Способ получения чистого циталопрама

1 Настоящее изобретение касается способа производства хорошо известного антидепрессантного лекарственного средства - циталопрама, 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила, в частности, способа получения чистого циталопрама с помощью цианидного обмена. Предпосылки изобретения Циталопрам является хорошо известным антидепрессантным лекарственным средством,имеющимся в продаже в течение ряда лет, и имеет следующую структуру: 2 т.е. обмена 5-галогена или аналогичных с 5 цианогруппой. В настоящее время найдено, что данные высокомолекулярные реакционные примеси могут быть удалены с помощью процесса пленочной дистилляции. Краткое описание изобретения Соответственно, настоящее изобретение предоставляет новый способ получения циталопрама формулы по которому соединение формулы II Он является селективным ингибитором повторного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина; 5-НТ) центрального действия, который, как дополнительно было описано, эффективен при лечении деменции и цереброваскулярных нарушений, см., ЕР-А-474580. Циталопрам впервые описан в DE 2.657.013, соответствующем патенту США 4.136.193. Данная патентная публикация, в числе прочего, раскрывает в общих чертах способ получения циталопрама из соответствующего 5 бромпроизводного по реакции с цианидом одновалентной меди в подходящем растворителе. Кроме того, способы получения циталопрама с помощью обмена 5-галогена или СF3-(CF2)nSO2-O-, n равно 0-8, с цианогруппой описаны вWO 0011926 и WO 0013648. Другие способы включают превращение 5-амидо- или 5-сложноэфирной группы в 5-цианогруппу (WO 9819513),превращение 5-аминогруппы в 5-цианогруппу (WO 9819512),превращение 5-формилгруппы в 5-цианогруппу (WO 9900548),превращение 5-оксазолинил- или 5-тиазолинилгруппы в 5-цианогруппу (WO 0023431). Оказалось, что трудно производить циталопрам в требуемом количестве. Было найдено,что способы DE 2.657.013, WO 0011926 и WO 0013648, включающие вышеописанный обмен 5-галогена с циано, дают некоторые высокомолекулярные примеси, включающие димерные продукты реакции в неприемлемых количествах. Данные примеси трудно удалить с помощью обычных процедур переработки, ведущих к трудоемким и дорогостоящим способам очистки. Таким образом, для создания промышленно привлекательного способа производства циталопрама необходим процесс получения циталопрама, в котором удалялись бы примеси, образующиеся в ходе реакции цианидного обмена, в которой Z означает иод, бром, хлор или СF3(СF2)n-SО 2-О-, n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8,подвергают реакции цианидного обмена, по которой группа Z обменивается с цианидной группой с помощью реакции с цианидным источником; полученный сырой продукт - циталопрам,необязательно, подвергают некоторой первоначальной очистке и сырое основание циталопрама впоследствии подвергают процессу пленочной дистилляции или перегонки; полученный продукт - циталопрам затем,необязательно, дополнительно очищают и затем обрабатывают и выделяют в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно дополнительному аспекту изобретение касается вышеуказанного способа, в котором соединением формулы II является Sэнантиомер. По способу изобретения высокомолекулярные примеси, образующиеся в реакции цианидного обмена удаляют из сырого продукта циталопрама. Основную часть данных высокомолекулярных примесей, образующихся в ходе реакции цианирования, составляют продукты реакции формулы III и IV 3 Помимо реакционных продуктов формулIII и IV могут образовываться другие димерные и полимерные примеси, например, с помощью реакций между радикалами десциано- и десметилциталопрама, образуемыми во время реакции цианидного обмена. Кроме того, реакция может осуществляться в обычных условиях. Реакция цианидного обмена может осуществляться,когда Z означает Вr, с помощью взаимодействия с цианидом одновалентной меди в подходящем растворителе, как описано в патенте США 4.136.193,когда Z означает иод, бром, хлор или СF3(CF2)n-SО 2-О-, n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8,взаимодействием с цианидным источником в присутствии палладиевого катализатора и каталитического количества Cu+ или Zn2+, как описано в WO 0013648. Предпочтительными цианидными источниками являются KCN, NaCN или Ra)4N)CN, в котором (Ra)4 означает четыре группы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из водорода и линейного или разветвленного алкила. Альтернативно,реакция может осуществляться с Zn(CN)2 в присутствии палладиевого катализатора. Палладиевым катализатором может быть любой подходящий, содержащий Pd(0) илиPd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl и т.