Способ получения эпросартана

1 Область техники Настоящее изобретение касается способа получения эпросартана. Данное соединение описано в патенте США 5 185 351 в качестве антагониста рецептора ангиотенсина II, который может использоваться при лечении артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности и почечной недостаточности. Предпосылки настоящего изобретения В патенте США 5 185 351 описаны способы получения соединений имидазола, в частности получение эпросартана. Хотя способы,описанные в настоящем патенте, приводят к получению заявленных имидазолов, все еще существовала необходимость усовершенствования данных способов при получении соединений, таких как эпросартан, в коммерческих масштабах. В настоящее время обнаружено, что эпросартан может быть получен в три стадии. Данными стадиями являются:(стадия t1) региоселективная защита 2-н-бутил-4-формилимидазола; (стадия t2) взаимодействие между продуктом со стадии 1 и MOHО-C1-4 алкиловым эфиром (2-тиенилметил)пропандиовой кислоты; и (стадия t3) образование четвертичной соли,после чего следует обработка основанием и подкисление. Эффективность данной последовательности синтеза и качество и выход эпросартана особенно важны при получении конечного продукта в больших масштабах для терапевтического использования. Описание настоящего изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения эпросартана, который представляет собой (Е)2-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1 Н-имидазол-5-ил]метилен]-2-тиофенпропановую кислоту, соединение формулы или его фармацевтически приемлемой соли,который включает стадии: основанием с последующим взаимодействием с региоселективным азотзащитным агентом, таким как C1-4 алкиловый эфир производного акриловой кислоты; где R1 представляет собой азотзащитную группу, состоящую либо из (1) этиленового мостика,соединяющего азот и электроноакцепторную группу, такую как сложноэфирную (COOR", где где R'" представляет собой C1-4 алкил, а Х представляет собой галоген или OR, в которой R представляет собой группу СН 3SО 2-n или пСН 3 С 6 Н 4SО 2-, при повышенных температурах; и последующее удаление N-3 защитной группы и гидролиз эфирной группы R' и R'" и,необязательно образование фармацевтически приемлемой соли. Соли добавления кислот формулы (I) образуются с подходящими неорганическими или органическими кислотами известными из уровня техники способами. Представительными примерами подходящих кислот являются малеиновая, фумаровая, уксусная, янтарная, хлористоводородная, бромистоводородная, серная,фосфорная или метансульфоновая. Предпочтительно, фармацевтически приемлемой солью добавления кислоты для соединения формулы(I) является соль добавления метансульфоновой кислоты. Соли добавления оснований формулы (I) образуются с подходящими неорганическими или органическими основаниями, известными из уровня техники способами. Катионные соли получают путем обработки исходного соедине 3 ния избытком щелочного реагента, такого как гидроксид, карбонат или алкоксид, содержащие соответствующий катион; или подходящим органическим амином. Представительными примерами катионов являются Li+, Na+, К+, Са,Мg и NH4+. Как здесь используется, C1-4 алкил обозначает алкильную группу 1-4 углеродов, разветвленную или неразветвленную, C1-4 алкильная группа включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, и трет-бутил. Предпочтительная R' C1-4 алкильная группа является этилом, предпочтительная R" C1-4 алкильная группа является этилом или метилом, а предпочтительная R'" C1-4 алкильная группа является этилом или метилом. В приведенной ниже схеме I представлены три стадии нового пути синтеза, используемого для получения эпросартана. Схема I 70 С; данная температура кипения с обратным холодильником достигается при нахождении реакционной смеси в условиях пониженного давления. Четвертичную соль соединения 2 по схеме I получают затем при взаимодействии данного соединения с бензилгалогенидом, таким как метил или этил 4-(бромметил)бензоат или бензилмезилат или тозилат, при повышенных температурах, например, при температурах 100-120 С, предпочтительно при 105-110 С. Сложноэфирные группы гидролизуют и Nзащитную группу удаляют при использовании,например, основания, такого как водный раствор гидроксида натрия или калия, с получением эпросартана (соединение 3 по