Антипаразитарные препараты

1 Данное изобретение относится к антипаразитарным препаратам, в частности к антипаразитарным препаратам, которые содержат авермектины или милбемицины, включая их производные, пригодным для местного применения для млекопитающих, включая людей и домашних животных, таких как кошки и собаки, и которые применимы при лечении состояний, вызываемых эндо- и/или эктопаразитами. Особенный интерес представляют препараты веществ,активных против блох и/или гельминтов. Антипаразитарные авермектины, милбемицины и их производные описаны в многочисленных публикациях (см., например, публикации Европейских патентных заявок 0214731,0284176, 0317148, 0308145, 0340832, 0335541,0350187, 0170006, 0254583, 0334484, 0410615,патентных заявок Великобритании 1573955,1390336, международных патентных заявокYork (1989) и "Doramectin - a potent novel endectocide", AC Goudie et al., Vet.Parasitol,49(1993)5. Много таких веществ было разработано для коммерческих целей, например ивермектин(Ivomec), дорамектин (Dectomax), моксидектин и абамектин (Avomec). Публикация международной патентной заявкиWO 94/15944, содержание которой включено здесь в качестве ссылки, описывает семейство 5-оксиминопроизводных авермектин 13-моносахаридов, пригодных для лечения некоторых состояний, вызываемых эндо- и/или эктопаразитами, включая В 1 моносахарид 5 оксимино-22,23-дигидро-25-циклогексилавермектина (селамектин, пример 5). Здесь описаны препараты пролонгированного действия, подходящие для местного применения, которые способны высвобождать авермектины и милбемицины с активностью против эндо- и/или эктопаразитов. Эти препараты имеют хорошие характеристики косметических профилей, стабильности при хранении,толерантности с кожей и чрескожной доставки. Согласно одному аспекту изобретения предложен антипаразитарный препарат, пролонгированного действия, подходящий для местного применения, содержащий:(a) около 0,1-50% мас./об. авермектина или милбемицина, имеющего активность против эндо- и/или эктопаразитов;(d) необязательный приемлемый для кожи летучий растворитель q.s. об./об.(Под "мас./об." подразумевается масса/объем, т.е. "1% мас./об." обозначает 1 г в 100 мл препарата). Препараты согласно изобретению имеют хороший косметический профиль. Например, 003959 2 когда их наносят на шерсть домашнего животного, такого как кошка или собака, они хорошо распределяются, обеспечивая хороший контакт с кожей, в широком диапазоне температур. Они не оставляют неприглядного маслянистого пятна, как некоторые коммерческие препараты авермектина или милбемицина в жировых разбавителях. Некоторые препараты согласно изобретению достаточно эффективны в течение продолжительных периодов времени, например нескольких недель или месяца, между обработками. Предпочтительно активное соединение активно в отношении и эндо- и эктопаразитов. Предпочтительно активное соединение выбрано из ивермектина, дорамектина, абамектина, моксидектина и 5-оксимов авермектин 13 моносахарида, в общих чертах и полно раскрытых в публикации Международной патентной заявкиWO 94/15944. Наиболее предпочтительным активным соединением является В 1 моносахарид 5-оксимино-22,23-дигидро-25-циклогексилавермектина(селамектин). Предпочтительно простой ди(С 2-4 гликоль)моно(C1-4 алкил)эфир является простым монометиловым эфиром диэтиленгликоля(DEGMME) или простым монометиловым эфиром дипропиленгликоля (DPGMME). Более предпочтительным простым монометиловым эфиром гликоля является DPGMME. Может быть использован любой источник ди(С 2-4 гликоль)моно(C1-4 алкил)эфиров фармацевтического/ветеринарного качества. Например, приемлемым коммерческим источником"Dowanol DPM" имеет следующие характеристики: т.