Гранулярные препараты габоксадола

009731 Настоящее изобретение относится к гранулированному продукту, содержащему габоксадол, к способу гранулирования путем расплавления для его получения и к твердым фармацевтическим стандартным дозированным формам, получаемым из указанного гранулярного продукта. Твердые формованные стандартные дозированные фармацевтические препараты, такие как таблетки, получают путем прессования сухих ингредиентов, которые имеют вид порошков или небольших частиц. В технике хорошо известны способы и формообразующие вещества, используемые для прессования таблеток. Выбор фармацевтических формообразующих веществ для конкретной композиции в значительной мере зависит от физико-химических свойств, включая способность активного ингредиента подвергаться таблетированию. Для воспроизводимости точности дозирования при таблетировании требуется, чтобы все сухие ингредиенты обладали хорошей текучестью. В некоторых случаях, когда активный ингредиент обладает хорошей текучестью, таблетки могут быть получены прямым прессованием. Однако во многих случаях,когда размер частиц активного вещества мал, указанное активное вещество будет склеиваться и, в этой связи, иметь плохую текучесть. Для гарантии оптимальной текучести и гомогенности смеси соединений обычно получают агломераты активного соединения и формообразующих веществ путем гранулирования активного ингредиента либо одного, либо в сочетании с наполнителем или другими традиционными ингредиентами таблетки. Один из таких способов гранулирования представляет собой процесс влажного гранулирования. При использовании данного способа смешивают сухие твердые вещества (активные ингредиенты, связующие вещества и т.п.) и увлажняют их водой или другим увлажнителем (например, спиртом) создают условия для образования агломератов или гранул из увлажненного твердого материала. Перемешивание продолжают до образования гомогенных частиц желательного размера, после чего гранулированный продукт сушат. Способ влажного гранулирования широко используется для гранулирования порошков и мелких частиц в тех случаях, когда в качестве увлажнителя используется вода. Соединение габоксадол, имеющее формулу представляет собой важное гипнотическое вещество. Рассматриваемое соединение представляет особый интерес для лечения нарушений сна (патент США 5929065). В том случае, когда активный ингредиент габоксадол используют в виде аддитивной соли кислоты, в данном случае, соли соляной кислоты, методика влажного гранулирования создает множество проблем. Аналогичные проблемы можно ожидать и в случае других кислых солей, таких как, например, соль бромисто-водородной кислоты. Таблетирование путем влажного гранулирования габоксадола-HCl с добавлением к смеси также кукурузного крахмала, лактозы, натрий-кроскармелозы и гидроксипропилцеллюлозы может быть осуществлено без каких-либо технических проблем. Однако наблюдения показывают, что оборудование, используемое для таблетирования такого продукта, подвергается коррозии. Некоторые части оборудования, применяемого для таблетирования, выполнены из стали и железа, и коррозия таких частей может быть обнаружена даже после проведения таблетирования, при котором контакт с оборудованием осуществлялся всего в течение нескольких часов. В процессе коррозии ионы железа (III) высвобождаются из оборудования из-за низкого рН водного раствора габоксадола-HCl. Возможно, габоксадол также способен образовывать комплексы с высвобожденным железом (III), которые имеют соответствующую окраску. Поскольку большая часть оборудования для таблетирования включает железосодержащие части, то невозможно полностью исключить контакт с железом в процессе таблетирования. Решением указанной выше проблемы является производственный процесс, описанный в настоящем изобретении. При использовании безводных формообразующих веществ и гранулирования путем расплавления с использованием неводного связующего вещества удается избежать использования воды. Объектом настоящего изобретения является разработка гранулярного препарата, содержащего габоксадол-HCl, который может быть использован для получения твердых фигурных фармацевтических стандартных дозированных форм, содержащих габоксадол-HCl, которые, в свою очередь, будут сохранять стабильность при хранении. Объектом настоящего изобретения является также разработка гранулярного препарата габоксадола-HCl, который имеет подходящий профиль высвобождения активного ингредиента. В связи с вышесказанным настоящее изобретение включает, в том числе, следующие объекты, по одному или в сочетании. Гранулированный продукт, содержащий активный ингредиент-габоксадол и иные отличные от него компоненты, причем указанный продукт может иметь вид гранулированного продукта. Твердые фарма-1 009731 цевтические стандартные дозированные