Способ получения чистого циталопрама

1 Настоящее изобретение касается способа производства хорошо известного антидепрессантного средства - циталопрама, 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5 изобензофуранкарбонитрила, в частности способа получения чистого циталопрама с помощью цианидного обмена. Предпосылки изобретения Циталопрам является хорошо известным антидепрессантным лекарственным средством,находящимся в продаже в течение ряда лет, и имеет следующую структуру: 2 В настоящее время найдено, что примесь десметилциталопрама может быть удалена по реакции с амидобразующей группой или аналогичной группой. Полученный амид может быть отделен от конечного продукта общепринятыми способами обработки. Краткое описание изобретения Соответственно настоящее изобретение предоставляет новый способ получения циталопрама формулы по которому соединение формулы II Циталопрам является селективным ингибитором повторного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина; 5-НТ) центрального действия, который, как было дополнительно установлено, эффективен при лечении деменции и цереброваскулярных нарушений, см. ЕР-А-474580. Циталопрам впервые описан в DE2.657.013, соответствующей патенту США 4.136.193. Данная патентная публикация, в числе прочего, раскрывает в общих чертах способ получения циталопрама из соответствующего 5-бром-производного с помощью реакции с цианидом одновалентной меди в подходящем растворителе. Кроме того, способы получения циталопрама с помощью обмена 5-галогена или 5-СF3-(CF2)n-SO2-O- с цианогруппой описан вWO 00/11926 и WO 00/13648. Другие способы включают Превращение 5-амидо- или 5-сложноэфирной группы в 5-цианогруппу (WO 98/19513). Превращение 5-аминогруппы в 5-цианогруппу (WO 98/19512). Превращение 5-формилгруппы в 5-цианогруппу (WO 99/00548). Превращение 5-оксазолинил- или 5-тиазолинилгруппы в 5-цианогруппу (WO 00/23431). Оказалось, что трудно производить циталопрам в требуемом количестве. Было найдено,что способы DE2.657.013, WO 00/11926 иWO 00/13648, включающие описанную выше замену 5-галогена цианогруппой, дают производное десметилциталопрама в неприемлемых количествах. Данную примесь трудно удалить с помощью обычных процедур переработки, ведущими к трудоемким и дорогостоящим способам очистки. Таким образом, для получения промышленно привлекательного производства циталопрама необходим способ удаления примесей, образующихся в ходе получения циталопрама по реакции цианидного обмена, т.е. обмена 5-галогена или аналогичного на 5-циано. в которой Z означает иод, бром, хлор или СF3(CF2)n-SO2-O-, n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8,подвергают реакции цианидного обмена с цианидным источником; полученный сырой продукт - циталопрам,необязательно, подвергают некоторой начальной очистке и затем обрабатывают агентом, образующим амидную или аналогичную амидной группу, выбранным из агентов формул (а), (b) или (с) в которых Х означает галоген или группу O-CO-R',Hal означает галоген, Y означает О или S, W означает О, N или S и каждый из R, R', R" и R независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, необязательно замещенный арил или аралкил; реакционную смесь подвергают затем промывке кислотой/основанием и/или кристаллизуют и перекристаллизовывают циталопрам для удаления амидов, образовавшихся из сырого циталопрама; и полученный продукт - циталопрам необязательно дополнительно очищают, обрабатывают и/или выделяют в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно дополнительному аспекту изобретение касается вышеуказанного способа, в котором соединение формулы II является Sэнантиомером и полученный продукт является эсциталопрамом. Согласно способу изобретения примесь десметилциталопрама формулы III подвергают реакции с реагентом, образующим амидную или аналогичную амидной группу,формулы (а), (b) или (с), образуя амидное или аналогичное амидному соединение формулы IV в которой А означает группу R-CO-, R'-CO-, R"W-CY- или R'"-SO2-, где R, R', R" и R, W и Y имеют вышеуказанные значения. Реакционный продукт формулы IV может быть удален промывкой кислотой/основанием или кристаллизацией и отброшен, а циталопрам может быть получен в виде чистого продукта, удовлетворяющего требованиям службы здравоохранения. Кроме того, реакция может осуществляться в обычных условиях. На протяжении данного описания и приложенных пунктов притязаний галоген означает хлор, бром или иод. Термин алкил означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, такую как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2 бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил. Термин арил означает карбоциклическую ароматическую группу, такую как фенил. Аралкил означает арилалкильную группу, в которой арил и алкил являются такими, как указаны выше. Арильная и аралкильная группы, необязательно, могут быть замещены, например, алкильными группами, образуя, например, толил. Реакция цианидного обмена является реакцией, в которой заместитель Z в соединении формулы II обменивается с цианогруппой. Реакция цианидного обмена может осуществляться: когда Z означает Вr, по реакции с цианидом одновалентной меди в подходящем растворителе, как описано в патенте США 4.136.193; когда Z означает иод, бром, хлор или СF3(CF2)n-SO2-O-, n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8,по реакции с цианидным источником в присутствии палладиевого катализатора и каталитического количества Cu+ или Zn2+, как описано вWO 00/13648. Предпочтительными цианидными источниками являются KCN, NaCN илиRa)4N)CN, в котором (Ra)4 означает четыре группы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из водорода и линейного или разветвленного алкила. Альтернативно 4 реакция может осуществляться с Zn(CN)2 в присутствии палладиевого катализатора. Палладиевым катализатором может служить любой подходящий, содержащий Pd(0) или Pd(II), катализатор, такой как Рd(РРh3)4,Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl и т.д. Катализаторы, реакционные условия, источники Cu+ и Zn и т.д. дополнительно описаны в WO 00/13648. Катализируемый палладием способ является, в частности, удобным, когда Z означает Вr; когда Z означает Сl или Вr, с цианидным источником в присутствии никелевого катализатора, описанного в WO 00/11926. Предпочтительными цианидными источниками являютсяKCN, NaCN или Ra)4N)CN, в котором (Ra)4 означает четыре группы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из водорода и линейного или разветвленного алкила. Реакция может необязательно осуществляться в присутствии каталитического количества Сu+ или Zn2+. Никелевым катализатором может быть любой подходящий комплекс, содержащийNi(0) или Ni(II), который действует как катализатор, такой как Ni(РРh3)4, (-арил)-Ni(РРh3)2 Сl и т.д., и предпочтительно получается на месте. Никелевые катализаторы и реакционные условия дополнительно описаны в WO 00/11926. Катализируемый никелем способ является,в частности, удобным, когда Z означает Сl. Промежуточное соединение формулы II, в которой Z означает бром или хлор, может быть получено из бром- и хлорфталида, соответственно, как описано в DE 2.657.013. Соединение,в котором Z означает иод или Z означает СF3(CF2)n-SO2-O-, может быть получено, как описано в WO 00/13648. Предпочтительно используют промежуточное соединение, в котором Z означает Вr. Агентом, образующим амидную или аналогичную амидной группу, используемым в способе по изобретению, предпочтительно является соединение формулы (а), желательно ангидрид карбоновой кислоты или галогенид карбоновой кислоты, наиболее предпочтительно, уксусный ангидрид или ацетилхлорид. Данный агент используют в количестве до 10 моль/мольн.% количества циталопрама в зависимости от содержания десметил-примеси формулы III. Сырой продукт-циталопрам, полученный по реакции цианидного обмена, может подвергаться некоторой начальной очистке перед тем,как продукт-циталопрам подвергается реакции с агентом, образующим амидную или аналогичную амидной группу, например, с помощью экстракции, кристаллизации, промывки смесью водного и органического растворителя для удаления солей металлов. Промывка кислотой/основанием может осуществляться с помощьюpастворения сырого продукта - циталопрама, включающего амидный или аналогичный амидному продукт формулы IV, в подходящем растворителе, например, толуоле,затем добавления водной кислоты до тех пор, пока смесь не станет кислой (например, до тех пор пока рН не будет около 0,5-3, более предпочтительно порядка 1), и отделения водной фазы, содержащей циталопрам,отбрасывания органической фазы, включающей амидный или аналогичный амидному продукт формулы IV, и затем подщелачивания водной фазы добавлением основания и растворения смеси в органическом растворителе; последующего сбора органической фазы. Сырой циталопрам может растворяться в любом подходящем растворителе, предпочтительно толуоле. Используемой кислотой может быть любая