д. Катализаторы, реакционные условия, источники Сu+ и Zn и т.д. дополнительно описаны в WO 0013648. Катализируемый палладием способ является, в частности, удобным, когда Z означает Вr,когда Z означает Сl или Вr, с цианидным источником в присутствии никелевого катализатора, как описано в WO 0011926. Предпочтительными цианидными источниками являютсяKCN, NaCN или Ra)4N)CN, в котором (Ra)4 означает четыре группы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из водорода и линейного или разветвленного алкила. Реакция, необязательно, может осуществляться в присутствии каталитического количества Сu+ или Zn2+. Никелевым катализатором может быть любой подходящий комплекс, содержащийNi(0) или Ni(II), который действует как катализатор, такой как Ni(РРh3)4, (-арил)-Ni(РРh3)2 Сl и т.д., и предпочтительно получается на месте. Никелевые катализаторы и реакционные условия дополнительно описаны в WO 0011926. Катализируемый никелем способ является,в частности, удобным, когда Z означает Сl. Термин алкил означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, такую как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2 бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил. Промежуточное соединение формулы II, в которой Z означает бром или хлор, может быть получено из бром- и хлорфталида, соответственно, как описано в DE 2.657.013, соответст 003459 4 вующем патенту США 4.136.193. Соединение, в котором Z означает иод или Z означает СF3(CF2)n-SO2-O-, может быть получено, как описано в WO 0013648. Предпочтительно используют промежуточное соединение, в котором Z означает Вr. После реакции цианидного обмена и перед перегонкой реакционная смесь может подвергаться некоторой первоначальной очистке, такой как промывка, экстракция, кристаллизация. Предпочтительно реакционную смесь промывают смесью водного растворителя и органического растворителя,например,смесью Н 2 О/этилендиамин и толуола или водного раствора EDTA (ЭДТУК) и толуола, для удаления соли металла (происходящей из цианидного источника), и затем полученный сырой циталопрам выделяют в виде основания, которое представляет масло. Сырой циталопрам в виде масла, который перегоняется, может удобно растворяться в подходящем растворителе, например, инертном органическом растворителе, который является жидким при температуре ниже 93 С и газообразным при температуре испарителя, во избежание того, чтобы перегонка приводила к образованию каменистого продукта. Предпочтительно используют сульфолан. Процессом пленочной дистилляции может быть любой способ перегонки, полезный в промышленных масштабах. Термин "пленочная дистилляция или перегонка" означает процесс перегонки, в котором выпаривание летучих веществ из перегоняемой смеси осуществляют путем нагревания смеси в виде пленки. Подходящими способами перегонки являются молекулярная перегонка или перегонка в тонком пленочном слое. Перегонкой в тонком пленочном слое, которая может также называться перегонкой в нанесенной равномерно пленке, является процесс, в котором перегоняемую смесь наносят на поверхность в нагретом аппарате в виде тонкой пленки. Обычно, материал наносят на внутреннюю стенку нагретого цилиндрического испарителя с помощью ротора или контактной щетки, концентрически вмонтированных в аппарат. Дистиллят обычно конденсируется во внешнем конденсаторе. Молекулярная перегонка является процессом перегонки в пленочном слое, в котором внутренний конденсатор располагают,обеспечивая короткий путь паров от поверхности испарения к конденсатору. Согласно способу изобретения процесс пленочной перегонки может проводиться в следующих условиях: температура подачи выше 93 С, предпочтительно около 100 С,температура конденсированного дистиллята выше 93 С, предпочтительно около 100 С,температура перегонки 200-330 С при давлении 0,1-2,0 ммНg. Точная температура зави 5 сит от давления и может быть определена специалистом в данной области. Подаваемый в испаритель сырой циталопрам в виде основания может растворяться в подходящем растворителе, т.