Применение антиатеротромботического соединения для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения сосудистых нарушений

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Применение 3-{6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил}пропио­новой кислоты формулы (I) в форме оптического изомера или ее фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе цереброваскулярный криз.

2. Применение 3-{6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил}пропионовой кислоты формулы (I) в форме оптического изомера или ее фармацевтически приемлемой соли по п.1 для изготовления лекарственного средства для снижения случаев церебрально-васкулярных и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе церебральный криз.

3. Применение 3-{6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил}пропионовой кислоты формулы (I) в форме оптического изомера или ее фармацевтически приемлемой соли по п.1 или 2 для изготовления лекарственного средства для снижения случаев церебрально-васкулярных и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе церебральный ишемический криз.

4. Применение 3-{6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил}пропионовой кислоты формулы (I) в форме оптического изомера или ее фармацевтически приемлемой соли по п.1 или 2 для изготовления лекарственного средства для снижения случаев церебрально-васкулярных и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе транзиторную ишемическую атаку.

5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что соединение формулы (I) находится в форме оптического изомера конфигурации (R) и в форме натриевой соли.

6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что (R)-изомер соединения формулы (I) предоставляется в форме натриевой соли.

7. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-{6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил}пропионовую кислоту формулы (I) в форме оптического изомера или ее фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, при изготовлении лекарственного средства, предназначенного для лечения сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе цереброваскулярный криз.

8. Применение по п.7, отличающееся тем, что соединение формулы (I) находится в форме оптического изомера конфигурации (R).

9. Применение по п.7 или 8, отличающееся тем, что соединение формулы (I) конфигурации (R) находится в форме натриевой соли.

10. Применение по любому из пп.7-9, отличающееся тем, что количество натриевой соли (R)-изомера соединения формулы (I) составляет от 5 до 100 мг.

11. Применение по любому из пп.7-10, отличающееся тем, что количество натриевой соли (R)-изомера соединения формулы (I) составляет 30 мг.

