Гидрат гидробромида агомелатина и его получение

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) Изобретение относится к гидрату гидробромида агомелатина формулы I, его получению и применению и к фармацевтической композиции, содержащей его. Гидрат гидробромида агомелатина, полученный настоящим способом, обладает значительно увеличенной растворимостью по сравнению с агомелатином и таким образом является более подходящим для производства фармацевтических составов. К тому же, продукт обладает большей стабильностью и чистотой. Применяя настоящий способ, может быть получен продукт высокой чистоты простым способом без каких либо усложняющих стадий со следующей структурой формулы (I): Область изобретения Настоящее изобретение относится к гидрату гидробромида агомелатина, его получению и применению и к фармацевтической композиции, содержащей его. Промышленные предпосылки создания изобретения Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, имеет структуру формулы (II). Он продается под торговым наименованием Valdoxan французкой компании Servier в качестве агониста мелатонина и антагониста рецептора 5 НТ 2 С. Он является первым антидепрессантом мелатонинового типа,предназначенным для лечения депрессии, улучшения сна и сексуальной функции. Ввиду его фармацевтической ценности важно получить соединение или его комплекс с лучшей чистотой, растворимостью и воспроизводимостью. Краткое описание изобретения Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить гидрат гидробромида агомелатина, характеризующийся превосходной растворимостью, стабильностью и чистотой, подходящим для применения в производстве фармацевтических составов, содержащих агомелатин. Когда изобретатели настоящего изобретения пытались очистить продукт агомелатина, мы неожиданно нашли, что агомелатин может образовывать физически и химически стабильный гидрат гидробромида агомелатина при перемешивании с бромисто-водородной кислотой (HBr). Упомянутый гидрат гидробромида агомелатина является подходящим для производства фармацевтических составов. Когда применялись другие обычные неорганические кислоты (такие как серная кислота, фосфорическая кислота,перхлорная кислота) или органические кислоты (такие как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, фумаровая кислота), не просто было получить гидрат или были получены гидраты с нестабильными физическими и химическими свойствами. Настоящее изобретение предоставляет гидрат гидробромида агомелатина со следующей структурой формулы (I): в которой X означает Br. Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения упомянутого гидрата гидробромида агомелатина, в котором агомелатин реагирует с HBr в любой форме до получения гидрата гидробромида агомелатина. Могут быть два процесса: агомелатин может быть растворен в водном органическом растворителе перед борбатированием через него газа HBr и осажденные кристаллы промывают и сушат или агомелатин может быть добавлен к растворителю, содержащему HBr, и затем осажденные кристаллы промывают и сушат. Результаты повторяемых экспериментов показывают, что в первом способе избыточная подача HBr приводит только к низким выходам, в то время как во втором способе легче регулировать количество HBr в растворителе. Таким образом, второй способ является предпочтительным. В особенности, агомелатин также может быть добавлен к водному органическому растворителю перед тем, как добавляют по каплям растворитель, содержащий HBr, и осажденные кристаллы промывают и сушат. Альтернативно, агомелатин растворяют в органическом растворителе перед добавлением по каплям водного раствора HBr и осажденные кристаллы промывают и сушат. Температура реакции в настоящем изобретении может быть обычной температурой для таких реакций в уровне техники до тех пор, пока она ниже, чем точка кипения растворителя. Чтобы увеличить выход, предпочтительной является комнатная температура или ниже, температура ниже комнатной температуры более предпочтительная, и 0-20 С наиболее предпочтительная температура. В вышеупомянутом способе получения для упомянутого гидрата гидробромида агомелатина органический растворитель не является в особенности ограниченным при условии, что он может растворять исходные материалы, агомелатин и HBr и в это же время предусматривает упомянутый гидрат гидробромида агомелатина находящимся в осадке. Подходящий растворитель, который может быть применен,включает этилацетат, метилацетат, н-бутилацетат, ацетон, ацетонитрил и подобное, и этилацетат является предпочтительным. Органические растворители с более высокой полярностью, такие как спирты (этанол и метанол и т.