Синергическая иммуносупрессорная композиция, содержащая 2,2′-би-1н-пиррольное соединение.

1 Настоящее изобретение связано с комбинированным препаратом, содержащим: а) иммуносупрессорный агент (А) и б) иммуносупрессорное соединение 2,2'би-1 Н-пиррольное соединение (В), как определено здесь. Препарат обладает повышенной супрессорной активностью по сравнению с суммой эффектов, вызываемых иммуносупрессорными агентами (А) или (B), используемыми в отдельности, что дает возможность добиться усиления иммуносупрессорного воздействия и снижения токсичности. Предпосылки к изобретению В настоящее время наиболее распространенными агентами, используемыми для профилактики и терапии явления отторжения, связанного с трансплантацией органов и тканей, с реакцией трансплантат против хозяина и с аутоиммунными заболеваниями, являются иммуносупрессорные лекарственные средства, например, циклоспорин A (CsA), FK506, азатиоприн(Az), метотрексат (Mtx), рапамицин (R), микофенолят мофетила (Мас) и глюкокортикостероиды (Gluс). Эффективность всех этих терапевтических препаратов ограничена отчасти из-за того, что дозы, необходимые для эффективного лечения,могут увеличивать риск возникновения инфекционных заболеваний, но главным образом изза побочных эффектов, вызываемых непосредственно токсичностью высоких доз этих препаратов. Например, несмотря на различные примеры успешного применения циклоспорина А,серьезным препятствием для его широкого использования является токсичность самого этого препарата. Это, во-первых, его значительная нефротоксичность, порой необратимая, а вовторых, ряд побочных явлений, таких как повышение давления, тошнота, диабет, понос,тремор, звон в ушах или десневая гипертрофия- 656), а также возникновение лимфомы; все эти осложнения представляют серьезную опасность,которой не удается избежать даже при систематическом контроле состояния крови. Кроме того, надо учитывать патогенные инфекции (Dawson Т. et al.: J.Rheumatol. 19 (1992), 997), так что в критических случаях важна адекватная оценка оправданного риска, иначе применение циклоспорина А во многих случаях может оказаться критическим для жизни.FK506 (Tacrolimus) является макролидом,действие которого во многом сходно с эффектами циклоспорина А, как в том, что касается механизма его молекулярного действия, так и в отношении его клинической эффективности 2 746-794). Тоже верно и для рапамицина, который также является макролидом, связывающимся внутриклеточно с тем же иммунофилином,что и FK506, однако, последующие биохимические явления в его случае несколько отличны(Morris R.E.: Transplant. Rev. 6 (1992), 39-87). Соответственно, было бы желательно иметь лекарство, способное усиливать действие используемых обычно иммуносупрессорных агентов. В идеале такой лекарственный препарат должен был бы увеличивать эффективность действия таких иммуносупрессорных агентов и снижать вредные побочные эффекты, что позволило бы назначать более низкие терапевтические дозы. После обширного изучения возможности улучшения действия иммуносупрессорного агента (А) в настоящем изобретении путем комбинирования его с различными соединениями заявитель неожиданно обнаружил, что действие иммуносупрессорного агента (А) становится значительно эффективнее, а побочные эффекты снижаются при совместном назначении его, по крайней мере, с одним соединением (В), определяемым здесь как 2,2'- би-1 Н-пиррол. 2,2'-би-1 Н-пиррольные соединения (В), согласно настоящему изобретению, являются иммуносупрессорными агентами, известными, например, из описания WО 95/17381. В этом описании демонстрируется также комбинированное использование иммуносупрессорного агента (А) и соединения ( В ) в иммуносупрессорной терапии. Однако в описании WO 95/17381 не показано и даже не предполагается, что комбинированное использование этих соединений в иммуносупрессорной терапии вызывает синергическое увеличение эффекта и снижение побочных явлений. В частности, в описании WO 95/17381 не показано и не предполагается, что терапевтический эффект, получаемый при комбинированном действии терапевтически эффективных количеств иммуносупрессорного агента (А) и 2,2'би-1 Н-пиррольного соединения ( В ) может быть получен и при совместном применении иммуносупрессорных агентов (А) и (В) в дозах,которые сами по себе неактивны. Описание изобретения Первым аспектом настоящего изобретения является предлагаемый продукт, содержащий(а) иммуносупрессорный агент (А) и (б), по крайней мере, одно иммуносупрессорное 2,2'би-1 Н-пиррольное соединение (В), имеющее следующую формулу (I): где R1 представляет собой водород, фенил, алкильную группу с 1 -20 атомами углерода или алкенильную группу с 2-20 атомами углерода,где алкильная