Текст

Смотреть все

ПРИМЕНЕНИЕ АНТИАТЕРОТРОМБОТИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙUS-A-5472979 Большая медицинская энциклопедия под. ред. Б.В. Петровского, изд. третье, "Советская энциклопедия", М.,1985, т. 25, с. 301, 308-310 Большая медицинская энциклопедия под. ред. Б.В. Петровского, изд. третье, "Советская энциклопедия", М.,1988, т. 29, с. 539-540 Настоящее изобретение относится к применению специфичного антагониста ТП рецепторов 36-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-нафт-1-илпропионовой кислоты формулы (I) для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе цереброваскулярный криз, особенно для снижения случаев церебрально-васкулярных и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, анамнез которых включает церебральный ишемический криз или транзиторную ишемическую атаку.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) 013874 Настоящее изобретение касается применения специфичного антагониста тромбоксанпростагландиновых (ТП) рецепторов для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе цереброваскулярный криз (CVA - cerebrovascular accident), особенно для снижения случаев церебрально-васкулярных и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, анамнез которых включает церебральный ишемический криз (CIA - cerebral ischaemic accident) или транзиторную ишемическую атаку (TIA - transitory ischaemic attack). Тромбоксан A2 (TXA2) представляет собой нестабильный метаболит арахидоновой кислоты, который вовлечен в патогенез многочисленных сердечно-сосудистых нарушений.TXA2 и другие метаболиты арахидоновой кислоты, такие как эндопероксиды (PGG2/PGH2), HETE и изопростаны, являются лигандами общих рецепторов под названием ТП рецепторы (тромбоксан - простагландины - эндопероксиды). Их связывание с ТП рецепторами приводит к возникновению негативных эффектов: активации и агрегации тромбоцитов, эндотелиальной дисфункции, сужению кровеносных сосудов и клеточной пролиферации. Атеросклероз представляет собой хроническое воспалительное заболевание, при котором неблагоприятным агентом, вызывающим воспалительную реакцию, является холестерин LDL, который накапливается под эндотелием в окисленной форме. Воспаление имеет место на нескольких уровнях в атероматозном процессе: 1) активация эндотелия и задействование монолимфоцитов; 2) местная и системная выработка провоспалительных цитокинов; 3) выработка протеаз внеклеточной матрицы (металлопротеаз), вызывающих деградацию белков фиброзного купола (покрытия) и дестабилизацию бляшки; 4) индукция апоптоза клеток бляшки и формирование прокоагулянтного липидного ядра. Таким образом,сформированная атероматозная бляшка может разорваться в результате стимулов, вызванных местным воспалением и окислительным стрессом, инициируя агрегацию тромбоцитов на поверхности, которая приводит к окклюзии. Возникновение тромбоза на бляшке называется "атеротромбоз". Разрыв вовлекает главным образом (но не исключительно) бляшки, которые имеют большое липидное ядро, занимающее больше чем 40% общего объема бляшки, и тонкий фиброзный купол (покрытие), которое богато макрофагами и содержит небольшое количество гладких миоцитов. Это является результатом нарушения равновесия между гемодинамическими стрессами, которым подвергается фиброзный купол (покрытие), и собственной прочностью, которая обуславливает его устойчивость к разрыву. В последних терапевтических тактиках для лечения атеросклероза считается важным нацеливаться на воспаление в бляшке. Стабилизация атероматозной бляшки требует снижения ее воспалительного компонента в пользу ее фиброзного компонента. Недавно большое количество исследований было проведено с целью предотвращения явлений, связанных с избыточной выработкой тромбоксана A2 в сердечно-сосудистой и нервно-сосудистой системах. Среди таких антагонистов вещества, описанные в патентной спецификации ЕР 648741, как оказалось,являются мощными и селективными антагонистами ТП рецепторов, активными при пероральном применении и имеют большую продолжительность действия. Более определенно,3-6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-нафт-1 илпропионовая кислота формулы (I) в рацемической форме или в форме оптически чистого изомера, а также ее фармацевтически приемлемые соли, являются специфичным антагонистом ТП рецепторов, который, как было обнаружено,имеет мощный антиатеротромботический эффект. Соединение формулы (I) действует путем блокирования агрегации тромбоцитов, вызванной тромбоксаном A2 и другими лигандами ТП рецепторов, несмотря на их происхождение (тромбоцитарное или нетромбоцитарное). Оно в