д.), DMF, DMSO, менее предпочтительны. Настоящее изобретение имеет преимущества в том, что изобретатели нашли, что среди такого количества обычных кислот агомелатин может реагировать с HBr, чтобы сформировать стабильный гидрат гидробромида агомелатина, физические свойства которого, такие как стабильность, растворимость и гигроскопичность, являются лучшими, чем таковые у продуктов агомелатина с другими обычными кислотами. Процесс также менее сложен, чем если бы применялась другая кислота. Гидрат гидробромида агомелатина, полученный согласно настоящему способу, имеет значительно увеличенную растворимость, чем агомелатин per se, и таким образом является более подходящим для производства фармацевтических составов. Продукт обладает большей стабильностью, чистотой и растворимостью. К тому же, продукт с высокой чистотой может быть получен простым способом без какихлибо осложняющих стадий. Фармакологические тесты гидрата гидробромида агомелатина демонстируют, что он может быть применен для лечения заболеваний мелатонинергической системы, нарушений сна, стресса, тревожности, сезонного аффективного расстройства, глубокой депрессии, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний пищеварительной системы, инсомнии и усталости, вызванной нарушением суточного ритма организма, шизофрении, фобии или депрессивных болезней. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую гидрат гидробромида агомелатина изобретения в комплексе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или наполнителями. Фармацевтическая композиция может быть составлена для различных путей введения, особенно для перорального введения или для инъекций. Подходящие дозировки могут быть приспособлены в зависимости от природы и тяжести заболеваний, которые будут лечиться, способа введения, возраста и веса больных. Дневная дозировка варьируется от 0.1 мг до 1 г и может быть введена как единственная доза или как несколько разделенных доз. Краткое описание чертежей Представительные примеры настоящего изобретения проиллюстрированы чертежами, чтобы лучше передать задачи, признаки и преимущества настоящего изобретения. Фиг. 1 показывает термограмму ТГА продукта примера 1 в настоящем изобретении. Фиг. 2 представляет собой проекционный рисунок монокристаллической 3-D структуры гидрата гидробромида агомелатина в настоящем изобретении. Фиг. 3 показывает проекционный рисунок упаковки элементарной ячейки гидрата гидробромида агомелатина в настоящем изобретении. Примеры Пример 1. При перемешивании растворяли 1 г агомелатина в 10 мл EtOAc и добавляли по каплям водный раствор HBr (0.92g, 40%) при 10C. Смесь перемешивали на протяжении 1 ч, затем отфильтровывали и твердое вещество промывали дважды 1 мл EtOAc, сушили при 40C до получения 1.1 г белого твердого вещества (чистота: 99.6%; выход: 78.2%). Аналитические результаты: (C15H17NO2HBrH2O): вычисленные: Br% (23.35 мас.%); найденные: Br% (23.27 мас.%); Т.п.: 88-90C. Пример 2. 10 г агомелатина при перемешивании растворяли в 100 мл EtOAc и добавляли по каплям водный раствор HBr (8.32g, 40%) при низкой температуре. Смесь перемешивали на протяжении 1 ч, затем отфильтровывали и твердое вещество промывали дважды 10 мл EtOAc, сушили при 40C до получения 11.2 г белого твердого вещества (чистота: 99.7%; выход: 84%). Аналитические результаты: (C15H17NO2HBrH2O): вычисленные: Br% (23.35%); найденные: Br% (23.19%); Т.