неорганическая кислота, например, НСl, HBr,H2SO4 или Н 3 РО 4, или карбоновая кислота, такая как уксусная кислота, и используемым основанием может быть любое подходящее основание, предпочтительно NН 3 или NaOH. Вторым органическим растворителем может быть любой подходящий растворитель, предпочтительно тот же, что использовался на первой стадии промывки кислотой/основанием. Дальнейшее удаление амидного или аналогичного амидному продукта формулы IV и других примесей, при необходимости, может осуществляться кристаллизацией и/или перекристаллизацией основания циталопрама (см. голландский патент 1016435) и/или кристаллизацией и перекристаллизацией фармацевтически приемлемой соли циталопрама. Согласно одному из предпочтительных вариантов выполнения изобретения 5-бромциталопрам подвергают взаимодействию с цианидным источником, описанным выше; образующийся сырой циталопрам выделяют в виде основания в форме масла; реакционную смесь промывают смесью водного растворителя и органического растворителя, например смесью Н 2O/этилендиамин и толуола или водным раствором EDTA (ЭДТУК) и толуола для удаления соли металла (образующейся из цианидного источника); добавляют до 10 моль/мольн.% уксусного ангидрида; дают возможность протекать реакции между уксусным ангидридом и примесью десметилциталопрама либо в чистом виде, либо в растворителе; реакционную смесь подкисляют добавлением соляной кислоты; водную фазу, содержащую продукт - циталопрам, отделяют от органической фазы, содержащей ацетамидную примесь формулы IV 6 органическую фазу отбрасывают; водную фазу подщелачивают добавлениемNН 3 или NaOH и добавляют органический растворитель; органическую фазу собирают и свободное основание кристаллизуют; после этого фармацевтически приемлемая соль циталопрама, такая как гидробромид или гидрохлорид, может быть получена известными в данной области способами. Так, кристаллическое основание может подвергаться взаимодействию либо с рассчитанным количеством кислоты в смешиваемом с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, с последующим выделением соли концентрированием и охлаждением, либо с избытком кислоты в не смешиваемом с водой растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, с самопроизвольным выделением соли. Гидробромид или гидрохлорид циталопрама, полученный по способу изобретения, имеет очень высокую чистоту, предпочтительно более 99,7% чистоты, наиболее предпочтительно выше 99,8% чистоты. Другие соли циталопрама, например оксалат, могут также быть получены данным способом в очень чистой форме. Фармацевтические композиции изобретения могут вводиться любым подходящим способом в любой подходящей форме, например перорально в форме таблеток, капсул, порошков или сиропов, или парентерально в форме обычных стерильных растворов для инъекций. Фармацевтические готовые формы изобретения могут получаться общепринятыми в данной области способами. Например, таблетки могут быть получены смешением активного ингредиента с обычными вспомогательными средствами и/или разбавителями и последующим прессованием смеси в обычной таблетирующей машине. Примеры вспомогательных средств или разбавителей включают: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк,стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и аналогичные. Любые другие вспомогательные средства или добавки, красители, ароматизаторы, консерванты и т.д. могут использоваться,при условии, что они совместимы с активными ингредиентами. Растворы для инъекций могут быть получены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно стерильной воде,доведением раствора до требуемого объема,стерилизацией раствора и заполнением его в подходящие ампулы или флаконы. Могут добавляться любые подходящие добавки, обычно используемые в данной области, такие как тонусные агенты, консерванты, антиоксиданты и т.д. Наконец, найдено, что основание может быть сформировано в очень хорошие и стабильные твердые готовые формы с хорошими харак 7 теристиками высвобождения (см. голландский патент 1016435). Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Получение сырого циталопрама в виде основания (1-[3-(диметиламино)пропил]1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил).Cu(I)CN (197 г, 2,2 моль) добавляют к раствору 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-бромизобензофурана (720 г, 1,9 моль) в сульфолане (250 мл). После нагревания реакционной смеси до 150 С в течение 5 ч добавляют сульфолан (500 мл). Реакционную смесь охлаждают до 80 С и добавляют этилендиамин (водн. 50% мас./об.). Добавляют толуол(2 л) и разделяют фазы. Затем органическую фазу промывают ЭДТУК (водн., 500 мл, 5% мас./об.) и водой(2 х 500 мл). Летучие вещества из органической фазы удаляют в вакууме. Выделяют 540 г сырого основания циталопрама в виде масла. Чистота прибл. 