формы обычно включают различные другие традиционные формообразующие вещества, такие как дополнительные наполнители, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, и необязательно небольшие количества скользящих веществ, красителей и подсластителей. Выбор формообразующих веществ в значительной мере зависит от физико-химических свойств активного ингредиента, включая способность активных ингредиентов подвергаться таблетированию и стабильности готовой композиции. Подходящие наполнители, используемые при получении твердых стандартных дозированных форм согласно настоящему изобретению, включают сахара (сорбит, маннит, декстрозу, сахарозу), лактозу,фосфаты кальция, крахмал, кукурузный крахмал, модифицированные крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу, сульфат кальция, карбонат кальция. Наполнители должны быть безводными и предпочтительно негигроскопичными. В предпочтительном варианте осуществления изобретения используют кукурузный крахмал или фосфаты кальция, или сочетание кукурузного крахмала и фосфатов кальция. Наполнитель может быть добавлен к гранулированному продукту или смешан с ним после гранулирования, или он может подвергаться гранулированию вместе с активным ингредиентом, или могут иметь место оба варианта. Дезинтегрирующие вещества включают гликолят натрий-крахмала, натрий-кроскармелозу, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, модифицированный кукурузный крахмал, предварительно желированный крахмал и натуральный крахмал. Примеры скользящих веществ включают стеараты металлов (магния, кальция, натрия), стеариновую кислоту, воск, гидрогенизированное растительное масло, тальк, коллоидный кремнезем и бензоат натрия. Указанные формообразующие вещества являются безводными и негигроскопичными. Продукт, получаемый в ходе гранулирования путем расплавления, содержит:a) 5-40% гидрофильного расплавленного связующего вещества;c) габоксадол в виде свободного основания, в виде гидрата или в виде его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. В подходящем варианте продукт, получаемый гранулированием путем расплавления, содержит 5090% наполнителя. Подходящие наполнители, используемые для гранулирования продукта, включают сахара (сорбит,маннит, декстрозу, сахарозу), фосфаты кальция (двуосновные, трехосновные и безводные), крахмал, модифицированные крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу, сульфат кальция и карбонат кальция. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения наполнитель, подвергаемый гранулированию вместе с фармацевтически приемлемой солью габоксадола, представляет собой безводный фосфат кальция. В другом предпочтительном варианте наполнитель представляет собой смесь безводного фосфата кальция и кукурузного крахмала. В приемлемом варианте гидрофильное расплавленное связующее вещество добавляют в количестве от 5 до 30% или от 10 до 20%, или более предпочтительно, в количестве примерно 10-15%. Наиболее предпочтительно гидрофильное расплавленное связующее вещество добавляют в количестве 10-12% и наполнителем является CaHPO4. В одном варианте осуществления настоящего изобретения гидрофильное расплавленное связующее вещество представляет собой полиэтиленгликоль формулы HO-(C2CHO)n-H, который доступен с различной средней молекулярной массой. ПЭГ, имеющий среднюю молекулярную массу от 1000 до 10000,приемлем для получения гранулярного продукта согласно настоящему изобретению. ПЭГ 3000 (ПЭГ со средней молекулярной массой около 3000) имеет диапазон плавления 48-54 С; ПЭГ 4000 имеет диапазон плавления около 50-58C, ПЭГ 6000 имеет диапазон плавления около 55-63 С и ПЭГ 8000 имеет диапазон плавления около 60-63C. Другие полиэфирные гликоли, такие как полипропиленгликоль, сложные эфиры или кислоты полиэтиленгликоля, а также полиоксипропилен и полиэтиленоксид и их сополимеры, также могут использоваться в качестве гидрофильного расплавленного связующего вещества. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используемое расплавленное связующее вещество представляет собой ПЭГ 6000. Активный ингредиент содержится в гранулированном продукте в соответствующем количестве, которое достигает 50% от всего гранулированного продукта. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения указанное количество составляет ниже 30% и более предпочтительно от 2 до 25%. В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанное количество составляет от 3 до 10%. Все указанные выше проценты вычисляют относительно активного ингредиента и в контексте описания процент означает весовой процент (вес.