Способ получения циталопрама

1 Настоящее изобретение относится к способу получения хорошо известного антидепрессантного препарата циталопрама, 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5 изобензофуранкарбонитрила. Предпосылки изобретения Циталопрам является хорошо известным антидепрессантным препаратом, который уже несколько лет представлен на рынке и имеет следующую структуру Он является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамин; 5-НТ) с центральным действием,имеющим, таким образом, антидепрессантную активность. Об антидепрессантной активности соединения сообщалось в нескольких публикациях, например J. Hyttel Prog. NeuroPsychopharmacol.Biol. Psychiat. 1982, 6, 277295 и A. Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75,478-486. Кроме того было описано, что соединение оказывает эффект при лечении деменции и цереброваскулярных расстройств, ЕР-А 474580. Циталопрам впервые был описан в DE 2657013, соответствующем US 4136193. В этой патентной публикации описано получение циталопрама с помощью одного способа и в общих чертах намечен дополнительный способ,который может использоваться для получения циталопрама. В соответствии с описанным способом, соответствующий 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5 изобезофуранкарбонитрил взаимодействует с 3(N,N-диметиламино)пропилхлоридом в присутствии метилсульфинилметида в качестве конденсирующего агента. Исходный продукт получали из соответствующего 5-бромпроизводного взаимодействием с цианидом меди. В международной патентной публикацииWO 98/019511 описан способ промышленного производства циталопрама, где соединение (4(циано, алкилоксикарбонил или алкиламинокарбонил)-2-гидроксиметилфенил-(4-фторфенил) метанол подвергается замыканию кольца. Полученный 5-(алкилоксикарбонил или алкиламинокарбонил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран преобразуют в соответствующее 5-цианопроизводное и 5-цианопроизводное затем алкилируют(3-диметиламино)пропилгалогенидом с получением циталопрама. В настоящее время неожиданно обнаружилось, что циталопрам может быть получен новым удобным способом, в котором 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран алкилируют 2 соединением, которое может быть преобразовано в диметиламинопропильную группу. Процесс алкилирования в соответствии с изобретением является особенно удобным, так как не происходит образования побочных продуктов полимеризации алкилирующего агента,посредством чего становится возможным восстановление количества используемого алкилирующего агента. Способ по изобретению обеспечивает высокий выход. Краткое описание изобретения Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения циталопрама из соединения формулы где Y представляет собой цианогруппу или группу, которая может быть преобразована в цианогруппу, R представляет собой водород,-O-R1, NH2, NHCH3 или -N(CH3)2, где R1 выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила и, необязательно, алкилзамещенного арила или аралкила; который в любой последовательности включаетi) восстановление двойной связи в боковой цепи формулы -CH=CH-COR;iii) если Y не является циано, преобразование группы Y в цианогруппу; с последующим выделением циталопрамового основания или его фармацевтически приемлемой соли добавления кислот. Преобразования, указанные в i), ii) и iii) выше, могут проводиться в любой последовательности. В данном воплощении изобретения восстановление двойной связи, указанное в i) выше, проводят перед преобразованием группы-COR или ее восстановленной формы в диметиламинометильную группу, как в ii) выше. Преобразование группы Y в цианогруппу может проводиться в любой подходящий момент в процессе взаимодействия. В данном воплощении используемое соединение формулы(III) является соединением, где Y представляет собой циано. В соответствии с предпочтительным воплощением изобретения соединение формулы(III) получают взаимодействием соединения формулы где Y представляет собой цианогруппу или группу, которая может быть преобразована в цианогруппу, с соединением, имеющим формулу где R представляет собой водород, -O-R1, -NH2,-NHCH3, -N(CH3)2, где R1 выбран из водорода,алкила, алкенила, алкинила и, необязательно,алкилзамещенного арила или аралкила; с образованием соединения формулы (III). В другом аспекте настоящее изобретение относится к новым промежуточным продуктам общей формулы (III). Еще в другом аспекте настоящее изобретение относится к антидепрессантной фармацевтической композиции, включающей циталопрам, полученный по способу изобретения. Группа Y, которая может быть преобразована в цианогруппу, может быть выбрана из