или алкенильная группы могут 3 быть незамещенными или замещенными одним- тремя заместителями, независимо выбираемыми из галогена, алкоксигруппы с 1-6 атомами углерода, гидрокси-, арильной или арилоксигрупп;R3 представляет собой галоген, гидроксигруппу или алкоксигруппу с 1-11 атомами углерода, незамещенную или замещенную фенилом;R4 представляет собой водород, алкильную группу с 1-6 атомами углерода или фенил; каждый из R5 и R6 независимо представляют собой водород, алканоильную группу с 220 атомами углерода, алкеноильную группу с 3 20 атомами углерода, фенил, алкильную группу с 1-20 атомами углерода или алкенильную группу с 2-20 атомами углерода, где алканоильная, алкеноильная, алкильная и алкенильная группы могут быть незамещенными или замещенными одним - тремя заместителями, независимо выбираемыми из галогена, алкоксигруппы с 1-6 атомами углерода, гидрокси-,арильной, арилокси-, циано-, карбоксигрупп,(C1-C6) алкокси) карбонила, (С 3-С 4 алкенил) карбамоила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и -CONRcRd, в котором каждый из Rc и Rd независимо представляют собой водород или алкильную группу с 1-6 атомами углерода, илиRc и Rd, взятые вместе, с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо; или два из R4, R5 и R6 вместе взятые образуют полиметиленовую цепь с 4-12 атомами углерода, которая может быть незамещенной или замещенной на алкильную группу с 1-12 атомами углерода, алкенильную группу с 2-12 атомами углерода или группу алкилидена с 1-12 атомами углерода, где группы алкила, алкенила и алкилидена могут быть в свою очередь незамещенными или замещенными на заместитель,выбранный из галогена, алкоксигруппы с 1-6 атомами углерода, гидрокси-, циано-, карбоксигрупп, (C1-С 6 алкокси) карбонила, групп арилокси- или арила; при этом оставшийся один представляет собой водород, или алкильную группу с 1-12 атомами углерода; или их фармацевтически допустимую соль; в количествах,эффективных для получения супераддитивного иммуносупрессорного действия, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в иммуносупрессорной терапии. Названный препарат обладает, следовательно, повышенной иммуносупрессорной активностью по сравнению с таковыми, содержащими либо иммуносупрессорный агент (А), либо иммуносупрессорное 2,2'- би-1 Н-пиррольное соединение (В). Обнаружено также, что комбинированный препарат, содержащий:(а) иммуносупрессорный агент (А) и (б),по крайней мере, одно иммуносупрессорное 2,2'-би-1 Н-пиррольное соединение (В) по формуле (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве,вызывающем супераддитивное иммуносупрессорное действие. В настоящем изобретении предлагается также фармацевтическая композиция для использования в иммунотерапии млекопитающих,включая человека, включающая:(a) иммуносупрессорный агент (А) в фармацевтически приемлемом носителе и/или эксципиенте, и(b) по крайней мере, одно иммуносупрессорное 2,2'-би-1 Н-пиррольное соединение (В) по формуле (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль в фармацевтически приемлемом носителе и/или эксципиенте, в количествах, эффективных для получения супераддитивного иммуносупрессорного эффекта. Названная композиция обладает повышенной супрессорной активностью по сравнению с композицией, содержащей либо иммуносупрессорный агент (А), либо иммуносупрессорное соединение (В)-2,2'-би-1 Н-пиррол. Другим аспектом настоящего изобретения является способ иммуносупрессорной терапии млекопитающих, включая человека, включающий назначение упомянутому млекопитающему, в случае необходимости, (а) иммуносупрессорного агента (А) и (б), по крайней мере, одного иммуносупрессорного 2,2'-би-1 Н-пиррольного соединения (В), по формуле (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, в количествах, эффективных для получения супераддитивного иммуносупрессорного эффекта. В изобретении также предлагается способ уменьшения побочных эффектов, вызываемых иммуносупрессорной терапией под действием иммуносупрессорного агента (А) или 2,2'-би 1 Н- пиррольного соединения (В), у млекопитающих, включая человека, в случае необходимости, способ, включающий назначение названному млекопитающему комбинированного препарата, включающего (а) иммуносупрессорный агент (А) и (б), по крайней мере, одно иммуносупрессорное 2,2'- би-1 Н- пиррольное соединение (В) по формуле (1), как определено выше,или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, эффективном для получения супераддитивного иммуносупрессорного эффекта. Соответственно, названный комбинированный препарат может быть использован для снижения побочных эффектов, вызываемых иммунотерапией у млекопитающих, включая человека. В комбинированных препаратах предпочтительно