%). Настоящее изобретение относится также к способу получения гранулированного продукта, содержащего фармацевтически приемлемую соль габоксадола, который включает перемешивание сухих ин-2 009731 гредиентов в процессе нагревания до температуры выше точки плавления гидрофильного плавящегося связующего вещества, с последующей механической обработкой смеси до образования однородного гранулярного продукта. Ингредиенты предпочтительно гранулируют в ходе одной из стадий, начинающейся с добавления всех компонентов. Скользящие вещества, если они присутствуют, добавляют непосредственно перед процессом таблетирования. В том случае, когда гранулирующий агент представляет собой ПЭГ 6000, подходящей температурой для процесса гранулирования является диапазон от 60 до 85 С. Процесс гранулирования может быть проведен в резервуаре с рубашкой, снабженном устройством для перемешивания в псевдоожиженном слое, или в любом другом аппарате, пригодном для проведения гранулирования при условии, что к нему можно подвести нагревание. Гранулирующий агент смешивают в сухом состоянии с другими ингредиентами (то есть с активным ингредиентом и наполнителем) перед нагреванием. Альтернативно, гранулирующий агент расплавляют и непрерывно добавляют или распыляют на перемешиваемую смесь других ингредиентов. Смесь, подлежащую гранулированию, нагревают по существу до разжижения гранулирующего агента, затем нагревают и механически обрабатывают или перемешивают до получения частиц желательного размера. Гранулированный продукт охлаждают до температуры ниже точки кипения гранулирующего агента. Гранулированный продукт может подвергаться непрерывному перемешиванию или обработке в течение всего процесса нагревания и фазы охлаждения с целью получения гомогенного гранулята. Альтернативно, гранулирование может быть проведено с использованием устройств для работы в псевдоожиженном слое. При использовании указанной методики расплавленный гранулирующий агент добавляют в псевдоожиженный слой, содержащий другие компоненты. В конкретном варианте осуществления данной методики гранулирующий агент распыляют на псевдоожиженный слой. Гранулирование при расплавлении в псевдоожиженном слое может быть также проведено по способу, описанному в DE 2127683. И в рамках еще одного, последнего варианта, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей продукт, полученный путем гранулирования с использованием расплавления, который включает габоксадол вместе с традиционными фармацевтическими формообразующими веществами. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению имеет вид твердой фигурной фармацевтической стандартной дозированной формы, то есть таблетки. В одном варианте осуществления настоящего изобретения таблетки получают путем прямого прессования. Твердые фигурные фармацевтические стандартные дозированные формы могут быть получены с использованием обычных способов и приборов, применяемых для прессования таблеток. Фармацевтические стандартные дозированные формы могут быть необязательно покрыты оболочкой с помощью известных в технике методик и средств, используемых для нанесения покрытий, также известных в технике. Хорошие результаты получают при использовании коммерчески доступных суспензий для нанесения пленочных покрытий. Ниже настоящее изобретение иллюстрируется с помощью примеров. Однако указанные примеры даны лишь для иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его. Пример 1. Получение продукта, содержащего габоксадол-HCl в качестве активного ингредиента, путем гранулирования с расплавлением с последующим прессованием с образованием таблеток по 200 мг, содержащих 5 мг активного ингредиента. Ингредиенты для проведения гранулирования: Активный ингредиент 15,75 г (3,15%) Полиэтиленгликоль 6000 58,4 г (11,68%) Безводный гидрофосфат кальция 412,4 г (82,47%) Гранулирование путем расплавления в псевдоожиженном слое: Температуру воздуха на входе в псевдоожиженный слой устанавливают на отметке 90C. Безводный гидрофосфат кальция смешивают с габоксадолом и ПЭГ 6000 в псвевдоожиженном слое и перемешивают. Процесс продолжают после достижения точки плавления ПЭГ в течение 3-5 мин, при этом температура может быть повышена до 65-80C. Гранулированный продукт охлаждают и пропускают через сито с размером отверстий 1 мм. Гранулирование путем расплавления в смесителе с высокой степенью сдвига: Температурный регулятор нагреваемой рубашки в смесителе с высокой степенью сдвига устанавливают на отметке 80C. Безводный гидрофосфат кальция смешивают с габоксадолом и ПЭГ 6000 в смесителе и перемешивают со скоростью 1200 об./мин до пикового значения потребляемой мощности мотора. Перемешивание продолжают в течение 2-4 мин со скоростью 800 об./мин, и далее температура может быть повышена до 60-75 С. Гранулированный продукт охлаждают и пропускают через сито с размером отверстий 1 мм.