кип. 74,6 С при 13 мбар, температура замерзания -83 С, плотность 0,948 г/см 3 при 25 С, вязкость 3,72 мПас при 25 С и показатель преломления 1,421 при 25 С. Предпочтительно простой ди(С 2-4 гликоль)моно(C1-4 алкил)эфир присутствует в препарате в количестве вплоть до около 20% об./об., однако, более предпочтительно в пределах около 2-16% об./об., еще более предпочтительно в пределах около 4-12% об./об. и наиболее предпочтительно в пределах около 6-12% об./об. Предпочтительно присутствие приемлемого для кожи летучего растворителя, и им является этанол или изопропанол (IPA). Более предпочтительно приемлемым для кожи растворителем является IPA. Предпочтительно мас./об. и об./об. отношение активного соединения к простому монометиловому эфиру гликоля находится в пределах около (0,5-2) к 1. Более предпочтительно мас./об. и об./об. отношение активного соединения к простому монометиловому эфиру гликоля равно около (0,7-1,4) к 1. Еще более предпочтительно мас./об. и об./об. отношение активного 3 соединения к простому монометиловому эфиру гликоля равно около (0,9-1,1) к 1. Наиболее предпочтительно мас./об. и об./об. отношение активного соединения к простому монометиловому эфиру гликоля равно около 1:1. Предпочтительное содержание активного авермектина или милбемицина в препарате составляет от около 1 до около 16% мас./об., более предпочтительно от около 4 до около 12% мас./об., еще более предпочтительно от около 6 до около 12% мас./об. Необязательно препарат может также содержать антиоксидант, такой как пропилгаллат,ВНА (2-трет-бутил-4-метоксифенол) или ВНТ(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол). Предпочтительно антиоксидантом, если он присутствует,является ВНТ. Предпочтительно содержание антиоксиданта, если он присутствует, менее, чем 0,2% мас./об., более предпочтительно менее чем 0,1% мас./об. Предпочтительно препарат состоит из(b) DEGMME или DPGMME при содержании от 1 до 16% об./об. и при отношении мас./об. к об./об. активного соединения к DEGMME/(c) изопропанола q.s. 100% об./об. и, необязательно,(d) BHT (при менее, чем 0,1% мас./об.). Более предпочтительно препарат состоит из(b) DEGMME или DPGMME при содержании от 6 до 12% об./об. и при отношении мас./об. к об./об. активного соединения к(c) изопропанола q.s. 100% об./об. и, необязательно,(d) BHT (при менее чем 0,1% мас./об.). Предпочтительные препараты представлены в нижеследующих примерах. Другим аспектом изобретения является способ лечения состояния, вызванного эндоили эктопаразитом, путем введения эффективного количества препарата согласно изобретению. Другим аспектом изобретения является препарат согласно изобретению для применения в медицине. Другим аспектом изобретения является применение препарата согласно изобретению в производстве медикамента для лечения состояний, вызванных эндо- и/или эктопаразитами. Препараты согласно изобретению могут быть получены стандартными способами, например путем растворения авермектина и/или милбемицина и, необязательно, антиоксиданта в 4 растворителе или растворителях, согласно стандартной фармацевтической или ветеринарной практике, например путем перемешивания смеси ингредиентов, если необходимо, с нагреванием. Изобретение иллюстрируется следующими примерами, в которых(ii) добавляют лекарственное вещество и смесь перемешивают до полного растворения,(iii) любой осадок отфильтровывают перед упаковкой в подходящие контейнеры. Пример 1. Препарат, состоящий из(c) IPA q.s. 100% об./об. Пример 11. Препарат включает следующие ингредиенты, мг/мл:(d) IPA (697,92). Пример 12. Препарат со следующими ингредиентами,мг/мл:(d) IPA (613,64). Количество антипаразитарного компонента - авермектина/милбемицина в унифицированной дозе препарата, конечно, может изменяться в зависимости от эффективности авермектина/милбемицина при лечении представляющего интерес состояния, желательной частоты применения и т.