использованы фармацевтические композиции и терапевтический способ применения согласно изобретению только одного иммуно 5 супрессорного 2,2'-би-1H-пиррольного соединения (В) или его фармацевтически приемлемой соли. Комбинированный препарат согласно изобретению может включать также комбинированные упаковки или композициии, в которых составляющие помещены вместе и могут, следовательно, назначаться одному и тому же млекопитающему, включая человека, для приема одновременно, отдельно или последовательно. Иммуносупрессорный агент (А), назначаемый с 2,2'-би-1H-пиррольным соединением (В),может, например, представлять собой одно из следующих:(ж) иммуносупрессивный глюкокортикоид,такой как преднизон или дексаметазон; или же смесь двух или более из них. Предпочтительно иммуносупрессорный агент (А) содержит, по крайней мере, одно из следующих: циклоспорин А, азатиоприн, преднизон, дексаметазон или микофенолят мофетила. Более предпочтительно, чтобы иммуносупрессорный агент (А) являлся циклоспорином А. 2,2'-би-1 Н-пиррольные соединения (В) по формуле (I), как отмечалось выше, известны из заявок WO 95/17381, J6 1280429 и JO 2250825 и могут быть получены согласно имеющимся в них описаниям. Соединения формулы (I) могут быть представлены также следующей таутомерной формулой (Iа): в которой R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют указанные выше значения, как описано в заявке WO 95/17381. В соединении формулы (I) заместители предпочтительно имеют следующие значения. Атом галогена предпочтительно является хлором или фтором. Алкильная, алкокси-, алкенильная, алканоильная, алкеноильная, алкадиеноильная и алкилиденовая группы могут быть прямыми или разветвленными. 6 Арильная группа как заместитель, а также как часть арилоксигруппы, группы аралкила или группы арилкарбамоила, является, например,ароматической С 6 - C20 моно- или многоядерной частью, типично фенилом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями,независимо выбираемыми среди галогена, гидроксигруппы, алкильной группы с 1-6 атомами углерода и алкоксигруппы с 1-6 атомами углерода. Соответственно, аралкильная группа является, например, бензилом или этоксифенилом, в котором фенильное кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми среди галогена, гидроксигруппы, алкильной группы с 1-6 атомами углерода и алкоксигруппы с 1-6 атомами углерода. Полиметиленовая цепь, содержащая 4-12 атомов углерода, является, например, полиметиленовой цепью с 4-9 атомами углерода. Алкенильная группа с 3-4 или с 3-6 атомами углерода, предпочтительно является аллильной группой. Алкильная группа с 1-6 атомами углерода предпочтительно является алкильной группой с 1-4 атомами углерода, в частности метильной или этильной группой. Алкильная группа с 1-12 атомами углерода предпочтительно является алкильной группой с 1-6 атомами углерода. Незамещенная алкоксигруппа с 1-11 атомами углерода предпочтительно является алкоксигруппой с 1-4 или с 8-11 атомами углерода, типично-метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси- и ундецилоксигруппой. Алкоксильная группа с 1-6 атомами углерода, замещенная фенилом, предпочтительно является фенильной алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, типично бензилокси- или фенилэтоксигруппой. Алкильная группа с 1 - 20 атомами углерода предпочтительно является алкильной группой с 5-14 атомами углерода, в частности ундецильной группой. Алкенильная группа с 2-20 атомами углерода предпочтительно является алкенильной группой с 5-14 атомами углерода, в частности ундеценильной группой. Алканоильная группа с 2-20 атомами углерода предпочтительно является алканоильной группой с 5-14 атомами углерода, в частности ундеканоильной группой. Алкеноильная группа с 3-20 атомами углерода предпочтительно является алкеноильной группой с 5-14 атомами углерода, в частности ундеценоильной группой. Группа алкилидена с 1-12 атомами углерода предпочтительно является группой алкилидена с 1 - 8 атомами углерода, в частности группой алкилидена с 4 - 6 атомами углерода. Алкенильная группа с 2-12 атомами углерода предпочтительно является алкенильной группой с 3-6 атомами углерода.