-3 009731 Анализ гранулометрического состава Среднегеометрическое значение диаметра (дсг): 100-250 мкм Стандартное геометрическое отклонение (Сг): 2-3 Ингредиенты таблетки: Расплавленный гранулят 500 г (97,3%) Натрий-кроскармелоза 10,3 г (2%) Стеарат магния 3,6 г (0,7%) Стеарат магния пропускают через сито с размером отверстий 0,2 мм. Перемешивают расплавленный гранулят габоксадола и натрий-кроскармелозы. Добавляют стеарат магния и перемешивают. Полученную композицию вносят в машину для таблетирования Korch PH 10 6, снабженную выступающим овальным перфоратором размером 5,5x8 мм, и прессуют таблетки с массой ядра 200 мг. Пример 2. Аналогично указанному выше проводят следующие эксперименты: Активный ингредиент 5% ПЭГ 6000 14,6% Кукурузный крахмал 77,7% Натрий-кроскармелоза 2% Стеарат магния 0,7% Пример 3. Активный ингредиент 4,2% ПЭГ 6000 10,5% Безводный CaHPO4 30,3% Кукурузный крахмал 30,3% Микрокристаллическая целлюлоза 20% Гликолят натрий-крахмала 4% Стеарат магния 0,7% Эксперименты с использованием таблеток, полученных по указанным выше методикам, показали,что на оборудовании не наблюдается коррозии и таблетки характеризуются стабильностью при хранении. Аналогично, время растворения таблеток также было удовлетворительным. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гранулированный продукт, полученный путем расплавления, содержащий габоксадол в виде свободного основания, в виде гидрата или в виде его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли и безводные формообразующие вещества и наполнители. 2. Гранулированный продукт по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль габоксадола представляет собой HCl соль. 3. Гранулированный продукт по п.1 или 2, отличающийся тем, что наполнитель преимущественно состоит из CaHPO4. 4. Гранулированный продукт по п.1 или 2 отличающийся тем, что наполнитель преимущественно состоит из кукурузного крахмала. 5. Гранулированный продукт по п.1 или 2, отличающийся тем, что наполнитель представляет собой сочетание кукурузного крахмала и CaHPO4. 6. Гранулированный продукт по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что гранулирование проводят в присутствии полиэтиленгликоля. 7. Гранулированный продукт по п.6, отличающийся тем, что гидрофильное расплавляемое связующее вещество представляет собой полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу примерно от 1000 до 10000. 8. Гранулированный продукт по любому из пп.6-7, отличающийся тем, что гидрофильное расплавляемое связующее вещество представляет собой полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу примерно 3000-8000. 9. Гранулированный продукт по любому из пп.6-8, отличающийся тем, что гидрофильное расплавляемое связующее вещество представляет собой ПЭГ 6000. 10. Гранулированный продукт по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что содержание ПЭГ составляет от 10 до 25%. 11. Способ получения гранулированного продукта по любому из пп.1-10, включающий нагревание и механическую обработку смеси, содержащей:a) гидрофильное связующее вещество, имеющее точку плавления от 40 до 100C,b) 0-90% наполнителя,c) габоксадол в виде свободного основания, в виде гидрата или в виде его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли,до температуры выше точки плавления гидрофильного расплавляемого связующего вещества с по-4 009731 лучением гомогенного гранулированного продукта. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что температура плавления гидрофильного расплавляемого связующего вещества составляет от 60 до 85C. 13. Гранулированный путем расплавления продукт по любому из пп.1-10, получаемый при нагревании и механической обработке смеси, содержащей:a) гидрофильное связующее вещество, имеющее точку плавления от 40 до 100C,b) 0-90% наполнителя,c) габоксадол в виде свободного основания, в виде гидрата или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли,до температуры выше точки плавления гидрофильного расплавляемого связующего вещества с получением гомогенного гранулированного продукта. 14. Гранулированный путем расплавления продукт по п.13, получаемый при нагревании и механической обработке смеси, содержащей гидрофильное связующее вещество, имеющее точку плавления от 60 до 85 С. 15. Лекарственное средство, включающее гранулированный путем расплавления продукт по любому из пп.1-10 или 13, 14 вместе с традиционными фармацевтическими формообразующими веществами. 16. Лекарственное средство по п.15, которое имеет вид твердой фигурной фармацевтической стандартной дозированной формы. 17. Лекарственное средство по п.16, в которой твердая фигурная фармацевтическая стандартная дозированная форма содержит покрытие. 18. Гранулированный продукт, полученный путем расплавления, содержащий:a) 5-40% гидрофильного распавляемого связующего вещества,b) 50-90% безводного наполнителя иc) габоксадол в виде свободного основания, в виде гидрата или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли.