Новые фармацевтические композиции для лечения и жизнеобеспечения (поддержания жизненных функций) и способ их приготовления

1 Изобретение относится к медицине и касается новой фармацевтической композиции для лечения пациентов и поддержания жизненных функций, являющейся кровезаменителем, а также способа ее приготовления. В настоящее время переливание и вливание крови являются основными способами для лечения и спасения жизни раненых, особенно получивших травматический шок. Обычно принципом переливания является вливание того компонента, которого недостает пациенту в том количестве, в котором это необходимо. Например, когда у пациента наблюдается потеря крови, ему требуется вливание крови, иногда требуется вливание качественной человеческой крови. Когда наблюдается потеря пациентом плазмы, требуется вливание плазмы или плазмозаменителя, а когда наблюдается недостаток межклеточной жидкости, необходимо вливание физиологического раствора. В общем, меры по спасению жизни и лечению путем вливания физиологического раствора, соответствующего здоровому организму, или вливания качественной крови здорового индивидуума пациенту с заметными физиопатологическими изменениями заключаются фактически в механическом лечении организма и поэтому имеют следующие отрицательные особенности:(1) Переливание крови. Объем переливаемой крови почти равен или превышает объем кровопотери. Если требуется большое количество крови, бывает трудно найти источник для ее получения, при этом велики затраты для получения такого количества крови. Приготовление и хранение также требуют определенных условий. Кроме того, перед переливанием крови необходимо время для определения группы крови и совместимости, а для переливания крови редкой группы могут быть использованы только заменители. Переливание крови может привести к образованию антитромбоцитарных и антилейкоцитовых антител, а также различных гематогенных инфекционных заболеваний, например, СПИДа, гепатита В и С и т.д.(2) Вливание альбумина. Данный метод характеризуется большой популярностью, большими затратами и сложностью в нахождении источника альбумина. Также сложны методы приготовления и хранения альбумина. После вливания альбумин может изливаться через капилляры и не попадать в сосуды. Возможно возникновение интерстициального отека, что может привести к отеку легких, почечной и сердечной недостаточности,что приводит к смерти. Вливание альбумина может привести к заметному сокращению 1 и 2,и -глобулинов и фибриногена, вызвать снижение иммунитета и оказать негативное влияние на функцию свертывания крови.(3) Вливание флюороуглерода в качестве плазмозаменителя: Для этого требуется большое количество заменителя и одновременное вдыхание кислорода под большим давлением. В противном случае потребности организма не будут удовлетворены. Флюороуглерод в качестве плазмозаменителя должен храниться при низкой температуре, а его транспортировка связана с большими неудобствами. Например, за тридцать минут до вливания пациенту необходимо сделать инъекцию 10 мг дексаметазона. Замороженную инъекцию необходимо разморозить,что делает данные процедуры сложными. После вливания необходимо продолжать наблюдение в течение 5-10 мин. Вливание флюороуглерода в качестве плазмозаменителя может привести к обратной реакции, например к анафилаксии,гипотензии, тромбоцитопении, гепатоспленомегалии, снижению иммунитета и дисфункции системы фибринолиза.(4) Вливание сбалансированной буферной смеси. Для поддержания кровяного давления ее количество при переливании должно быть в три раза больше, чем объем потерянной крови. 6080% введенного раствора может изливаться из кровяных сосудов, что приводит к отеку ткани(например, церебральному отеку или отеку легких), а также к почечной недостаточности, что усложняет последующее лечение.