(C1-С 6 алкокси) карбонильная группа предпочтительно является (C1-С 4 алкокси) карбонильной группой. Примерами фармацевтически приемлемых солей соединения формулы (I) являются либо соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, кальций и окись алюминия,или с органическими основаниями, такими как лизин, аргинин, N-метилглюкамин, триэтиламин, триэтаноламин, дибензиламин, метилбензиламин, ди-(2-этил-гексил)-амин, пиперидин,N-этилпиперидин, N,N-диэтиламиноэтиламин,N-этилморфолин, бета-фенэтиламин, N-бензилбета-фенэтиламин, N-бензил-N,N-диметиламин и другие приемлемые органические амины, так же как и соли неорганических кислот, например, соляной, бромистоводородной и серной, и органических кислот, например, лимонной,винной, малеиновой, фумаровой, метансульфоновой и этансульфоновой. Предпочтительными 2,2'-би-1 Н-пиррольными соединениями (В) являются соединения формулы (I), гдеR1 представляет собой водород или алкильную группу с 1-20 атомами углерода;R3 представляет собой гидроксигруппу или алкоксигруппу с 1-11 атомами углерода, незамещенную или замещенную фенилом;R4 представляет собой водород или алкильную группу с 1-4 атомами углерода;R6 представляет собой водород, алкильную группу с 1-14 атомами углерода или алкенильную группу с 2-14 атомами углерода, где алкильная и алкенильная группы могут быть незамещенными или замещенными заместителями, выбираемыми среди галогена, C1-C4 алкоксигруппы, гидрокси-, фенильной, фенокси- или цианогрупп; или R5 и R6, вместе взятые, образуют полиметиленовую цепь с 4 -12 атомами углерода,незамещенную или замещенную алкильной группой с 1 - 6 атомами углерода, алкенильной группой с 3-6 атомами углерода или группой алкилидена с 1-8 атомами углерода, где группы алкила, алкенила и алкилидена могут быть, в свою очередь, незамещенными или замещенными заместителями, выбираемыми среди галогена, С 1-С 4-алкоксигруппы, гидрокси-, фенильной,фенокси- или цианогруппы; и их фармацевтически приемлемыми солями. Специфическими примерами соединений по формуле (I) являются следующие: 4-метокси-5-[5-(ундец-10-ен-1-ил)-2 Нпиррол-2-илиден]метил-2,2'-би-1 Н-пиррол; 4-этокси-5-[(5-децил-2 Н-пиррол-2-илиден) метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол; 4-этокси-5-[(5-додецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол; 4-этокси-5-[(3,5-нонаметилен-2 Н-пиррол 2-илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол;(dd, 1H); 6.4 (m, 1H), 6,8 (m, 1H); 6,9 (m, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,25 (m, 1H); 12,6-12,7 (два bs, 2H); 12,9 (bs, 1H); и их фармацевтически приемлемые соли. Символозначает, что определяется как гидрохлорид. Более предпочтительными 2,2'-би-1Hпиррольными соединениями (В) являются следующие: 4-этокси-5-[(5-ундецил-2H-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол; 4-метокси-5-[(5-тридецил-2H-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н- пиррол; 4-этокси-5-[(5-тридецил-2H-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол; и 4-бутокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; и 4-бензилокси-5-[(5-ундецил-2H-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол; и их фармацевтически приемлемые соли. Как сказано выше, совместное назначение иммуносупрессорного агента (А) и, по крайней 10 мере, одного иммуносупрессорного 2,2'-би-1 Н пиррольного соединения (В) вызывает синергическое усиление иммуносупрессорной активности, вызывая таким образом супераддитивный иммуносупрессорный эффект, то есть эффект,который превышает суммарный эффект, получаемый при действии отдельных компонентов. Супераддитивное действие комбинированных препаратов настоящего изобретения продемонстрировано, например, в следующих тестах. Адъювантный артрит у крыс, вызываемый M.Tuberculosis В группе из 8 крыс-самцов Lewis весом 200 г у животных вызывали экспериментальный адъювантный артрит путем инъецирования 100 мкг M. Tuberculosis (H37Rv - ослабленной в результате тепловой обработки) в 50 мкл минерального масла в подошву правой задней лапки. Одновременно с этим, начиная с того же дня,когда производилась инъекция микобактерий,назначали через день внутривенные инъекции(0,8-0,4-0,2 мг/кг) соединения 4-бензилокси-5[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'би-1 Н-пиррола гидрохлорид (PNU 156804) всего 14 инъекций. И начиная с этого же дня,назначали внутрь также циклоспорин А в дозе 5 и 1 мг/кг ежедневно в течение 28 дней. При одновременном введении обоих препаратов применяли одну и ту же схему введения. Тестируемыми дозами являлись 0,4 и 0,2 мг/кг внутривенно для PNU 156804 и 1 мг/кг внутрь для циклоспорина А. Плетисмографически определяли на нулевой и двадцать восьмой дни регистрировали и сравнивали объемы обеих задних лапок и разницу принимали за объем опухоли. Активность тестируемых соединений выражалась в их способности ингибировать образование опухоли. Соединения РNU 156804 Приведенные данные ясно показывают,что при совместном применении в дозах, которые сами по себе неактивны, иммуносупрессорного агента (А), т.е. циклоспорина А, и представителя иммуносупрессорных 2,2'-би-1 Н-пиррольных соединений (В), т.