85% по данным HPLC - ВЭЖХ (площадь пика). Пример 2. Очистка сырого циталопрама удалением 1-[3-(метиламино)-пропил]-1-(4 фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила в виде его ацетамида. Сырой циталопрам в виде основания из примера 1 (324 г, 1 моль) с содержанием прибл. 2,5 мольн.%/моль 1-[3-(метиламино)пропил]-1(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила растворяют в толуоле (1,5 л). Добавляют уксусный ангидрид (10 г, 0,1 моль) и реакционную смесь нагревают до 60 С в течение 30 мин. Добавляют воду (2 л), рН доводят до 1 добавлением конц. НСl (водн., 12 М) и разделяют фазы. Органическую фазу отбрасывают,а рН водной фазы доводят до 9 добавлением аммиака (водн., 25% маc./об.). Добавляют толуол (1,5 л) и фазы разделяют. Водную фазу отбрасывают и растворители удаляют из органической фазы в вакууме. Отделяют с выходом 330 г масло, содержащее сырое свободное основание циталопрама, и толуол. Содержание 1-[3(метиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3 дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила составляет 0,1% моль/моль. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения циталопрама по которому соединение формулы II в которой Z означает иод, бром, хлор или СF3(CF2)n-SO2-O-, n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8,подвергают реакции цианидного обмена с цианидным источником; полученный сырой продукт - циталопрам,необязательно, подвергают некоторой первоначальной очистке и впоследствии обрабатывают агентом, образующим амидную или аналогичную амидной группу, выбранным из агентов формул (а), (b) или (с) в которых Х означает галоген или группу O-CO-R',Hal означает галоген, Y означает О или S, W означает О, N или S и каждый из R, R', R" и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и необязательно замещенного арила или аралкила; реакционную смесь затем подвергают промывке кислотой/основанием и/или кристаллизации и перекристаллизации циталопрама для удаления образовавшихся амидов из смеси сырого циталопрама; и полученный продукт - циталопрам, необязательно, дополнительно очищают, обрабатывают и/или выделяют в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что агентом, образующим амидную или аналогичную амидной группу, является агент формулыR-CO-X, в которой R и Х имеют значения, определенные в п.1. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что агентом, образующим амидную или аналогичную амидной группу, является ангидрид карбоновой кислоты или ацилгалогенид. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что агентом, образующим амидную или аналогичную амидной группу, является ангидрид уксусной кислоты 5. Способ по п.3, отличающийся тем, что агентом, образующим амидную или аналогичную амидной группу, является ацилхлорид,предпочтительно ацетилхлорид. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что Z означает Вr и цианидную реакцию осуществляют по реакции с цианидом одновалентной меди в подходящем растворителе. 7. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что Z означает иод, бром, хлор или СF3-(CF2)n-SO2-O-, n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, и реакцию цианидного обмена осуществляют по реакции с цианидным источником в присутствии палладиевого катализатора и каталитического количества Сu+ или Zn2+. 8. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что Z означает иод, бром, хлор или СF3-(CF2)n-SO2-O-, n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 и реакцию цианидного обмена осуществляют с Zn(CN)2 в присутствии палладиевого катализатора. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что Z означает Вr. 10. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что Z означает Сl или Вr и реакцию 10 цианидного обмена осуществляют с цианидным источником в присутствии никелевого катализатора необязательно в присутствии каталитического количества Сu+ или Zn2+. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, чтоZ означает Сl. 12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что соединение формулы II является S-энантиомером и полученный продукт является эсциталопрамом.