в таблетки или наполняют ею капсулы. Альтернативно, фармацевтическую композицию получают смешиванием вышеуказанных ингредиентов только с половиной количества смазывающего агента. Смесь затем уплотняют и просеивают, получая гранулы. Гранулы затем смешивают с оставшимся смазывающим агентом и наполняют ими капсулы или прессуют в таблетки. Согласно настоящему изобретению, когда фармацевтическая композиция находится в форме таблеток, она может быть покрыта тонким слоем быстрорастворимого в воде полимера или фармацевтического наполнителя. Покрытие водорастворимым наполнителем приводит к более быстрой гидратации и образованию газа,чем при использовании покрытия из водорастворимого полимера, в связи с чем является предпочтительным покрытием. В случаях, когда требуется полимерное покрытие, предпочтительным материалом является полимер с низкой молекулярной массой и низкой вязкостью. Примеры водорастворимых фармацевтических наполнителей включают лактозу, сахарозу,декстрозу, маннит, ксилит и т.д. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве водорастворимого наполнителя для покрытия используют лактозу. 8 Таблетки могут иметь покрытие массой от примерно 1 до примерно 4%, предпочтительно от примерно 1 до примерно 2%. Покрытие также помогает маскировать любой горький вкус лекарства. Пример 1. Этот пример иллюстрирует вариант осуществления настоящего изобретения, когда в качестве действующего ингредиента используется основание ципрофлоксацина. Данная фармацевтическая композиция представлена в табл. 1. Ингредиент Основание ципрофлоксацина Ксантановая камедь (Keltrol(Kollidon CL-M) Бикарбонат натрия Стеарат магния Тальк Сумма Таблетки получают и тестируют на растворение. Результаты растворения представлены в табл. 2. Время (ч) 1 2 4 6 8 10 Таблица 2 Общий процент высвобождения 24,9 37,8 60,5 80,6 85,4 98,8 Пример 2. Этот пример иллюстрирует вариант осуществления настоящего изобретения, когда в качестве действующего ингредиента используется гидрохлорид ципрофлоксацина. Данная фармацевтическая композиция представлена в табл. 3. Ингредиент Гидрохлорид моногидрат ципрофлоксацина Ксантановая камедь (KeltrolLVCR) Сшитая карбоксиметилцеллюлоза (Ac-Di-Sol) Бикарбонат натрия Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 101) Тальк Стеарат магния Сумма Результаты растворения представлены в табл. 4. Таблица 4 Общий процент высвобождения 28,16 38,32 52,37 64, 03 74,23 82,80 Пример 3. В некоторых случаях лекарственная форма не дает таких хороших результатов как таблеткиCipro 500 мг для приема дважды в день. Была разработана улучшенная 1,000 мг лекарственная форма свободного основания ципрофлоксацина (лекарственная форма OD) для приема один раз в день, состав которой приведен в табл. 5. Ингредиент Основание ципрофлоксацина Альгинат натрия Ксантановая камедь Бикарбонат натрия Сшитый поливинилпирролидон(Kollidon CL-M) Стеарат магния Тальк Сумма Таблетки получают из компонентов табл. 5 и тестируют на растворение. С удивлением обнаружено, что профиль растворения in vitro лекарственной формы OD (табл. 6) имеет гораздо более быстрое высвобождение. Таким образом, более чем 80% лекарства в таблетках OD высвобождаются в течение 4 ч. Время (ч) 1 2 4 6 Таблица 6 Общий процесс высвобождения 35,49 53,61 82,33 98,72 Среднее значение сохранения таблеток OD в желудке изучали по изображениям, полученным магнитным резонансом, и было обнаружено, что оно составляет 5,33 ч, что хорошо коррелирует с 6 часовым профилем растворения этих таблеток. Для того чтобы сравнить фармакокинетические и фармакодинамические параметры этой лекарственной формы, принимаемой один раз в день,сбалансированное пересекающееся пробное исследование биологической доступности, включающее три случайных обработки в течение трех периодов,проводили на 12 здоровых взрослых мужчинах, с возрастом между 18-45 годами, при этом одна доза 1000 мг OD таблеток с ципрофлоксацином вводилась через 30 мин после стандартного завтрака высокой жирности. Таблетки немедленного высвобождения Cipro тестировали как в накормленном состоянии, так и в условиях голодания. В накормленном состоянии давали две пероральных дозы 500 мг таблеток немедленного вы 10 свобождения Cipro. Первую пероральную дозу давали через 30 