е. PNU 156804, вызывает синергическое иммуносупрессорное действие. В соответствии с этим, комбинированный препарат настоящего изобретения представляет собой новое орудие в иммуносупрессорной терапии. Фактически он позволяет снижать применяемые дозы иммуносупрессорных агентов,снижая тем самым побочные эффекты, вызы 11 ваемые обычно применяемыми иммуносупрессорными агентами. Комбинированный препарат согласно изобретению может, таким образом, быть использован для млекопитающих, включая человека, в качестве иммуносупрессорного агента для профилактики и лечения явлений отторжения, связанных с трансплантацией органов и тканей, с реакцией трансплантат против хозяина и с аутоиммунными заболеваниями. Предпочтительными случаями трансплантации органов и тканей, которые успешно могут поддаваться лечению комбинированным препаратом согласно описанному выше изобретению,являются, например, случаи трансплантации сердца, почек и костного мозга. Предпочтительными случаями аутоиммунных заболеваний, которые успешно могут поддаваться лечению комбинированным препаратом согласно описанному выше изобретению,являются, например, случаи ревматоидного артрита, системной красной волчанки, ювенильных диабетов, аутоиммунной гемолитической анемии, миастении (miastenia gravis ), рассеянного склероза, псориаза, язвенного колита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, активных хронических гепатитов, гломерулонефритов, идиопатической лейкопении, первичного билиарного цирроза, тиреоидитов, тиреотоксикозов, дерматомиозитов, дискоидной эритематозной волчанки, псориатических артритов, региональных энтеритов, нефротического синдрома, волчаночных нефритов, волчаночных гепатитов, синдрома Шгрена, синдрома Гудпасчера, гранулематоза Вегенера, склеродермии, болезни Сезари, увеита и эпидермического орхита. В особенности ревматоидный артрит,системная эритематозная красная волчанка,ювенильные диабеты, miastenia gravis, рассеянный склероз и псориаз. При том, что оба компонента - компонент(А) и компонент ( В ) - комбинированного препарата согласно настоящему изобретению обладают иммуносупрессорной активностью, соотношение иммуносупрессорного агента (А) и иммуносупрессорного 2, 2'-би-1 Н- пиррольного соединения (В) может варьировать от 1:50 до 50:1. Следовательно, доза компонента (А) может изменяться в зависимости от концентрации компонента (В), и наоборот. Однако во всех случаях предпочтительно использовать субактивные дозы как иммуносупрессанта (А), так и иммуносупрессорного соединения (В) или комбинированного препарата. В частности, благодаря супераддитивному иммуносупрессивному эффекту, предпочтительно, чтобы назначаемое количество каждого из компонентов - агента (А) и соединения (В)составляло от 5 до 85% дозы каждого компонента, назначаемого индивидуально, в отсутствие другого компонента, т. е. его терапевтически эффективного количества при применении в 12 отсутствие другого компонента; хотя надо учитывать, что можно назначать и более низкие дозы компонента (А) или компонента (В). Например, когда компонентом (А) комбинированного препарата согласно изобретению является циклоспорин А, подходящая терапия включает, например, назначение внутривенно(а) от 0,1 до 5 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,2 до примерно 2,5 мг/кг циклоспорина А и(б) примерно от 0,03 до 1,5 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,06 мг/кг до примерно 0,7 мг/кг иммуносупрессорного 2,2'-би-1Hпиррольного соединения (В), например, PNU 156804. Дозой для орального применения для взрослого человека обычно является самое большее от 1 до 15 мг/кг/день циклоспорина А(компонент (А, чтобы уровень в сыворотке не превышал 100 - 200 нг/мл/ и от 0,3 до 15 мг/кг/день 2,2'-би-1 Н- пиррольного соединения(компонент В), например, PNU 156804. Конечно, назначаемая доза зависит от множества факторов, связанных с конкретным организмом,которому препарат назначается (например, человек или животное, возраст, вес, общее состояние здоровья), множества симптомов, отклонений, вызываемых применением других лекарственных препаратов, или от частоты применения медикаментозных препаратов. Обычно назначают несколько приемов в день, преимущественно от одного до трех раз в день. Количество каждого из активных соединений не должно выходить за рамки, указанные выше, например,за рамки толерантной и в то же время эффективной для конкретного организма дозы. Обычно в любых условиях, когда требуется применение соединений согласно изобретению, можно использовать оральный путь приема препарата. В острых случаях предпочтительным является внутривенное применение. Для лечения предпочтительными являются оральный и парентеральный способы, например,внутримышечный или подкожный. Природа фармацевтических препаратов и соединений согласно изобретению, в которых компоненты (А) и (В) могут содержаться в одинаковых или различных фармацевтически дозированных формах, будет, естественно, зависеть от требуемого пути введения и физической и химической совместимости компонентов. Соединения, т.