(5) Вливание физиологического раствора. Количество вливаемого физиологического раствора должно в три раза превышать объем потерянной крови. Эффективность данной процедуры меньше, чем вливание сбалансированного буферного раствора, а обратный эффект весьма значителен. Для разрешения проблемы переливания крови и вливания кровезаменителей специалисты изучили антишоковую терапию гипертоническим раствором хлорида натрия. Например,Velasco предлагает 7,5% (w/v) раствор NaCl. Но гипертонический раствор NaCl является токсичным для организма. Многие специалисты предлагали внутривенную инъекцию гипертонического раствораNaCl в качестве антишоковой терапии, но это обычно приводило к очевидным осложнениям,как, например, гипотензии, разрыву кровяных клеток, сердечной недостаточности, снижению функции почек и дисфункции нервной системы. Таким образом, показано, что есть необходимость в новых антишоковых лекарствах для лечения физиопатологического состояния шока,для получения выигрыша во времени для проведения последующей терапии после оказания первой помощи, а также для создания возможности более эффективного лечения пациентов,пострадавших от перенесенного ранения, или иных пациентов и повышения выживаемости таких пациентов. Целью настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции, 3 большое количество которой не требуется, которая может быть получена из доступного источника, которая имеет высокую эффективность, меньше побочных эффектов, более широкое применение, а также не имеет ограничений по группе крови и в отношении условий хранения. Целью настоящего изобретения является также разработка способа приготовления такой фармацевтической композиции. Предлагается новая концепция лечения шоковых состояний на основании следующих трех аспектов. Первым аспектом в связи с неразумным объемом вливаемой жидкости является принцип: вливание того компонента и в том количестве, которое требуется пациенту. В зависимости от физиопатологического состояния пациента, находящегося в состоянии шока, предварительно может потребоваться сложный раствор, содержащий гипертонический ион натрия(или комбинация различных кристаллов, или комбинация различных кристаллов и различных коллоидов и т.д.) для быстрого улучшения микроциркуляции, перфузии ткани и гемодинамики. Затем необходимо произвести вливание изоозмотического раствора, или соответствующего гипоозмотического раствора, или крови, или концентрированной суспензии кровяных клеток для того, чтобы обеспечить лучшее действие соответствующего гипоозмотического раствора,когда состояние пациента улучшилось в результате действия предварительно введенного гипертонического раствора, а также для того, чтобы уменьшить эффект чрезмерного обезвоживания некоторых клеток, вызванного введением гипертонического раствора. Вторым аспектом является то, что в связи с используемым в настоящее время неразумным содержанием коллоидов и кристаллов в составе,переливаемом пациенту, находящемуся в состоянии шока, и приготовленном на основании нормальных физиологических концентраций, а также учитывая, что свойствами и способностью увеличиваться в объеме искусственные коллоиды отличаются от альбумина крови, переливаемый состав должен содержать приемлемую концентрацию коллоидов и кристаллов вместо нормальных соотношений, присущих организму человека, и должен быть введен с учетом физиопатологического состояния пациента. Таким образом, введение состава на основании показаний может снизить величину дозы,увеличить эффективность применения и уменьшить возможность возникновения осложнений. Третьим аспектом является то, что в связи с некоторыми несоответствиями в экспериментальном изучении антишоковой терапии (например, модель изучения животных, разумная концентрация и уровень вливания гиперозмотического раствора) было проведено большое ко 003369 4 личество экспериментальных опытов, которые увенчались успехом. На основании вышеизложенных трех аспектов из рассуждений теоретических исследователей и клинических опытов частные варианты изобретения были разработаны в ходе проведения опытов на животных и на основании клинической практики. Настоящее изобретение заключается в следующем. Фармацевтическая композиция, состоящая из 1,5-6,9% (w/v) одного или более веществ,отобранных из группы, включающей хлорид натрия, бикарбонат натрия, хлорид калия, сульфат магния, хлорид кальция, глюконат кальция,лактат кальция, лактат натрия, ацетат натрия и Трис (гидроксиметил) аминометана, и 3-18%(w/v)oднoгo или более веществ, отобранных из группы, включающей гидроксиэтилкрахмал,декстран, карбоксиметилкрахмал, поливинилпирролидон (ПВП), производные желатина,конденсированную глюкозу, глюкозу, фруктозу,лактозу, глицерин, ксилит, альгинат натрия, N2-гидроксипропилакриламид, этилен эпоксидполипропиленгликоль, пектин, маннит и пентагидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), а также остальные традиционные основы для инъекций при условии, что