п.: 87-89 С. Пример 3. При перемешивании растворяли 1 г агомелатина в 10 мл EtOAc и добавляли по каплям концентрированную H2SO4 при комнатной температуре. Во время всего процесса осадок не выпал. Пример 4. При перемешивании растворяли 1 г агомелатина в 10 мл EtOAc и добавляли по каплям концентрированную H2SO4 при -10 С. Во время всего процесса осадок не выпал. Пример 5. При перемешивании растворяли 1 г агомелатина в 10 мл EtOAc и добавляли по каплям ледяную уксусную кислоту при -10 С. Во время всего процесса осадок не выпал. Пример 6. При перемешивании растворяли 1 г агомелатина в 10 мл EtOAc и добавляли по каплям фумаровую кислоту при -10 С. Во время всего процесса осадок не выпал. Пример 7. 100 г агомелатина при перемешивании растворяли в 800 мл EtOAc и добавляли по каплям водный раствор HBr (84g, 40%) при температуре ниже комнатной температуры. Смесь перемешивали на протяжении 1 ч, затем отфильтровывали и твердое вещество промывали дважды 100 мл EtOAc, сушили при 40C до получения 120 г белого твердого вещества (чистота: 99.9%; выход: 85.3%). Аналитические результаты: (C15H17NO2HBrH2O): вычисленные: Br% (23.35%);найденные: Br% (23.21%); Т.п.: 88-90 С. Агомелатин, применяемый в вышеизложенных примерах, коммерчески доступен или может быть получен согласно способам, известным в уровне техники. Пример 8. Фармацевтическая композиция Способы детектирования и результаты. 1. Чистота образцов. Хроматографические условия: C18 колонка; подвижная фаза: 10 ммоль/л фосфатный буфер (доведенный до pH 7.0 NaOH): ацетонитрил=2:7 (об./об.); температура колонки: 40 С; длина волны детектирования: 220 нм; внутренний стандартный способ был применен на продуктах примеров 1 и 2. Растворы продуктов 1 мг/мл были приготовлены с подвижной фазой. 10 мкл каждого раствора инжектировали в жидкостную хроматографную систему и записывали хроматограммы. Результаты чистоты показаны в примерах 1 и 2. 2. Тест на стабильность. Продукт примера 1 помещали в термостат при 40 С на 30 дней для определения его стабильности ВЭЖХ. Результаты показаны в следующей табл. 1. Таблица 1 3. Растворимость в воде. Применяя внешний стандартный способ, продукт примера 1 тестировали при помощи ВЭЖХ, сравнивая с агомелатином кристаллической формы II. Результаты показаны в следующей табл. 2. Таблица 2 Как видно, гидрат гидробромида агомелатина настоящего изобретения обладает лучшей растворимостью по сравнению с агомелатином per se в воде, 0.1 N HCl, который подобен человеческой жидкости желудка, или в pH 7.0 буфере. Это означает, что образованное вещество обладает потенциалом более высокой биологической доступности, чем ранее известное вещество. 4. Анализ кристаллизационной воды. Вычисленное содержание воды в C15H17NO2HBrH2O составляет 5.26 мас.%. 4.1. Способ Фишера (Appendix VIII М, Chinese Pharmacopoeia, 2010). Продукт примера 1 анализировали согласно упомянутому способу Фишера и найденное содержание воды было 5.10 мас.%. Продукт примера 7 анализировали согласно упомянутому способу Фишера и найденное содержание воды было 5.25 мас.%. 4.2. Термический гравитационный анализ (Appendix VIII Q, Chinese Pharmacopoeia, 2010). Продукт примера 1 анализировали согласно упомянутому способу ТГА и найденное уменьшение воды было 5.70 мас.%, что означает, что содержание кристаллизационной воды в продукте составляет 5.70 мас.%. Фиг. 1 показывает термограмму ТГА. Условия измерения для способа ТГА следующие: 5. Анализ структуры кристалла. 5.1. Дифракционный анализ. Получение кристалла: насыщенному раствору гидрата гидробромида агомелатина в метаноле позволяли спонтанно кристаллизоваться и оттуда выбирали необходимый для теста кристалл. В дифракционном анализе применяли белый прозрачный твердый кристалл размера 0.100.200.40 мм. Кристалл принадлежит к моноклинной кристаллической системе, группа симметрии кристаллической решетки Р 21/с, с постоянной кристаллической решетки а=7.5943 (7), b=23.4046 (19), с=9.6438 (8) ,=1613.9 (2), V (объем)=1476.28 (5) 3, Z (формульные единицы на элементарную ячейку)=4. Применяли дифрактометр Bruker SMART APEX-II с эмиссией CuK и графитовым монохроматором, чтобы записать данные интенсивности дифракции (диаметр одной камеры: Ф=0.50 мм; расстояние между кристаллом и ПЗС-детектором: d=60.3 мм; напряжение камеры: 40 кВ; сила тока камеры: 30 мА; режим развертки: Ф/ режим; было зарегистрировано 2154 независимых точек отражения, 2074 наблюдаемых точек (F22F2. 