е. компоненты, (А) и (В) определены здесь как активные агенты изобретения. Композиции могут быть составлены традиционным способом с обычными ингредиентами. Например, активные агенты изобретения могут применяться в виде водных или масляных растворов или суспензий, таблеток, пилюль,желатиновых капсул/сиропов, капель или суппозиториев. Таким образом, для орального применения фармацевтических композиций, содержащих активные агенты согласно изобретению, пред 13 почтительными являются таблетки, пилюли или желатиновые капсулы, которые содержат активную субстанцию вместе с разбавителями,такими как лактоза, декстроза, сахароза, маннит,сорбит, целлюлоза; смазывающими веществами являются, например, кремнезем, тальк, стеариновая кислота и/или полиэтиленгликоль; или они могут также содержать связующие вещества, такие как крахмал, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гуммиарабик, трагакант, поливинилпирролидон; дизагрегирующие агенты, такие как крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты, натриевый гликолят крахмала; шипучая смесь; красители; подсластители; увлажняющие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты и, как правило, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических композициях. Названные выше фармацевтические препараты могут производиться известным способом, например, путем смешивания, гранулирования, таблетирования, путем покрытия сахарной оболочкой и пленкой. Эти жидкие дисперсии для орального применения могут являться, например, сиропами,эмульсиями и суспензиями. Сиропы могут содержать в качестве наполнителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и/или сорбитом. Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве наполнителя, например, натуральный клей, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, наряду с активным агентом, фармацевтически приемлемый наполнитель, например, стерильную воду,оливковое масло, этилолеат, гликоли, например,полиэтиленгликоль и, в случае необходимости,подходящее количество гидрохлорида лидокаина. Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать в качестве наполнителя, например, стерильную воду или, предпочтительнее, они могут быть представлены в виде стерильных водных изотонических растворов. Суппозитории могут содержать, наряду с активным агентом, фармацевтически приемлемый наполнитель, например, масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно активное вещество - сложный эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана - или лецитин. Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение. Пример композиции 1. Раствор для инъекций Компонент (А): циклоспорин (А) 75 мг; 94 % этанол и кремофор EL3 мл 14 непосредственно перед употреблением разводится солевым раствором или 5% раствором декстрозы. Компонент (В): PNU 156804 25 мг 94 % этанол и кремофор EL2 мл непосредственно перед употреблением разводится солевым раствором или 5% раствором декстрозы. Указанные выше компоненты (А) и (В) можно помещать в разные ампулы. Во время употребления ампулы можно комбинировать в одной инъекции. Пример композиции 2. Можно изготовить капсулы, каждая из которых дозирована на 0,5 г и содержит 50 мг активного вещества. Состав для 200 капсул: 4-Бензилокси-5-[(5-ундецил-2 Нпиррол-2-илиден)метил]-2,2'би-1 Н-пиррола гидрохлорид (PNU 156804) 10 г Лактоза 80 г Кукурузный крахмал 5 г Стеарат магния 5 г Эта композиция инкапсулирована в двустворчатые твердые желатиновые капсулы и дозирована по 0,5 г в каждой капсуле. Пример композиции 3. Циклоспорин А: 100 мг. Мягкие желатиновые капсулы, содержащие по 100 мг циклоспорина А, диспергированного/растворенного в подходящем эксципиенте/наполнителе, можно изготовить по общепринятой галеновой технологии. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Вещество, содержащее: (а) иммуносупрессорный агент (А) и (б), по крайней мере,одно иммуносупрессорное 2,2'-би-1 Нпиррольное соединение (В), имеющее следующую формулу (I) в которой R1 представляет собой водород, фенил, алкильную группу с 1-20 атомами углерода или алкенильную группу с 2-20 атомами углерода, причем алкильная и алкенильная группы могут быть не замещенными или замещенными одним-тремя заместителями, одинаковыми или различными, независимо выбранными среди галогена, алкоксигруппы с 1-6 атомами углерода, гидрокси-, арильной или арилоксигрупп;R3 представляет собой галоген, гидроксиили алкоксигруппу с 1-11 атомами углерода, не замещенную или замещенную