е. инертном органическом растворителе, который является жидким при температуре ниже 93 С и газообразным при температуре испарителя. В конкретном предпочтительном варианте выполнения изобретения используют способ перегонки в тонком пленочном слое. Перегонку в тонком пленочном слое осуществляют в испарителе с тонким пленочным слоем, который является цилиндрическим аппаратом с двойной стенкой, обеспечивающей циркуляцию среды теплоносителя, и с роторами или контактными щетками, расположенными по оси концентрически в цилиндре. В нем имеется выход для остатка и для дистиллята соответственно. Выход последнего осуществляется через конденсатор. Согласно изобретению перегонка в тонком пленочном слое может удобно проводиться в следующих условиях: температура подачи выше 93 С, предпочтительно около 100 С,температура конденсированного дистиллята выше 93 С, предпочтительно около 120 С,температура перегонки, более конкретно температура контактной щетки или ротора, равна 200-330 С и давление равно 0,1-2,0 ммНg,предпочтительно 240-270 С при давлении 0,60,8 ммНg,скорость вращения ротора или контактных щеток равна 500-2000 об./мин (обороты в минуту) в зависимости от ротора и соответственно размера аппарата. Чем меньше ротор, тем выше скорость. Подходящая скорость ротора составляет 1700-1800 об./мин в меньших аппаратах или 700 об./мин в испарителе с тонким пленочным слоем промышленного масштаба,подаваемый в испаритель сырой или неочищенный циталопрам в виде основания может растворяться в подходящем растворителе,т.е. инертном органическом растворителе, который является жидким при температуре ниже 93 С и газообразным при температуре испарителя. Предпочтительно используют сульфолан. Дополнительная очистка продукта - циталопрама, полученного путем перегонки, может,если необходимо, осуществляться промывкой смесью кислота/основание, кристаллизацией и перекристаллизацией циталопрама - основания(см. голландский патент 1016435) и/или кристаллизацией и перекристаллизацией фармацевтически приемлемой соли циталопрама. Фармацевтически приемлемая соль циталопрама, такая как гидробромид или гидрохлорид, может быть получена известными в данной области способами. Так, основание может подвергаться взаимодействию либо с рассчитанным количеством кислоты в смешиваемом с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, с 6 последующим выделением соли концентрированием и охлаждением, либо с избытком кислоты в не смешиваемом с водой растворителе,таком как диэтиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, с самопроизвольным отделением соли. Гидробромид или гидрохлорид циталопрама, полученный по способу изобретения, имеет очень высокую чистоту, предпочтительно более 99,7% чистоты, предпочтительно более чем 99,8% чистоты. С помощью данного процесса могут быть также получены другие соли циталопрама, например оксалат, в очень чистой форме. Фармацевтические готовые формы согласно изобретению могут вводиться любым подходящим способом и в любой подходящей форме,например перорально в форме таблеток, капсул,порошков или сиропов, или парентерально в форме обычных стерильных растворов для инъекций. Фармацевтические готовые формы изобретения могут быть получены общепринятыми в данной области способами. Например, таблетки могут быть получены смешением активного ингредиента с обычными вспомогательными средствами (адъювантами) и/или разбавителями и последующим прессованием смеси в обычной таблетирующей машине. Примеры вспомогательных средств или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал,тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и аналогичные. Любые другие вспомогательные средства или добавки, красители, ароматизаторы, консерванты и др. могут использоваться,при условии, что они совместимы с активными ингредиентами. Растворы для инъекций могут быть получены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно стерильной воде,доведением раствора до требуемого объема,стерилизацией раствора и заполнением его в подходящие ампулы или флаконы. Может добавляться любая подходящая добавка, обычно используемая в данной области, такая как тонусные агенты, консерванты, антиоксиданты и т.д. Наконец, найдено, что основание может быть сформировано в очень хорошие и стабильные твердые готовые формы с хорошими характеристиками высвобождения (см. голландский патент 1016435). Изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Получение сырого циталопрама в виде основания (5-циано-1-(3-диметиламинопропил)-1-(4-фторфенил)фталана).Cu(I)CN (197 г, 2,2 моль) добавляют к раствору 5-бром-1-(4-фторфенил)-1-(3-метиламинопропил)фталана (720 г, 1,9 моль) в сульфолане (250 мл). После нагревания реакционной смеси до 150 С в течение 5 ч, добавляют суль 7 фолан (500 мл). Реакционную смесь охлаждают до 80 С и добавляют этилендиамин (водн. 50% маc./об.). Добавляют толуол (2 л) и разделяют фазы. Далее органическую фазу промывают ЭДТУК (водн., 500 мл, 5% маc./об.) и водой(2500 мл). Летучие вещества из органической фазы удаляют в вакууме. Выделяют 540 г сырого основания циталопрама в виде масла. Чистота прибл. 