дальнейшем действует, ингибируя сужение кровеносных сосудов, индуцированное тромбоксаном A2, и препятствуя эндотелиальной дисфункции, пролиферации, а также воспалению сосудистой стенки. Соединение формулы (I) соответственно обладает свойствами, направленными против агрегации тромбоцитов, антитромбическими, противовоспалительными, антипролиферативными и противососудосуживающими свойствами. Его благоприятное воздействие при атеросклерозе может быть отражением ингибирования инфильтрации моноцитов/макрофагов в бляшку, вероятно, посредством ингибирования экспрессии молекул сосудистой адгезии. Поскольку такие воспалительные клетки влияют на стабильность бляшки, сокращение вовлечения моноцитов в сосудистую стенку может в долгосрочной перспективе стабилизировать бляшку. Кроме того, антитромбический эффект соединения может уменьшить сосудистое воспаление и активацию эндотелия, обуславливающих адгезию тромбоцитов к эндотелию и прокоагулирующее и проокислительное взаимодействие, которое является воспалительным по природе,-1 013874 между тромбоцитами, эндотелием, гладкими миоцитами и моноцитами. 3-6-[(4-Хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-нафт-1-илпропионовая кислота,ее соли и ее оптические изомеры, их препараты и их применения в терапии были описаны в европейской патентной спецификации ЕР 0648741. Заявитель обнаружил, что соединение формулы (I) в форме активного изомера и в форме соли,предпочтительно конфигурации (R) и в форме натриевой соли, обладает ценными свойствами, позволяющими применять его при лечении сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе церебро-васкулярный криз, особенно для снижения случаев церебрально-васкулярных и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, анамнез которых включает CIA или TIA. Удивительно, но соединение формулы (I) конфигурации (R) предпочтительно в форме натриевой соли не ведет себя подобно другим агентам, направленным против агрегации тромбоцитов: действительно, в низких дозах аспирин не имеет прямого антиатеросклеротического или антиатерогенного эффекта. Он не ингибирует формирование неоинтимы и накопление воспалительных клеток в сосудистой стенке. Сосудистые эффекты у людей также не были заявлены в формуле изобретения для клопидогреля. Рецепторы P2Y12, которые являются мишенью клопидогреля, не присутствуют в эндотелиальных клетках. Мы имели возможность продемонстрировать, к удивлению, эти вторичные защитные свойства соединения формулы (I) на животной модели, крысе SHR-SP, с нагрузкой натрием. Эти свойства вероятно связаны, к удивлению, с вызванным соединением снижением окислительного стресса. Важная роль окислительного стресса в церебральной патологии была продемонстрирована в нескольких публикациях (Margaill I., Plotkine M., Lerouet D., Free Radical BiologyMedicine, 2005, 39, 429-443; Crack P.J., Taylor J.M., Free RadicalBiologyMedicine, 2005, 38, 1433-1444). Открытие влияния соединения формулы (I) на окислительный стресс в контексте церебральной сосудистой патологии, соответственно, свидетельствует о его возможном применении в исследовании, подобном описанному в настоящем изобретении. Крысы SHR-SP представляют хорошо охарактеризованную экспериментальную модель эссенциальной гипертензии. У этих крыс развивается спонтанная гипертензия тяжелой степени, быстро ведущая к формированию повреждений мозга. Они очень чувствительны к обогащенной солью диете, которая вызывает развитие злокачественного склероза почек (Griffin K.A., Churchill P.C., Picken, Webb R.C., KurtzT.W., Bidani A.K., Am. J. Hypertens., 2001, 14(4 Pt 1): 311-20), что приводит к увеличению артериального давления и окислительного стресса (Park J.B., Touyz R.M., Chen X., Schiffrin E.L., Am. J. Hypertens., 2002,15(1 PtI): 78-84; Manning R.D., Meng S., Tien N., Acta Physiol. Scand., 2003, 179:243-250) и обостряет сосудистые повреждения и гипертрофию сердца (Kyselovic J., Morel N., Wibo M., Godfraind T, J. Hypertens.,1998, 16(10): 1515-22). Кроме того, крысы SHR-SP представляют единственную животную модель, у которой спонтанно развиваются комплексные церебрально-васкулярные нарушения (Volpe M., Russo R.,Veccione С., Savoia С., Piras О., Gigante В., Lindpaintner K., Rubattu S., J. Hypertens., 1998, 16: S31-S35;Guerrini U., Sironi L., Tremoli E., Cimino M., Polio B., Calvio A.M., Paoletti R., Asdente M., Stroke, 2002,33(3): 825-30). Анализ мозга крыс SHR-SP с помощью спектроскопии ЭПР (электронного парамагнитного резонанса) показывает повышение уровня окислительного стресса по сравнению с нормотензивными крысами WKY (Miyazaki H., Shoji H., Lee M.C., Redox Rep., 2002, 260-2657). Предполагалось, что это увеличение окислительного стресса могло бы вызвать разрушение гемоэнцефалического барьера (KimMitsuyama S., Yamamoto E., Tanaka T., Zhan Y., Izumi Y., Izumiya Y., Ioroi T., Wanibuchi H., Iwao H.,Stroke, 2005, 36: 1077-1082) вследствие повреждений клеточных липидных мембран, вызванных пероксидацией и повреждением ДНК и белков. Эти церебральные нарушения часто связывают с клиническими поведенческими признаками (летаргия или агрессивность, конвульсии, паралич конечностей), предшествующих возникновению церебральных васкулярных кризов, приводящих к смерти животных. Модель крысы SHR-SP с нагрузкой натрием считается хорошей мишенью для оценки соединения формулы (I) при профилактике острого церебрального криза. Действительно, выбор периода лечения от 10 до 15 недель обеспечивает прекрасную модель рецидивирующих эпизодов церебральной атаки. Перед этими 10 неделями крысы уже подверглись нелетальным церебральным атакам (например, летаргия,конвульсии), и в результате мы можем проанализировать, действительно ли соединение формулы (I) способно предотвратить или задержать возникновение вторичных церебральных кризов. В этом отношении данная крысиная модель напоминает ситуацию у человека и, более конкретно,ситуацию исследования, описанного в спецификации патентной заявки, в которой у пациентов отмечался первый случай церебрального криза, и исследование которой направлено на эффект лечения с помощью соединения формулы (I) на профилактику второго случая (церебрального или сердечно-сосудистого нарушения), имеющего риск летального исхода. Изобретение относится к применению соединения формулы (I) в форме активного изомера и предпочтительно в форме соли для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе цереброваскулярный криз, особенно для снижения случаев церебрально-васкулярных и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, анамнез которых включает CIA или TIA. Среди солей присоединения соединения формулы (I) можно упомянуть, не подразумевая никакого ограничения, соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием,такие как соли натрия, калия, трет-бутиламина, диэтиламина и т.д.-2 013874 Предпочтительно, применяемая соль будет натриевой солью. Вторым объектом изобретения является применение фармацевтической композиции, содержащей 3-6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2 метил-5,6,7,8-тетрагидро-нафт-1-илпропионовую кислоту формулы (I) в форме оптического изомера или ее фармацевтически приемлемой соли, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, при изготовлении лекарственного средства, предназначенного для лечения сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе цереброваскулярный криз. В композициях согласно изобретению соединение формулы (I) предпочтительно имеет абсолютную конфигурацию (R). Фармацевтические композиции будут обеспечиваться в формах, подходящих для введения пероральным, парентеральным, чрескожным, назальным, ректальным и сублингвальным путем, особенно в форме инъекционных препаратов, таблеток, сублингвальных таблеток, пилюль, желатиновых капсул,капсул, леденцов, суппозиториев, кремов, мазей, гелей для нанесения на кожу и т.д. Фармацевтические композиции согласно изобретению включают одно или несколько вспомогательных веществ или носителей, выбранных из разбавителей, любрикантов, связующих веществ, дезинтегрирующих агентов, абсорбентов, красителей, подсластителей и т.д. Применяемая дозировка не зависит от пола, возраста или веса пациента, природы нарушения или какого-либо ассоциированного лечения. Исследования проводились с применением натриевой соли (R)изомера соединения формулы (I). В композициях согласно изобретению количество активного компонента составляет от 5 до 100 мг для натриевой соли (R)-изомера соединения формулы (I). Предпочтительно, суточная доза натриевой соли (R)-изомера соединения формулы (I) будет составлять 30 мг в сутки. Данные доклинических исследований Антитромбический эффект натриевой соли (R)-изомера соединения формулы (I) демонстрировался на различных моделях каротидного тромбоза in vivo: сосудистый электролиз (собаки), механическое повреждение (морские свинки) и электрическая стимуляция (крысы) и ex vivo: сонно-сонное артериальное шунтирование посредством стеклянного капилляра: натриевая соль (R)-изомера соединения формулы (I) дозозависимо удлиняет время окклюзии. Антипролиферативные, антиатероматозный и противовоспалительный эффекты натриевой соли (R)-изомера соединения формулы (I) исследовались на экспериментальных моделях: она значительно уменьшает площадь поверхности