фенилом;R4 представляет собой водород, алкильную группу с 1-6 атомами углерода или фенил; каждый из R5 и R6, одинаковых или различных, независимо представляют собой водород, алканоильную группу с 2-20 атомами углерода, алкеноильную группу с 3-20 атомами углерода, фенил, алкильную группу с 1-20 атомами углерода или алкенильную группу с 2 -20 атомами углерода, причем алканоильная, алкеноильная, алкильная и алкенильная группы являются не замещенными или замещенными одним-тремя заместителями, одинаковыми или различными, независимо выбираемыми среди галогена, алкоксигруппы с 1-6 атомами углерода, гидрокси-, арильной, арилокси-, циано-, карбоксигрупп, (C1-С 6 алкокси)карбонила, (С 3-С 4 алкенил) карбамоила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и -CONRcRd, причем каждый из Rc иRd, одинаковых или различных, независимо представляют собой водород или алкильную группу с 1-6 атомами углерода, или Rc и Rd, взятые вместе, с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо; или два из R4, R5 и R6, вместе взятые, образуют полиметиленовую цепь с 4-12 атомами углерода, которая может быть не замещенной или замещенной на алкильную группу с 1-12 атомами углерода, алкенильную группу с 2-12 атомами углерода или группу алкилидена с 1-12 атомами углерода, причем группы алкила, алкенила и алкилидена могут быть, в свою очередь,не замещенными или замещенными на заместитель, выбираемый среди галогена, алкоксигруппы с 1-6 атомами углерода, гидрокси-, циано-,карбоксигрупп,(C1-C6 алкокси)карбонила,групп арилокси- и арила; при этом оставшийся один радикал представляет собой водород, или алкильную группу с 1-12 атомами углерода; или их фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для получения супераддитивного иммуносупрессорного эффекта, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в иммуносупрессорной терапии. 2. Вещество по п.1, в котором иммуносупрессорный агент (А) выбран из:(ж) иммуносупрессорного глюкокортикоида, такого как преднизон или дексаметазон; или же смеси двух или более из них. 3. Вещество по п.1, в котором иммуносупрессорный агент (А) выбирается среди циклоспорина А, азатиоприна, преднизона, дексаметазона и микофенолята мофетила. 16 4. Вещество по п.1, в котором иммуносупрессорный агент (А) является циклоспорином А. 5. Вещество по п.1, в котором в иммуносупрессорном соединении (В) по формуле (I)R1 представляет собой водород или алкильную группу с 1-20 атомами углерода;R3 представляет собой гидроксигруппу или алкоксигруппу с 1-11 атомами углерода, не замещенную или замещенную фенилом;R4 представляет собой водород или алкильную группу с 1-4 атомами углерода;R6 представляет собой водород, алкильную группу с 1-14 атомами углерода или алкенильную группу с 2-14 атомами углерода, причем алкильная и алкенильная группы могут быть не замещенными или замещенными заместителем,выбираемым среди галогена, C1-C4-алкокси-,гидрокси-, фенильной, фенокси- и цианогрупп; или R5 и R6, вместе взятые, образуют полиметиленовую цепь с 4-12 атомами углерода,не замещенную или замещенную алкильной группой с 1-6 атомами углерода, алкенильной группой с 3-6 атомами углерода или группой алкилидена с 1-8 атомами углерода, где группы алкила, алкенила и алкилидена могут быть, в свою очередь, не замещенными или замещенными галогеном, C1-C4-алкоксигруппой, гидроксигруппой, цианогруппой, феноксигруппой или фенилом. 6. Вещество по п.1, в котором иммуносупрессорное соединение (В) выбрано из: 4-метокси-5-[5-(ундец-10-ен-1-ил)-2 Нпиррол-2-илиден]метил-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-этокси-5-[(5-децил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-этокси-5-[(5-додецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-этокси-5-[(3,5-нонаметилен-2 Н-пиррол 2-илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-этокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-пропокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-бутокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-этокси-5-[(5-метил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-метокси-5-[(5-децил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррола; 4-метокси-5-[(5-пентадецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-метокси-5-[(5-гептил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-метокси-5-[(5-фенэтил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-метокси-5-[5-(5-карбоксипент-1-ил)-2 Нпиррол-2-илиден]метил-2,2'-би-1 Н-пиррола; сложного метилового эфира 4-метокси-5[5-(5-карбоксипент-1-ил)-2 Н-пиррол-2 илиден]метил-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-метокси-5-[4,5,6,7-тетрагидро-2 Н-индол 2-илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-метокси-5-[(4-гексил-4,5,6,7-тетрагидро 