содержание хлорида натрия достигает не менее 1,5% (w/v), a концентрация иона натрия не превышает того количества, которое содержится в 6,9% (w/v) растворе хлорида натрия или его эквиваленте. Предпочтительная композиция согласно настоящему изобретению содержит 4,20,2 г хлорида натрия и 7,60,6 г гидроксиэтилкрахмала на 100 мл композиции. Гидроксиэтилкрахмал содержит не менее 10% гидроксиэтилкрахмала с молекулярным весом 25,000 - 45,000. Декстран имеет молекулярную массу 40,000 - 230,000, карбоксиметилкрахмал имеет молекулярную массу 30,000 - 80,000, ПВП имеет молекулярную массу 5,000 - 700,000, конденсированная глюкоза обладает молекулярной массой 8,000 - 12,000; альгинат натрия имеет молекулярную массу 20,000 - 26,000; пектин имеет молекулярную массу 20,000 - 40,000; используется пентагидроксиэтилкрахмал, произведенный компанией DuPont, с молекулярной массой 264,000. Производные желатина обладают молекулярной массой 20,000 - 35,000 и отбираются из соединенного мочевиной желатина, модифицированного жидкого желатина, окисляемого полижелатина и расщепленного желатина полипептида. К традиционным основам для инъекций относятся вода для инъекций, физиологический раствор, сбалансированный буферный раствор,раствор глюкозы, раствор лактата натрия, раствор ацетата натрия, раствор Трис, раствор глюкозы и хлорида натрия. 5 Композиция готовится следующим образом. Готовится раствор 3 - 18 г общего количества одного или более веществ, отобранных из группы, включающей гидроксиэтилкрахмал,декстран, карбоксиметилкрахмал, поливинилпирролидон (ПВП), производные желатина,конденсированную глюкозу, глюкозу, фруктозу,лактозу, глицерин, ксилит, альгинат натрия, N2-гидроксипропилакриламид, этилен эпоксидеполипропилена гликоль, пектин, маннит и пентагидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал) с получением 100 мл общего объема раствора на основе для инъекций или смеси нескольких основ для инъекций, выбранных из группы, включающей воду для инъекций, физиологический раствор, сбалансированный буферный раствор,раствор глюкозы, раствор лактата натрия, раствор ацетата натрия, раствор Трис, раствор глюкозы и хлорида натрия. Затем необходимо добавить 1,5 г хлорида натрия и 0 - 5,4 г одного или более веществ, отобранных из группы, включающей хлорид натрия, бикарбонат натрия,хлорид калия, сульфат магния, хлорид кальция,глюконат кальция, лактат кальция, лактат натрия, ацетат натрия и Трис. Должны быть соблюдены пропорции, описанные выше, а затем компоненты необходимо смешать и растворить для получения композиции по настоящему изобретению. Предпочтителен следующий вариант осуществления изобретения.(w/v/v), кукурузный крахмал или крахмал из сорго и 95% этанола, 35 - 38% соляной кислоты смешиваются вместе, температура увеличивается до 65 - 80 С для достижения гидролиза крахмала. 16% раствор гидроокиси натрия добавляется в пропорции 0,6-0,7:1 (v/w) к вышеуказанному раствору, содержащему крахмал. Затем в пропорции 0,35-0,5:1 (w/w) добавляется эпоксид этилена, а затем смесь нагревается до 65 - 75 С для того, чтобы вызвать гидроксиэтиляцию крахмала.(б) Формирование композиции Необходимо добавить надлежащее количество воды для приготовления 7,60,6% (w/v) раствора гидроксиэтилкрахмала. Необходимое количество активированного угля добавляется для обесцвечивания раствора путем адсорбирования. После фильтрования корректируется величина рН до уровня 5,5 - 7 и добавляется 40,2 г хлорида натрия. Затем добавляют надлежащее количество активированного угля для адсорбирования и обесцвечивания. После фильтрования через фильтр с микроскопическими порами размером 0,8 мкм получают требуемую композицию. Возможность осуществления изобретения продемонстрирована в следующих примерах. Приготовление гидроксиэтилкрахмала 6 100 г кукурузного крахмала или крахмала из сорго смешивают с 87 мл 95-процентного этанола и 4,3 мл 35-процентной соляной кислоты. Температуру повышают до 70 С для гидролиза крахмала, а затем добавляют 60 мл 16 процентного раствора гидроокиси натрия, затем 45 г эпоксиэтана, и вся смесь нагревается до 70 С для завершения гидроксиэтиляции крахмала. Таким образом, получают гидроксиэтилкрахмал с молекулярной массой 25,000 -45,000. Пример 1. Готовят композицию согласно следующей пропорции: Гидроксиэтилкрахмал Хлорид натрия Вода для инъекций 7,6 г гидроксиэтилкрахмала растворяют в 100 мл воды