мин после завтрака высокой жирности и вторую дозу давали через 12 ч после приема пищи высокой жирности (обеда). В условиях голодания вводили две пероральные дозы 500 мг таблеток немедленного высвобождения Cipro. Первую пероральную дозу давали после голодания в течение ночи и вторую пероральную дозу давали 12 ч позже, но через 4 ч после легкого приема пищи. Лекарственная форма OD дает профиль концентрация сыворотки - время, желательное для лекарственных форм, предназначенных для приема один раз в день, так как пик концентрации сыворотки (Смакc) сравним с пиком для лекарственного средства немедленного высвобождения, что показывает похожую скорость абсорбции лекарства. Общая биологическая доступность лекарстваAUC(o-)(площадь под кривой) также сравнима с площадью под кривой для таблеток немедленного высвобождения, что показывает, что все лекарство высвобождается из лекарственной формы во время ее пребывания в желудке (см. табл. 7).Cipro 500 мг два раза в день (в усл. голодания)Cipro 500 мг два раза в день (в усл. кормления) Табл. 8 дает AUC над MIC для трех уровней 0,1 мкг/мл, 0,25 мкг/мл и 0,5 мкг/мл для ципрофлоксацина OD 1000 мг против Cipro 500 мг, принимаемого два раза в день. Эти значения для ципрофлоксацина OD были лучше, чем для таблеток немедленного высвобождения Cipro, принимаемых два раза в день в условиях кормления, что показывает лучшую терапевтическую эффективность лекарственной формы OD, когда и лекарственная форма немедленного высвобождения и контрольная дозировочная форма вводились после еды. Терапевтическая эффективность OD таблеток в условиях кормления сравнима с терапевтической эффективностью таблеток немедленного высвобождения Cipro, вводимых в условиях голодания. Таблица 8. AUC над MIC 0,1 0,25 0,5 мкг/млч мкг/млч мкг/млч Основание ципрофлоксацина 1000 мг, OD (в усл. 20,74,4 17,44,3 13,24,1 кормления)Cipro 2 х 500 мг два раза в день (в усл. голо 21,53,7 18,03,8 13,44,0 дания)Cipro 2 х 500 мг два раза в день (в усл. корм 17,683,9 14,2 3,9 9,73,4 ления) Обработка Таким образом, незначительное изменение в процентном содержании гидрофильного по 11 лимера (альгината натрия) с 0,71% мас./мас. композиции до 0,34% мас./мас. композиции приводит к поразительному и неожиданному улучшению в фармакодинамических и фармакокинетических параметрах, которые являются важными единицами терапевтической эффективности. Лекарственная форма, принимаемая один раз в день для контролируемого высвобождения ципрофлоксацина, содержит фармацевтически эффективное количество ципрофлоксацина, от примерно 0,2 до примерно 0,5% альгината натрия, от примерно 1,0 до примерно 2,0% ксантановой камеди, от примерно 10,0 до примерно 25% бикарбоната натрия и от примерно 5,0 до примерно 20% сшитого поливинилпирролидона,при этом вышеупомянутые проценты являются мас./мас. композиции, и массовое соотношение альгината натрия и ксантановой камеди составляет между примерно 1:1 и примерно 1:10. Кроме того, лекарственная форма может содержать 69,9% основания ципрофлоксацина,0,34% альгината натрия, 1,03% ксантановой камеди, 13,7% бикарбоната натрия, 12,1% сшитого поливинилпирролидона и необязательно другие фармацевтические наполнители. 12 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лекарственная форма, принимаемая один раз в день, для контролируемого высвобождения ципрофлоксацина, содержащая фармацевтически эффективное количество ципрофлоксацина, от примерно 0,2 до примерно 0,5% альгината натрия, от примерно 1,0 до примерно 2,0% ксантановой камеди, от примерно 10,0 до примерно 25% бикарбоната натрия и от примерно 5,0 до примерно 20% сшитого поливинилпирролидона, при этом вышеупомянутые проценты являются мас./мас. композиции и массовое соотношение альгината натрия и ксантановой камеди составляет между примерно 1:1 и примерно 1:10. 2. Лекарственная форма по п.1, содержащая 69,9% основания ципрофлоксацина, 0,34% альгината натрия, 1,03% ксантановой камеди,13,7% бикарбоната натрия, 12,1% сшитого поливинилпирролидона и необязательно другие фармацевтические наполнители. 3. Лекарственная форма по п.1 в форме таблетки или капсулы. 4. Лекарственная форма по п.1, которая покрыта фармацевтически приемлемым пленкообразующим полимером или фармацевтическим наполнителем.