2 Н-индол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-этокси-5-[5-(ундец-10-ен-1-ил)-2 Нпиррол-2-илиден]метил-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-метокси-5-[(4-этил-3,5-диметил-2 Нпиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-метокси-5-[(4-гексил-5-метил-2 Нпиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-метокси-5-[(5-метил-4-ундецил-2 Нпиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррола; 4-метокси-5-[(5-нонил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-метокси-5-[(5-метил-4-пентил-2 Нпиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррола; 4-изопропокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол 2-илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-амилокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-ундецилокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол 2-илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-бензилокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-бензилокси-5-[(2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-ундецилокси-5-[(2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-метокси-5-[(5-тридецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-этокси-5-[(5-тридецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-бутокси-5-[(5-тридецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-бензилокси-5-[(5-тридецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-метокси-5-(5-(5-феноксипент-1-ил)-2 Нпиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-этокси-5-5-(5-феноксипент-1-ил)-2 Нпиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-бутокси-5-5-(5-феноксипент-1-ил)-2 Нпиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-бензилокси-5-5-(5-феноксипент-1-ил)2 Н-пиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-метокси-5-5-(6-фторогекс-1-ил)-2 Нпиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-метокси-5-5-(6-гидроксигекс-1-ил)-2 Нпиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-метокси-5-5-(5 морфолинкарбоксамидопент-1-ил)-2 Н-пиррол 2-илиден]метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; и 4-метокси-5-5-(7-цианогепт-1-ил)-2 Нпиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; или является их фармацевтически приемлемыми солями. 7. Вещество по п.1, в котором иммуносупрессорное соединение (В) выбрано из: 4-этокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 18 4-метокси-5-[(5-тридецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-этокси-5-[(5-тридецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; 4-бутокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола;и 4-бензилокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррола; или является их фармацевтически приемлемыми солями. 8. Вещество по п.1, в котором количество каждого из компонентов - агента (А) и соединения (В) - составляет от 5 до 85% от терапевтически эффективного количества каждого из них при его индивидуальном воздействии. 9. Фармацевтическая композиция для использования в иммуносупрессивной терапии млекопитающих, включая человека, содержащая:(а) иммуносупрессорный агент (А) в фармацевтически приемлемом носителе и/или эксципиенте, и(б) по крайней мере, одно иммуносупрессивное 2,2'-би-1 Н-пиррольное соединение (В) по формуле (I), как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, в фармацевтически приемлемом носителе и/или эксципиенте, в количествах, необходимых для достижения супераддитивного иммуносупрессорного эффекта. 10. Фармацевтическая композиция по п.9,в которой количество каждого из компонентов агента (А) и соединения (В) - составляет от 5 до 85% от терапевтически эффективного количества каждого из них при его индивидуальном воздействии. 11. Способ иммуносупрессивной терапии,используемый в случае необходимости для млекопитающих, включая человека, включающий назначение вышеупомянутому млекопитающему (а) иммуносупрессорного агента (А) и (б), по крайней мере, одного иммуносупрессорного 2,2'-би-1 Н- пиррольного соединения (В) по формуле (I), как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве,эффективном для достижения супераддитивного иммуносупрессорного эффекта. 12. Способ снижения побочных эффектов,вызываемых иммуносупрессивной терапией, в случае необходимости, у млекопитающих,включая человека, включающий назначение вышеупомянутому млекопитающему комбинированного препарата, включающего (а) иммуносупрессорный агент (А) и (б), по крайней мере,одно иммуносупрессорное 2,2'-би-1 Н- пиррольное соединение (В) по формуле (I), как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, эффективном для достижения супераддитивного иммуносупрессорного эффекта.