для инъекций. Затем добавляют 0,5 г активированного угля и нагревают смесь до 90 С в течение 15 мин при постоянном помешивании. После фильтрования через асбестовый фильтр добавляют 4,2 г хлорида натрия (используются чистые фармацевтические вещества) и растворяют его путем размешивания. Затем добавляют активированный уголь и смесь нагревают до 90 С в течение 10 мин, постоянно помешивая. Раствор фильтруют через асбестовый фильтр и фильтр с микроскопическими порами размером 0,8 мкм. Полученный фильтрат помещают в 250 мл или 500 мл колбу или пластиковую бутыль (пакет), емкости опечатываются и направляются для стерилизации. Пример 2. Готовят композицию согласно следующей пропорции: Декстран Гидроксиэтилкрахмал Хлорид натрия Бикарбонат натрия Физиологический раствор Декстран (произведенный фабрикой по производству глюкозы в Шанхае), гидроксиэтилкрахмал (приготовленный согласно примеру приготовления данного вещества) растворяют в физиологическом растворе, адсорбируют и обесцвечивают активированным углем, как показано в примере 1. Затем по очереди добавляют хлорид натрия, бикарбонат натрия и растворяют путем помешивания. После обесцвечивания раствора, его фильтрации, стерилизации и упаковки получают готовую к применению фармацевтическую композицию согласно изобретению. Пример 3. Готовят композицию согласно следующей пропорции: Поливинилпирролидон(ПВП) (пр-ва комп. Байер) Хлорид натрия Ацетат натрия 10% раствора глюкозы Согласно способу, описанному в примере 2, за исключением того, что вместо декстрана и гидроксиэтилкрахмала используют ПВП, вместо бикарбоната натрия используют ацетат натрия, а физиологический раствор заменяют раствором глюкозы. Пример 4. Готовят композицию согласно следующей пропорции: Альгинат натрия (производства компании Наннинг Фармасютикл,Гуаньчжи) 18 г Хлорид натрия 1,5 г Вода для инъекций добавляют до 100 мл Композиция готовится в соответствии со способом, описанным в примере 1. Пример 5. Готовят композицию согласно следующей пропорции: Пектин (произведенный PLA185 Hospital) 3 г Пентагидроксиэтилкрахмал (производства компании Дюпон) 4 г Хлорид натрия 4 г Маннит 7 г 2-процентный раствор лактата натрия добавляют до 100 мл Согласно способу, описанному в примере 1, но пектин, пентагидроэтилкрахмал и маннит растворяют в растворе лактата натрия, затем добавляют и растворяют хлорид натрия. Пример 6. Готовят композицию согласно следующей пропорции: Конденсированная глюкоза(производства фармацевтической фабрики 5, Чонгкинг) Н-2-гидроксипропилакриламид Хлорид натрия Вода для инъекций Используя способ согласно примеру 1, готовят фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением. Пример 7. Готовят композицию согласно следующей пропорции: Фруктоза (производства Фабрики 2, Шанхай) Ксилит (производства химического завода органических веществ, Лиаоянг) Хлорид натрия Вода для инъекций Используя способ согласно примеру 1, готовят фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением. 8 Пример 8. Готовят композицию согласно следующей пропорции: Глицерин 2 г Лактоза (производства химической фабрики 2, Шанхай) 5 г Хлорид натрия 6 г Вода для инъекций добавляют до 100 мл Используя способ согласно примеру 1, готовят фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением. Тест 1. Опыт на животных Используя местную анестезию, в бедренные артерию и вену живой взрослой здоровой особи собаки (независимо от пола) последовательно вводятся катетеры. Артериальный проток присоединяется к монитору модели СФ-II для наблюдения за состоянием сердечно-сосудистой системы. В течение четырех часов после вливания наблюдают за функцией сердечно-сосудистой системы и объемом мочи. В приведенных ниже табл. 1 и 2 уровень кровяного давления и другие показатели указаны как процентное отношение от их базовых уровней, соответственно единица измерения объема мочи мл/кг (веса организма)/ч. Композиция, полученная согласно примеру 1, была введена 48 пациентам в больнице 105, Хефей, провинция Ануи. Эффективность достигала 100-процентного уровня. У большинства пациентов кровяное давление увеличилось,объем мочи также увеличился, а конечности были теплыми во время переливания. У некоторых пациентов, которым не помогли традиционные лекарства, эффект композиции из примера 1 был уже заметен через 5-10 мин после вливания. Циркуляторная функция была в основном восстановлена, и