галогена, -O-SO2-(CF)n-CF3, где n равно 0-8,-СНО, -COOR' , -CONR'R" или -NHR'", где R' иR" выбраны из водорода, алкила, алкенила или алкинила, или, необязательно, алкилзамещенного арила или аралкила и R представляет собой водород или алкилкарбонил или Y представляет собой группу формулыR12 - R13, каждый независимо, выбран из водорода и алкила или R12 и R13 вместе образуют С 2-5 алкиленовую цепь, таким образом образуя спиро-кольцо; R10 выбран из водорода и алкила, R11 выбран из водорода, алкила, карбоксигруппы или их группы-предшественника илиR10 и R11 вместе образуют С 2-5 алкиленовую цепь, таким образом образуя спиро-кольцо. Y представляет собой любую группу, которая может быть преобразована в цианогруппу. Стадию алкилирования, где соединение формулы (I) взаимодействует с соединением формулы (II), удобно проводить обработкой соединения формулы (I) основанием, таким как,например,LDALiOMe, NаОтретВu, КОтретВu и LiОтретВu, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ (тетрагидрофуран), ДМФ (диметилформамид), NMP (N-метилпирролидон), эфиры,такие как диэтиловый эфир или диоксалан, толуол, бензол или алканы и их смеси. Образующийся анион затем взаимодействует с соединением формулы (II), посредством чего в положение 1 изобензофураниловой кольцевой системы вводят группу формулы -CH=CH-COR. Соединения, где группа -COR является-СОN(СН)3, могут быть преобразованы в соответствующее соединение, где данная группа является диметиламинометильной группой, восстановлением предпочтительно в толуоле, используя Red-Al в качестве восстановительного агента. Когда-CONHCH3 или -CONH2, преобразование в диметиламинометильную группу может проводиться восстановлением с образованием амина и метилированием или восстановительным аминированием с образованием диметиламинометильной группы, в любом порядке. Восстановление амида может проводиться в толуоле, используя Red-Al в качестве восстановительного агента. Метилирование амина может проводиться метилирующими агентами, такими как MeI или Ме 2SО 4, где Me представляет собой метил. Метилирование проводят, используя обычные способы проведения таких взаимодействий. Альтернативно, метилирование с образованием диметиламинометильной группы проводят восстановительным аминированием. В соответствии с этим способом соединение, несущееNaBH3CN. Восстановительное аминирование проводят, используя обычные способы для проведения таких взаимодействий. Когда -COR представляет собой -СНО,преобразование в диметиламинометильную группу может проводиться восстановительным аминированием с диметиламином или его солью. Удобно проводить взаимодействие с диметиламином в присутствии восстановительного агента, такого как NaBH или NаВН 3 СN. Диметиламин можно добавлять в реакцию в виде соли хлорида диметиламмония или в виде металлической соли диметиламина. Когда -COR представляет собой -COOR1,преобразование в диметиламинометильную группу может проводиться преобразованием в соответствующий амид с последующим восстановлением и, необязательно, метилированием или восстановительным аминированием с образованием группы диметиламинометил. 5 Амид может быть получен взаимодействием сложного эфира с амином, предпочтительноNH(Me)2, или его солью. Когда -COR представляет собой -COOR1,преобразование данной группы в диметиламинометильную группу может также проводиться восстановлением в соответствующий спирт с последующим преобразованием спиртовой группы в удобную удаляемую группу и последовательным взаимодействием сa) диметиламином или его солью,b) метиламином с последующим метилированием или восстановительным аминированием с образованием диметиламиногруппы илиc) азидом с последующим восстановлением с образованием соответствующего аминосоединения и затем метилированием или восстановительным аминированием с образованием диметиламиногруппы. Спирт может быть получен из соединения,где -COR представляет собой -COOR1, восстановлением сложного эфира, используя Red-Al в качестве восстановительного агента. Спиртовая группа может быть преобразована в подходящую удаляемую группу, такую как галоген или сульфонат формулы -O-SO2-R,где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил или необязательно алкилзамещенный арил или аралкил, взаимодействием с реагентами, такими как тионилхлорид, мезилхлорид,тозилхлорид и тому подобное. Полученное соединение, несущее подходящую удаляемую группу, затем взаимодействует с диметиламином или его солью, например М+, -N(CH3)2, где М+ представляет собой Li+ илиNa+. Взаимодействие удобно проводить в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ (тетрагидрофуран), ДМФ (диметилформамид), NMP (N-метилпирролидон), простые эфиры, такие как диэтиловый эфир или диоксалан,толуол, бензол или алканы, и их смеси. Удаляемая группа может также быть замещена диметиламиногруппой взаимодействием с хлоридом диметиламмония в присутствии основания. Альтернативно, соединение, несущее подходящую удаляемую группу, такую как сульфонат формулы -O-SO2-R, где R такой, как определен выше, может взаимодействовать с азидом,таким как азид натрия, с последующим восстановлением, используя Pd/C в качестве катализатора, с образованием свободной аминогруппы и после этого метилированием или восстановительным аминированием с образованием диметиламиногруппы. Удаляемая группа может также быть замещена диметиламиногруппой взаимодействием с метиламином с последующим метилированием или восстановительным аминированием с образованием диметиламина. Метилирование может проводиться с метилирующими агентами, такими как MeI и 6 Ме 2SO4, где Me представляет собой метил. Метилирование проводят используя обычные способы проведения таких взаимодействий. Альтернативно, метилирование проводят восстановительным аминированием, как описано выше. Когда Y представляет собой галоген илиCF3- (CF2) n-SO2O-, где n равно 0-8, преобразование в цианогруппу может проводиться взаимодействием с источником цианида, например(R15)4 означает четыре группы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из водорода и алкила с прямой или разветвленной цепью, в присутствии палладиевого катализатора и каталитического количества Сu+ илиY представляет собой галоген или CF3-(CF2)nSO2-O-, где n равно 0-8, взаимодействием с источником цианида в присутствии палладиевого катализатора может проводиться как описано вWO 00/13648. Когда Y представляет собой Сl или Вr,преобразование в цианогруппу также может проводиться взаимодействием с источником цианида, например KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 или (R15)4NCN, где (R15)4 обозначает четыре группы, которые могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из водорода и алкила с прямой или разветвленной цепью, в присутствии никелевого катализатора. Преобразование соединения, где Y представляет собой галоген или CF3- (CF2)n-SO2-O-, где n равно 0-8, взаимодействием с источником цианида в присутствии никелевого катализатора может проводиться,как описано в WO 0011926. Когда Y представляет собой оксазолин или тиазолин формулы (IV), преобразование в циано может проводиться, как описано в WO 0023431. Когда Y представляет собой СНО, преобразование в цианогруппу может проводиться преобразованием формильной группы в оксим или подобную группу взаимодействием с реагентом R16-V-NH2, где R16 представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, и V представляет собой О, N или S, с последующим дегидрированием обычным дегидрирующим агентом, например тионилхлоридом, уксусным ангидридом/пиридином, пиридином/HCl или пентахлоридом фосфора. Предпочтительными реагентами R16-V-NH2 являются гидроксиламин и соединения, где R16 представляет собой алкил или арил и V представляет собой N или О. Когда Y представляет собой -СООН, преобразование в цианогруппу может проводиться посредством соответствующего хлорангидрида,сложного эфира или амида. Хлорангидрид удобно получать обработкой кислоты чистым РОСl3, PCl5 или SOCl2 или в подходящем растворителе, таком как толуол или толуол, содержащий каталитическое коли 7 чество N,N-диметилформамида. Сложный эфир получают обработкой кислоты спиртом в присутствии кислоты, предпочтительно неорганической кислоты или кислоты Льюиса, такой как НСl, H2SO4, РОСl3, РСl5 или SOCl2. Альтернативно, сложный эфир может быть получен из хлорангидрида взаимодействием со спиртом. Сложный эфир или хлорангидрид можно затем преобразовывать в амид амидированием аммиаком или алкиламином, предпочтительно третбутиламином. Преобразование в амид может также быть получено взаимодействием сложного эфира с аммиаком или алкиламином под давлением и при нагревании. Амидную группу затем преобразуют в цианогруппу дегидрированием. Дегидрирующий агент может быть любым подходящим дегидрирующим агентом, и оптимальный агент может легко быть определен специалистом в данной области. Примерами подходящих дегидрирующих агентов являются SOCl2, РОСl3 и РСl5, предпочтительно SOCl2. В особенно предпочтительным воплощении карбоновая кислота взаимодействует со спиртом, предпочтительно этанолом, в присутствии РОСl3, с получением соответствующего сложного эфира, который затем взаимодействует с аммиаком, давая, таким образом, соответствующий амид, который в свою очередь взаимодействует с SOCl2 в толуоле, содержащем каталитическое количество N,N-диметилформамида. Альтернативно, соединение, где Y представляет собой -СООН, может взаимодействовать с хлорсульфонилизоцианатом с образованием нитрила или обрабатываться дегидрирующим агентом и сульфонамидом, как описано вR представляет собой водород, преобразование в циано предпочтительно проводят диазотированием и затем взаимодействием с CN-. Наиболее предпочтительно использовать NaNO2 иCuCN и/или NaCN. Когда R представляет собой алкилкарбонил, соединение сначала подвергают гидролизу с получением, таким образом,соответствующего соединения, где R представляет собой Н, которое затем преобразуют как описано выше. Гидролиз может проводиться либо в кислой, либо в основной среде. Исходные продукты формулы (I), где Y представляет собой галоген, могут быть получены как описано в GB 1526331, соединения формулы (I), где Y представляет собой -O-SO2(CF2)n-CF3, могут быть получены аналогично соединениям, описанным в WO 99/00640, соединения формулы (I), где Y представляет собой группу оксазолин или тиазолин, могут быть получены аналогично соединениям, описанным вWO 003431, соединения, где Y представляет собой формальдегид, могут быть получены аналогично соединениям, описанным в WO-СООН и его сложные эфиры и амиды, могут быть получены аналогично соединениям, описанным в WO 98/19511, и соединения формулыI, там, где присутствует -NHR, могут быть получены аналогично соединениям, описанным вWO 98/19512. Реакционные условия, растворители и тому подобное, используемые в вышеописанных взаимодействиях, являются обычными условиями для таких взаимодействий и могут быть легко определены специалистом в данной области. Исходный продукт формулы (I), где Y представляет собой цианогруппу, может быть получен, как описано в патенте США номер 4136193 или как описано в WO 98/19511. Соединения формулы (II) являются коммерчески доступными или могут быть получены из коммерчески доступных исходных продуктов, используя обычные способы получения. Циталопрам как антидепрессантный препарат представлен на рынке в виде рацемата. Однако в ближайшем будущем на рынке также будет представлен активный S-энантиомер циталопрама.S-циталопрам может быть получен разделением оптически активных изомеров хроматографией. В подробном описании и формуле изобретения термин алкил относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, имеющей от одного до шести углеродных атомов,включая такие как метил, этил, 1-пропил, 2 пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил,2,2-диметил-1-этил и 2-метил-1-пропил. Подобным образом, алкенил и алкинил,соответственно, обозначают такие группы, которые имеют от двух до шести углеродных атомов, включая одну двойную связь и тройную связь, соответственно такие как этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил. Термин арил относится к моно- или бициклической углеводородной ароматической группе, такой как фенил и нафтил, в особенности фенил. Термин аралкил относится к арилалкилу,где арил или алкил такие, как определены выше. Необязательно алкилзамещенный арил или аралкил обозначает группы арил или аралкил,которые могут быть необязательно замещены одной или несколькими алкильными группами. Галоген обозначает хлор, бром или йод. Циталопрам может использоваться как свободное основание, в частности, в кристаллической форме или как его фармацевтически приемлемая соль добавления кислоты. Как соли добавления кислот могут использоваться такие соли, которые образуются с органическими или неорганическими кислотами. Примерами таких органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бисметиленсалициловой, 9 метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой,гликолевой, п-аминобензойной, глутамовой,бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также 8-галотеофиллинами, например 8-бромтеофиллином. Примерами таких неорганических солей являются соли с хлористоводородной, бромисто-водородной, серной,сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами. Соли добавления кислот циталопрама могут быть получены способами, известными в данной области. Основание взаимодействует либо с вычисленным количеством кислоты в смешивающемся в воде растворителе, таком как ацетон или этанол, с последующим выделением соли путем концентрирования и охлаждения,или с избытком кислоты в не смешивающемся с водой растворителе, таком как этиловый эфир,этилацетат или дихлорметан, с самопроизвольным осаждением соли. Фармацевтические композиции изобретения могут вводиться любым удобным путем и в любой удобной форме, например перорально в форме таблеток, капсул, порошков или сиропов,или парентерально в форме обычных стерильных растворов для инъекций. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены обычными способами, известными в данной области. Например,таблетки могут быть получены путем смешения активного вещества с обычными адъювантами и/или разбавителями и затем прессованием смеси в обычной таблетировочной машине. Примеры адъювантов или разбавителей включают в себя кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу,камедь и тому подобное. Любые другие адъюванты или добавки, красящее вещество, ароматизаторы, консерванты и тому подобное могут использоваться при условии, что они являются совместимыми с активными веществами. Растворы для инъекций могут быть получены растворением активного вещества и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно в стерильной воде, доведением раствора до желаемого объема, стерилизацией раствора и наполнением его в подходящие ампулы или пузырьки. Могут быть добавлены любые подходящие добавки, обычно используемые в данной области, такие как изотонические агенты, консерванты, антиоксиданты и тому подобное. Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Раствор 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрила (4,8 г, 0,02 моль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям в растворLDA (бутил лития 1,6 М (15 мл), диизопропиламин 2,6 г) при -30 С в атмосфере азота. После перемешивания при -30 С в течение 10 мин по каплям добавляли раствор соединения формулы(II) (0,02 моль) в ТГФ (25 мл) и оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще 60 мин. Реакцию затем гасили льдом, экстрагировали толуолом (3 х 50 мл),промывали водой (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь нгептана/EtAc. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения циталопрама из соединения формулы где Y представляет собой цианогруппу или группу, которая может быть преобразована в цианогруппу, R представляет собой водород,-O-R1, NH2, NHСН 3 или -N(СН 3)2, где R1 выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила и, необязательно, алкилзамещенного арила или аралкила; который в любой последовательности включаетi) восстановление двойной связи в боковой цепи формулы -CH=CH-COR;ii) преобразование группы -COR или его восстановленной формы в диметиламинометильную группу иiii) если Y не является циано, преобразование группы Y в цианогруппу; с последующим выделением циталопрамового основания или его фармацевтически приемлемой соли добавления кислот. 2. Способ по п.1, где соединение формулы(III) получают взаимодействием соединения формулы где Y представляет собой цианогруппу или группу, которая может быть преобразована в цианогруппу, с соединением, имеющим формулу где R представляет собой водород, O-R1, -NH2,-NHCH3, -N(CH3)2, где R1 выбран из водорода,алкила, алкенила, алкинила и, необязательно,алкилзамещенного арила или аралкила; с образованием соединения формулы (III). 3. Способ по п.1, где -COR представляет собой -CON(CH)3 и преобразование этой группы в диметиламинометильную группу проводят восстановлением. 4. Способ по п.1, где -COR представляет собой -CONHCH3 или -CONH2 и преобразование этих групп проводится восстановлением и метилированием или восстановительным аминированием с образованием диметиламинометильной группы в любом порядке. 5. Способ по п.1, где -COR представляет собой -СНО и преобразование в диметиламинометильную группу проводится восстановительным аминированием с диметиламином или его солью. 6. Способ по п.1, где -COR представляет собой -COOR1 и преобразование в диметиламинометильную группу проводится преобразованием соответствующего амида с последующим восстановлением и необязательно метилированием или восстановительным аминированием с образованием группы диметиламинометил. 7. Способ по п.1, где -COR представляет собой -COOR1 и преобразование этой группы в диметиламинометильную группу проводят вос 12 становлением соответствующего спирта с последующим преобразованием спиртовой группы в удобную удаляемую группу и последовательным взаимодействием сa) диметиламином или его солью,b) метиламином с последующим метилированием или восстановительным аминированием с образованием диметиламиногруппы илиc) азидом с последующим восстановлением с образованием соответствующего аминосоединения и затем метилированием или восстановительным аминированием с образованием диметиламиногруппы. 8. Соединение, имеющее формулу где Y представляет собой цианогруппу или группу, которая может быть преобразована в цианогруппу, R представляет собой водород,-O-R1, NН 2, NHСН 3 или -N(СН 3)2, где R1 выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила и, необязательно, алкилзамещенного арила или аралкила, или его соль добавления кислот.