85% по данным HPLC (ВЭЖХ) (площадь пика). Пример 2. Очистка сырого циталопрама с помощью тонкопленочной дистилляции. Сырой циталопрам в виде основания (5 циано-1-(3-диметиламинопропил)-1-(4-фторфенил)фталан) (20 кг, чистота приблизительно 89% по данным ВЭЖХ (площадь пика) и сульфолан (4 л) нагревают приблизительно до 100 С. Горячую смесь подают в аппарат для тонкопленочной перегонки (перегонки в нанесенной равномерно тонкой пленке), в котором температура контактной щетки составляет 245 С, давая в результате давление около 0,7 ммНg. Температуру конденсированного дистиллята поддерживают при 120 С для предотвращения кристаллизации свободного основания. Дистиллят содержит сырой циталопрам(чистота приблизительно 96% по данным ВЭЖХ (площадь пика и сульфолан. Пример 3. Дополнительная очистка дистиллята (сырого основания циталопрама) с помощью кристаллизации свободного основания циталопрама. Описанный выше дистиллят (4 кг) растворяют в МеОН (12 л) при температуре окружающей среды. Добавляют воду до тех пор, пока не будет сохраняться "молочная" окраска смеси. В данную смесь вносят затравочные кристаллы свободного основания циталопрама. Кристаллы отделяют фильтрованием после того, как температура понижается до 10 С в течение 2 ч. Повторяют описанную выше кристаллизацию из смеси МеОН/вода. Две дополнительные перекристаллизации из н-гептана дают свободное основание циталопрама (2,3 кг) с чистотой приблизительно 99,5% (ВЭЖХ: площадь пика). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения циталопрама формулы по которому соединение формулы II в которой Z означает иод, бром, хлор или СF3(CF2)n-SO2-O-, n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8,подвергают реакции цианидного обмена, в которой группа Z обменивается с цианидной группой по реакции с цианидным источником; полученный сырой продукт - циталопрам, необязательно, подвергают некоторой первоначальной очистке и сырое основание циталопрама впоследствии подвергают процессу пленочной дистилляции; полученный продукт - циталопрам затем, необязательно, дополнительно очищают и обрабатывают и выделяют в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс пленочной дистилляции представляет молекулярную перегонку или перегонку в тонком пленочном слое, предпочтительно перегонку в тонком пленочном слое. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем,что сырое основание циталопрама растворяют в подходящем растворителе, предпочтительно сульфолане, перед тем, как его подвергают пленочной дистилляции. 4. Способ по пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что температура перегонки составляет 200330 С, а давление 0,1-2,0 ммНg. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что температура перегонки составляет 240-270 С, а давление - 0,6-0,8 ммНg. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что Z означает Вr и реакцию цианидного обмена осуществляют с помощью взаимодействия с цианидом одновалентной меди в подходящем растворителе. 7. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что Z означает иод, бром, хлор или СF3-(CF2)n-SO2-O-, n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 и реакцию цианидного обмена осуществляют с помощью взаимодействия с цианидным источником в присутствии палладиевого катализатора и каталитического количества Сu+ илиZn2+. 8. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что Z означает иод, бром, хлор илиCF3-(CF2)n-SO2-O-, n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 и реакцию цианидного обмена осуществляют с Zn(CN)2 в присутствии палладиевого катализатора. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что Z означает Вr. 10. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что Z означает Сl или Вr и реакцию цианидного обмена осуществляют с цианидным источником в присутствии никелевого катали 9 затора, предпочтительно в присутствии каталитического количества Сu+ или Zn2+. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что 10 12. Способ по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что соединение формулы II представляет собой S-энантиомер.