отсутствовали какие-либо очевидные клинические осложнения. Тест 2. Опыт на наличие острой токсичности. Когда собакам была введена доза, в 2,5 раза превышающая дозу, вводимую человеку, не было обнаружено никаких побочных эффектов. После введения дозы, в пять раз превышающей рекомендуемую, у собак наблюдалось слюноотделение и тошнота. При введении дозы, в 3,75 раза превышающей рекомендуемую, наблюдалась тошнота без слюноотделения. Все подопытные собаки, которым вводились вышеназванные дозы, прожили более 45 дней. В случае превышения дозы в 7,5 раз собаки умирали. В легких наблюдалось локальное кровоизлияние. Композиция по настоящему изобретению может вводиться через вену в количестве 8 мл композиции на один килограмм массы тела. Композиция может использоваться для пациентов, пострадавших от шока, а также в случае побочных травм и т.д. для изменения физиопатологического состояния пациентов и для того, 9 чтобы выиграть время для последующего лечения. В сравнении с имеющимся уровнем техники данная фармацевтическая композиция обладает следующими отличительными особенностями и преимуществами: 1. Значительно сокращен объем вливаемого вещества: достаточной дозой для большинства пациентов являются 500 мл или менее. Даже если пациенты пострадали от кровопотери смертельного размера, вливание от 1/4 до 1/6 объема потерянной крови является достаточным. Таким образом, можно значительно сократить случаи возникновения отека ткани или чрезмерной нагрузки сердца. 2. Результат достигается через 5-10 мин после вливания, при этом значительно улучшается гемодинамика. 3. Высокая эффективность. Как показал тест 1, использование изобретенной композиции обладает большей эффективностью, чем использование свежей цельной крови. Кроме того,хотя композиция не обладает действием переноса кислорода, она может стимулировать микроциркуляцию и общее состояние, обеспечивая уменьшение потребления кислорода и увеличение переноса кислорода. Таким образом, не менее 50% перелитой крови может быть сэкономлено, не так жестко стоит вопрос о поставке большого количества крови, уменьшаются осложнения, которые вызывает переливание крови. Кроме того, использованный способ более экономичен, с точки зрения его стоимости для пациентов. 4. Эффект от переливания композиции наблюдается в течение продолжительного времени. Как показано в тесте 1, после введения ком 003369 10 позиции улучшение гемодинамики и общего состояния может сохраняться более 3-4 ч, даже если остальные лекарства и вливания не использовались. 5. Отсутствие каких-либо специальных условий хранения. Композиция может храниться при комнатной температуре, вводится внутривенно или эндостально, а также является удобной в транспортировке, так как не требует специальных приспособлений или автотранспорта. 6. Не требуется определение типа крови и тестов на совместимость. Композиция подходит пациентам с любым типом крови. Таким образом, может быть получено дополнительное время для спасения пациентов. 7. Более широкое использование. Композиция может использоваться для пациентов с различными видами шока, мозговыми травмами, ожогами, комбинированными травмами,кардиогенным шоком, вызванным инфарктом миокарда правого желудочка, гипотензией, вызванной гемодиализом, билиарным панкреатитом, сердечно-сосудистой интоксикацией, вызванной наркотиками, печеночным эхинококкозом и для пациентов во время операций. 8. Изменение модели введения. Композиция может быть введена внутривенно с использованием капельницы вместо однократного объемного вливания, что вызывает меньше осложнений. Таким образом, если сравнить настоящее изобретение с предшествующим уровнем техники, то предлагаемая композиция обладает уникальными преимуществами и является прогрессивной в области лечения пациентов. Таблица 1. Сравнительные данные композиции по изобретению с равным объемом цельной крови для восстановления деятельности сердечнососудистой системы у собак, подвергнутых шоку (единицы измерения: % по отношению к базовому уровню) После переливания 30 мин. 1 ч 2 ч 3 ч 4 ч Систолическое давление Композиция изобретения 754 764 774 785 795 Равный объем цельной крови 675 696 734 734 777(р 0.05) Диастолическое давление Композиция изобретения 775 795 814 814 815 Равный объем цельной крови 696 738 764 767 8212(р 0.05) Среднее артериальное Композиция изобретения 764 784 794 805 805 давление Равный объем цельной крови 685 716 744 754 808(р 0.05) Сердечные сокращения Композиция изобретения 775 795 814 814 815 Равный объем цельной крови 696 738 767 768 8212(р 0.05) Сердечный выброс Композиция изобретения 10513 10614 10314 10612 10617 Равный объем цельной крови 8910 8318 8315 8823 8816(p0.01) Конечный диастолический Композиция изобретения 824 823 834 843 844 объем Равный объем цельной крови 787 789 807 828 848(р 0.05) Таблица 2 Сравнительные данные композиции по изобретению с равным объемом цельной крови Для показателей мочи - объем указан для стадии восстановления у собак, у которых наблюдалось состояние шока(единица измерения: мл/кг/ч) После переливания 1 ч 2 ч 3 ч 4 ч Композиция изо 2,231,03 0,940,22 0,950,29 1,000,30 бретения Равный объем 0,330,21 0,270,16 0,730,41 0,610,25 цельной крови ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая 1,5-6,9% (w/v) одного или нескольких веществ, отобранных из группы, включающей хлорид натрия, бикарбонат натрия, хлорид калия, сульфат магния, хлорид кальция, глюконат кальция, лактат кальция, лактат натрия, ацетат натрия и Трис (гидроксиметил) аминометана и 3-18% (w/v) одного или нескольких веществ,отобранных из группы, включающей гидроксиэтилкрахмал, декстран, карбоксиметилкрахмал,поливинилпирролидон (ПВП), производные желатина, конденсированную глюкозу, глюкозу,фруктозу, лактозу, глицерин, ксилит, альгинат натрия, N-2-гидроксипропилакриламид, этилен эпоксидполипропиленгликоль, пектин и пентагидроксиэтилкрахмал, и остальную часть композиции, которую составляют вещества, используемые в качестве основы для инъекций,при условии, что хлорид натрия составляет не менее 1,5% (w/v), a концентрация иона натрия не превышает ту, которая присутствует в 6,9%(w/v) растворе хлорида натрия или его эквиваленте. 2. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что она содержит 4,20,2 г хлорида натрия и 7,60,6 г гидроксиэтилкрахмала на 100 мл композиции. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве основы для инъекций использованы вещества, отобранные из группы, включающей воду для инъекций, физиологический раствор, сбалансированный буферный раствор, раствор глюкозы, раствор лактата натрия, раствор ацетата натрия,раствор Трис, а также раствор глюкозы и хлорида натрия. 4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит не 12 менее 10% гидроксиэтилкрахмала с молекулярной массой 25,000-45,000. 5. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что использованы производные желатина с молекулярной массой 20,000-35,000, выбранные из группы, включающей желатин, модифицированный жидкий желатин, окисленный полижелатин и расщепленный желатин полипептид. 6. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что она содержит декстран с молекулярной массой 40,000-230,000, или карбоксиметилкрахмал с молекулярной массой 30,000-80,000, или ПВП с молекулярной массой 5,000-700,000, или конденсированную глюкозу с молекулярной массой 8,000-12,000, или альгинат натрия с молекулярной массой 20,00026,000, или пектин с молекулярной массой 20,000-40,000, или пентагидроксиэтилкрахмал с молекулярной массой 264,000. 7. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.1, включающий приготовление раствора из 3-18 г общего количества одного или более веществ, отобранных из группы, включающей гидроксиэтилкрахмал, декстран, карбоксиметилкрахмал, поливинилпирролидон (ПВП), производные желатина, конденсированную глюкозу, глюкозу, фруктозу, лактозу, глицерин, ксилит, альгинат натрия, N-2 гидроксипропилакриламида, этилен эпоксидполипропиленгликоль, пектин и пентагидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), во взятых в количестве до достижения общего объема раствора 100 мл вещества или смеси веществ, служащих основой для инъекций, выбранных из группы,включающей воду для инъекций, физиологический раствор, сбалансированный буферный раствор, раствор глюкозы, раствор лактата натрия,раствор ацетата натрия, раствор Трис и раствор глюкозы и хлорида натрия, после чего добавляется 1,5 г хлорида натрия и 0-5,4 г одного или более веществ, отобранных из группы, включающей хлорид натрия, бикарбонат натрия,хлорид калия, сульфат магния, хлорид кальция,глюконат кальция, лактат кальция, лактат натрия, ацетат натрия и Трис, при этом должны быть соблюдены указанные выше пропорции,после чего вещества необходимо смешать до полного растворения.