атеросклеротического повреждения,толщину сосудистой стенки и соотношения интима/средняя оболочка стенки кровеносного сосуда, не снижая сывороточный холестерин. Она также ингибирует инфильтрацию макрофагов в сосудистую стенку и экспрессию молекул адгезии и особенно маркеров, таких как эндотелии, ICAM и VCAM. Животная модель: крыса SHR-SP с нагрузкой натрием Материалы и методы Мониторинг животных 10-Недельные самцы крыс SHR-SP (Charles River), которым давали 1% NaCl в питьевой воде, были разделены на две группы путем рандомизации и получали или не получали лечение натриевой солью(R)-изомера соединения формулы (I) (30 мг/кг/сутки), включенной в пищу. В первом исследовании, выживаемость каждой группы определялось путем вычисления процента животных, оставшихся живыми каждый день после начала лечения. Во втором исследовании, мониторинг крыс проводился более 5 недель, до возраста от 10 до 15 недель, и после этого животные были умерщвлены с целью определения количества мочевого маркера окислительного стресса (8-OH-dG) и плазменного маркера, отражающего острое воспаление (тиостатина,который у крыс является эквивалентом CRP), и с целью определения гипертрофии сердца. Физиологические параметры В течение последних 24 ч мониторинга животных поместили в индивидуальные метаболические клетки и мочу собирали в стерильные пробирки (200 мкл 2mM ЭДТА). Определяли диурез и количественно определяли выработку 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OH-dG) с помощью теста ELISA (Oxis,Bioxytech). Крысы обезболивались с помощью внутрибрюшинной инъекции пентобарбитала натрия (50 мг/кг,Ceva laboratories). Пробы крови отбирали из сонной артерии (пробоотбор в гепарин 5000 МЕ/мл) для измерения выработки тиостатина с помощью теста ELISA (Life Diagnostics). Сердце было вырезано, высушено и взвешено, а гипертрофия сердца определялась путем деления веса сухого сердца на массу тела для каждого животного с целью стандартизации измерения. Статистика Результаты указывают в виде среднее S.E.M. Разницу считают значимой, когда Р 0,05 после tкритерия Стьюдента. Выживаемость животных представлена на кривой Каплана-Майера, и результаты считают значимыми, когда Р 0,05 после лог-рангового критерия. Результаты 1) Процент выживаемости животных (фиг. 1) Процент выживаемости животных был вычислен для двух групп крыс. В случае группы Носителя,половина крыс была мертва спустя 57 дней после начала мониторинга, тогда как в группе крыс, получавших лечение натриевой солью (R)-изомера соединения формулы (I), половина крыс были мертвыми-3 013874 после 99 дней лечения. Этот результат показывает, что натриевая соль (R)-изомера соединения формулы (I) позволяет предотвратить смерть животных и поэтому улучшить процент выживаемости. 2) Гипертрофия сердца (фиг. 2) У крыс в группе Носителя отмечается большое увеличение сердечной массы, которая отражает увеличение размера или гипертрофию этого органа. При лечении животных натриевой солью (R)-изомера соединения формулы (I) гипертрофия сердца менее выражена. Этот результат показывает, что натриевая соль (R)-изомера соединения формулы (I) позволяет замедлить гипертрофию сердца. 3) Окислительный стресс (фиг. 3) У крыс в группе Носителя отмечается окислительный стресс, который может быть определен посредством мочевых маркеров, типа 8-OH-dG. Общее количество 8-OH-dG, присутствующего в моче более 24 ч, уменьшается для животных в группе, получающей натриевую соль (R)-изомера соединения формулы (I) по сравнению с животными в группе Носителя. Этот результат показывает, что натриевая соль (R)-изомера соединения формулы (I) позволяет уменьшить уровень окислительного стресса. 4) Острое воспаление (фиг. 4) Тиостатин является белком, который вырабатывается в течение острой фазы воспаления. Уровень этого белка заметно увеличен в плазме крыс в группе Носителя. При лечении животных натриевой солью(R)-изомера соединения формулы (I) количество тиостатина в плазме снижается. Этот результат показывает, что натриевая соль (R)-изомера соединения формулы (I) позволяет замедлить развитие острого воспаления. Данные клинических исследований Антитромбическая активность натриевой соли (R)-изомера соединения формулы (I) также оценивалась у пациентов, принадлежащих к группе высокого риска возникновения ишемического CVA, и было продемонстрировано превосходство соединения формулы (I) над аспирином после 10 дней введения относительно главных параметров модели перфузионной камеры (общая площадь поверхности и плотностная площадь поверхности тромба, % адгезии). В этом исследовании натриевая соль (R)-изомера соединения формулы (I) также оказывает влияние на определяемые маркеры воспаления (sVCAM, sPAI-1, sPселектин, тромбомодулин). Исследование периферического вазомоторного ответа при однократном или хроническом введении соединения формулы (I) пациентам с атероматозом, имеющим высокий уровень риска развития сердечно-сосудистого заболевания и аномальный результат теста на гиперемию и получавшим лечение аспирином, продемонстрировало превосходство соединения формулы (I) над плацебо относительно эндотелийзависимой вазодилатации, что оцененивалось в тесте, провоцирующем гиперемию (физиологический стимул радиальной артерии). Это превосходство наблюдалось при любой дозе, после однократного введения или повторного введения (15 дней), при этом вазодилатирующий эффект оценивался спустя приблизительно 2 ч после введения препарата. Заключение Соединение формулы (I) в форме (R)-изомера и предпочтительно в форме натриевой соли, обладающее свойствами, направленными против агрегации тромбоцитов, и антитромбическими, противовоспалительными, антипролиферативными и противососудосуживающими свойствами, соответственно, как считается, является антиатеротромботическим средством для применения во вторичной профилактике сердечно-сосудистых кризов при атеротромботических болезнях, особенно у пациентов, имеющих в анамнезе церебральный ишемический криз. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение 3-6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидронафт-1 илпропионовой кислоты формулы (I) в форме оптического изомера или ее фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения сосудистых нарушений у пациентов,имеющих в анамнезе цереброваскулярный криз. 2. Применение 3-6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-илпропионовой кислоты формулы (I) в форме оптического изомера или ее фармацевтически приемлемой соли по п.1 для изготовления лекарственного средства для снижения случаев церебрально-васкулярных и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе церебральный криз. 3. Применение 3-6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-илпропионовой кислоты формулы (I) в форме оптического изомера или ее фармацевтически приемлемой соли по п.1 или 2 для изготовления лекарственного средства для снижения случаев церебрально-васкулярных и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе церебральный ишемический криз. 4. Применение 3-6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-илпропионовой кислоты формулы (I) в форме оптического изомера или ее фармацевтически приемлемой соли-4 013874 по п.1 или 2 для изготовления лекарственного средства для снижения случаев церебрально-васкулярных и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе транзиторную ишемическую атаку. 5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что соединение формулы (I) находится в форме оптического изомера конфигурации (R) и в форме натриевой соли. 6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что (R)-изомер соединения формулы (I) предоставляется в форме натриевой соли. 7. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]2-метил-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-илпропионовую кислоту формулы (I) в форме оптического изомера или ее фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, при изготовлении лекарственного средства, предназначенного для лечения сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе цереброваскулярный криз. 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что соединение формулы (I) находится в форме оптического изомера конфигурации (R). 9. Применение по п.7 или 8, отличающееся тем, что соединение формулы (I) конфигурации (R) находится в форме натриевой соли. 10. Применение по любому из пп.7-9, отличающееся тем, что количество натриевой соли (R)изомера соединения формулы (I) составляет от 5 до 100 мг. 11. Применение по любому из пп.7-10, отличающееся тем, что количество натриевой соли (R)изомера соединения формулы (I) составляет 30 мг.

МПК / Метки

МПК: A61P 7/02, A61P 7/00, A61K 31/196, A61K 31/18, A61P 9/10

Метки: нарушений, лечения, средств, применение, сосудистых, получения, соединения, лекарственных, предназначенных, антиатеротромботического

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/7-13874-primenenie-antiaterotromboticheskogo-soedineniya-dlya-polucheniya-lekarstvennyh-sredstv-prednaznachennyh-dlya-lecheniya-sosudistyh-narushenijj.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Применение антиатеротромботического соединения для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения сосудистых нарушений</a>

Похожие патенты