схеме I). Затем могут быть получены фармацевтически приемлемые соли, как описано выше. Альтернативно, эпросартан может быть получен так, как представлено на схеме II, ниже. Схема II В соответствии со схемой I 2-н-бутил-4 формилимидазол обрабатывают основанием,таким как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен(ДБУ) или 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, с последующим взаимодействием с региоселективным,азотзащитным агентом, таким как метилакрилат, этилакрилат, ацетилбромид, хлорметилпивалат (РОМ-С 1) или ди-трет-бутилдикарбонат, с получением производного по наименее затрудненному атому азота в имидазольном кольце. Данная реакция может быть проведена в этилацетате, ацетонитриле, толуоле, ДМФА, ТГФ или 1-метил-2-пирролидиноне(NМП). Предпочтительно взаимодействие осуществляют при использовании ДБУ и метилакрилата или этилацетата в этилацетате при 50-60 С. Обычно,соединение 1 по схеме I затем взаимодействует с моноэтиловым эфиром (2-тиенилметил) пропандиовой кислоты в подходящем растворителе,таком как толуол, ацетонитрил, ДМФА, ТГФ,NМП или ДМСО, в присутствии катализатора,например, в присутствии пиперидина или пропионата пиперидиния в избытке пропионовой кислоты, при подходящей температуре, такой как от около 70 С до около 100 С. Предпочтительно, взаимодействие проводят при использовании пиперидина в толуоле при температуре кипения с обратным холодильником при 65 СВ соответствии со схемой II последовательность проведения первой и второй стадий,подробно описанных в схеме I, меняется на противоположную. В данной последовательности синтеза 2-н-бутил-4-формилимидазол подвергают взаимодействию с моноэтиловым эфиром(2-тиенилметил)пропандиовой кислоты в присутствии катализатора, и затем продукт данной реакции региоселективно N-защищают. Кватернизация и обработка основанием проводятся так же, как подробно описано в схеме I с получением эпросартана. Также в объем притязаний настоящего изобретения включены новые промежуточные соединения, использованные при получении эпросартана. Данные промежуточные соединения были описаны выше. Изобретение иллюстрируется следующим далее примером. Пример не предназначен для ограничения объема притязаний данного изобретения, как оно указано выше и охарактеризовано в формуле изобретения далее. Примеры Пример 1. Получение (Е)2-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1 Н-имидазол-5-ил]метилен]-2 тиофенпропановой кислоты (эпросартан). Гетерогенный раствор 2-н-бутил-4 формилимидазола (155,0 кг, 1018 моль) в этилацетате (755,0 л) обрабатывают при комнатной температуре метилакрилатом (131,5 кг, 1527 моль), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7 еном (ДБУ, 7,75 кг, 50,9 моль). Реакционную смесь затем нагревают до 50-60 С (смесь становится полностью гомогенной при нагревании) и перемешивают при данной температуре до тех пор, пока реакция не завершалась (приблизительно 2 ч). Избыток метилакрилата и этилацетат отгоняют под вакуумом, поддерживая основную температуру ниже 60 С. Оставшееся масло бронзового цвета, содержащее вышеуказанный продукт со стадии 1, разбавляют толуолом (1033 л) и используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия t2: Получение соединения Сырой продукт со стадии 1 выше обрабатывают моноэтиловым эфиром (2-тиенилметил)пропандиовой кислоты (267,3 кг в расчете на 100%, 1171 моль) и пиперидином (21,7 кг,255 моль). Полученный раствор нагревают до кипения с обратным холодильником (65-70 С) при пониженном давлении; воду, образующуюся в ходе реакции, удаляют по методу ДинаСтарка. Кипение с обратным холодильником продолжают до полного завершения реакции(приблизительно 2-3 ч). Реакционную смесь охлаждают до 55-60 С и промывают 20%-ным(мас.) насыщенным солевым раствором (485,3 л) и деминерализованной водой (485,3 л) для удаления большей части пиперидинового катализатора. После этого путем вакуумной перегонки удаляют толуол, поддерживая основную температуру ниже 60 С. Оставшееся масло бронзового цвета, содержащее продукт со стадии 2, используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия t3: Получение соединения 6 Оставшееся масло, содержащее сырой продукт со стадии 2, разбавляют толуолом(583,0 л). Полученный в результате раствор обрабатывают твердым метил-4-(бромметил)бензоатом (291,6 кг в расчете на 100%, 1273 моль),и далее перемешивают при 70-75 С в течение 30 мин для получения гомогенного раствора. Толуол отгоняют в вакууме, поддерживая температуру процесса в пределах между 60 и 75 С. Полученное густое масло нагревают при 95100 С до тех пор, пока не было показано, что реакция завершена (приблизительно 6-10 ч). Реакционную смесь охлаждают до 75-80 С и разбавляют IMS (этанол, содержащий 1 % (объем/объем) МеОН, 1534,0 л). Водный раствор гидроксида натрия [203,7 кг (5093 моль) , растворенный в деминерализованной воде (936,0 л)] был получен и добавлен к раствору в этаноле промежуточной четвертичной соли. Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником (приблизительно 80 С), и кипение с обратным холодильником продолжают до тех пор,пока не был завершен гидролиз с образованием указанного в заголовке соединения (приблизительно 2 ч). Реакционную смесь охлаждают до 50-60 С и обрабатывают водным 6 н раствором соляной кислоты (приблизительно 479,0 л, 2874 моль) до установления рН в пределах от 5,1 до 5,3. Полученную взвесь охлаждают до 10-15 С и выдерживают при данной температуре в течение приблизительно 2 ч для завершения образования осадка. Взвесь фильтруют, и влажный осадок промывают 50%-ным (объем/объем) водным IMS (приблизительно 520 л) и водой(ориентировочный выход при проведении трех стадий 66,9 %) указанного в заголовке соединения в виде влажного твердого продукта бежевого цвета. Следует учесть, что настоящее изобретение не ограничивается вариантом осуществления, проиллюстрированном выше, и заявители сохраняют за собой права на проиллюстрированный вариант реализации и все модификации,находящиеся в объеме притязаний следующей формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения эпросартана, соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли,который включает следующие стадии: 8 или его фармацевтически приемлемой соли,который включает следующие стадии: где R1 представляет собой азотзащитную группу, состоящую либо из (1) этиленового мостика,соединяющего азот и электроноакцепторную группу, такую как сложноэфирную (COOR", гдеC1-4 алкильным сложноэфирным производным акриловой кислоты; где R' и R" указаны выше, с соединением формулы где R' и R1 указаны выше, с соединением формулы где R'" представляет собой C1-4 алкил и Х представляет собой галоген или OR, в которой R представляет собой СН 3SO2- или п-СН 3 С 6 Н 4SO2, при повышенных температурах; и последующий гидролиз сложноэфирных групп R' и R"' и удаление N-3 защитной группы и, необязательно, образование фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п.1 получения эпросартана,соединения формулы где R'" представляет собой C1-4 алкил и Х представляет собой галоген при повышенных температурах; и последующий гидролиз сложноэфирной группы R' и R'" и удаление N-3 защитной группы и,необязательно, образование фармацевтически приемлемой соли. 3. Способ по п.1 получения эпросартана,соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли,который включает следующие стадии:(ii) взаимодействие соединения формулы основанием с последующим взаимодействием с региоселективным азотзащитным реагентом; и при повышенных температурах; и последующий гидролиз сложноэфирных групп и удаление N-3 защитной группы и, необязательно, образование фармацевтически приемлемой соли. 4. Способ получения эпросартана, соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли,который включает следующие стадии: где R' указан выше и R1 представляет собой азотзащитную группу, состоящую либо из (1) этиленового мостика, соединяющего азот и электроноакцепторную группу, такую как сложноэфирную (COOR", где R" = C1-4 алкил),кислотную, карбонильную, нитрильную, сульфоновую или сульфоксидную, либо из (2) метиленового мостика, соединяющего азот и пивалат, 2-(триметилсилил)этокси, метокси третбутокси или бензилокси, с соединением формулы где R'" представляет собой C1-4 алкил, и Х представляет собой галоген или OR, в которой R представляет собой группу СН 3SО 2- или пСН 3 С 6 Н 4SO2-, при повышенных температурах; и последующий гидролиз сложноэфирной группы R' и R"' и удаление N-3 защитной группы и,необязательно, образование фармацевтически приемлемой соли. 5. Соединение, которое представляет собой где R' и R" независимо друг от друга представляют собой C1-4 алкил. 8. Соединение по п.7, которое представляет собой