5.2. Анализ структуры. Структура кристалла была определена согласно прямому способу (Shelxs97). Положения всех 20 неводородных атомов было получено из Е Graph. Параметры структуры были выделены и тип атома был идентифицирован способом наименьших квадратов. Положения всех водородных атомов было получено геометрическим расчетом и дифференциальным способом Фурье с R1=0.0302, wR2=0.0868 (w=1/F2),S=1.092. Химическая формула была определена такой C15H17NO2HBrH2O в асимметрической единице. Плотность кристалла была вычислена такой 1.404 г/см 3. Проекционный рисунок 3-D структуры молекулы показан на фиг. 2 и проекционный рисунок упаковки элементарной ячейки показан на фиг. 3. 6. Тест на стабильность гидрата гидробромида агомелатина. В этом тесте был применен способ для теста стабильности, как описано в Chinese Pharmacopoeia. 1) Тест действующими факторами (в открытом контейнере в течение 10 дней): высокая температура (60C), фотостабильность при сильном освещении (4500 лк), высокая влажность (92.5% ОВ при 25 С). 2) Ускоренные испытания (в закрытом контейнере в течение 6 месяцев): при 40C, влажность: 75% ОВ. 3) Длительные испытания (в закрытом контейнере в течение 9 месяцев): при 25 С, влажность: 60% ОВ. Результаты показаны в следующей табл. 3. Таблица 3 Таким образом, гидрат гидробромида агомелатина в настоящем изобретении является стабильным,что является выгодным для его получения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гидрат гидробромида агомелатина формулы (I) в которой X означает Br,в форме кристаллической формы, показывающей следующие параметры кристаллической решетки: пространственная группа P21/c, постоянная кристаллической решетки a=7.5943 (7), b=23.4046 (19),с=9.6438 (8) , =1613.9 (2). 2. Способ получения гидрата гидробромида агомелатина по п.1, в котором агомелатин реагирует сHBr до получения гидрата гидробромида агомелатина. 3. Способ получения гидрата гидробромида агомелатина по п.2, в котором агомелатин реагирует сHBr в водном органическом растворителе до получения гидрата гидробромида агомелатина. 4. Способ получения гидрата гидробромида агомелатина по п.3, в котором агомелатин растворяют в органическом растворителе перед добавлением водного раствора HBr до осаждения кристаллического продукта. 5. Способ получения гидрата гидробромида агомелатина по п.4, в котором упомянутый водный раствор HBr добавляют по каплям. 6. Способ получения гидрата гидробромида агомелатина по п.3, в котором агомелатин добавляют к водному органическому растворителю, содержащему HBr до осаждения кристаллического продукта. 7. Способ получения гидрата гидробромида агомелатина по п.4 или 6, который дополнительно включает промывание и сушку твердого вещества после кристаллизации. 8. Способ получения гидрата гидробромида агомелатина по п.4 или 6, в котором температура реакции составляет 0-20 С. 9. Способ получения гидрата гидробромида агомелатина по п.4 или 6, в котором упомянутый органический растворитель представляет собой этилацетат, метилацетат, н-бутилацетат, ацетон или ацетонитрил. 10. Способ получения гидрата гидробромида агомелатина по п.9, в котором упомянутый органический растворитель представляет собой этилацетат. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая гидрат гидробромида агомелатина по п.1 в комплексе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или наполнителями. 12. Применение гидрата гидробромида агомелатина по п.1 для лечения заболеваний мелатонинергической системы, нарушений сна, стресса, тревожности, сезонного аффективного расстройства, глубокой депрессии, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний пищеварительной системы, инсомнии и усталости, вызванной нарушением суточного ритма организма, шизофрении, фобии или депрессивных болезней.