д., согласно стандартной ветеринарной и фармацевтической практике. Препараты согласно изобретению могут быть введены путем, подходящим для конкретного применения, учитывающего конкретные виды и массу животного-носителя паразита,которое подвергается лечению, вовлеченного паразита или паразитов, степень инвазии и т.д.,согласно стандартной ветеринарной и фармацевтической практике. Например, для борьбы с блохами и профилактики против гельминтов у собак и кошек удовлетворительной является доза В 1 моносахарида 5-оксимино-22,23-дигидро-25-циклогек 003959 6 силавермектина (селамектина) между 4 и 12 мг/кг, предпочтительно около 9 мг/кг массы тела животного-носителя в виде разовой дозы 1 раз в месяц, но, конечно, могут быть случаи,когда показаны более высокие или более низкие пределы дозирования, и таковые включены в объем изобретения. Типичная схема приема лекарственного средства для дозы 6 мг/кг для домашних животных, таких как обычная домашняя кошка или собака, должна быть от 0,25 до 2 мл препарата примера 1 на дозу на месяц. Препараты согласно изобретению являются особенно подходящими для местного нанесения. Для местного применения могут быть использованы окунание, распыление, орошение,нанесение пятном, струeй жидкости, шампуни,ошейник, кончик хвоста или сбруя. Особенно предпочтительным является наносимый пятном препарат. Должно быть понятно, что ссылка на лечение включает профилактику, облегчение и лечение состояния или состояний, вызываемых паразитом или паразитами. Эффективность препаратов согласно изобретению иллюстрируется следующим. Три препарата селамектина вводят как разовую местную дозу 8 мг/кг и оценивают время, необходимое для уничтожения блох (Ctenocephalidesfelis) на зараженных ими собаках. Три препарата содержат, каждый, 160 мг/мл селамектина и соответственно 16% маc./об. простого монометилового эфира диэтиленгликоля (DEGMME),8% маc./об. простого монометилового эфира дипропиленгликоля (DPGMME) или 16% маc./об. DPGMME с изопропанолом до объема. 36 собак (16 самцов и 20 самок), предварительно зараженных 100 некормленными живыми взрослыми блохами, выделяют беспорядочно по численности блох в одну из четырех групп, которая впоследствии получает солевой раствор(отрицательный контроль, Т 1), селамектин в 16% маc./об. DEGMME (T2), селамектин в 8% маc./об. DPGMME (T3) и селамектин в 16% маc./об. DPGMME (Т 4). Обработку проводят местно у основания шеи перед лопатками на день 0. Эффективность определяют по численности вычесанных жизнеспособных блох, присутствующих на каждой собаке. Каждую собаку заражают приблизительно 100 голодными жизнеспособными взрослыми С. felis на дни 1, 4, 11,18, 23, 27, 32 и 39 и подсчеты вычесанных блох проводят приблизительно через 72 ч после каждого заражения на дни 4, 7, 14, 21, 26, 30, 35 и 42. При исследовании не наблюдается никаких вредных реакций на лекарство и случаев смертности. Средние геометрические численности вычесанных блох для каждого из трех препаратов селамектина значительно ниже (Р 0,05), чем таковые для контроля солевого раствора на каждый день подсчета блох после обработки. Эффективности (процентные сокращения средних геометрических численностей вычесанных блох) на 30 день составляют 98,6, 98,2 и 99,4% для T2, T3 и Т 4 соответственно. На 35 день эффективности для T2, T3 и Т 4 составляют 93,5,95,9 и 97,7% соответственно. Эффективности на 42 день составляют 67,3, 82,3 и 88,1% для T2, T3 и Т 4 соответственно. Эффективность препарата селамектина,вводимого местно при дозировках 3, 6 и 9 мг/кг,оценивают против инвазий Ctenocephalides felis на собаках для определения подходящей дозы. Препарат содержит 12% (120 мг/мл) селамектина и 11,26% маc./об. простого монометилового эфира дипропиленгликоля (DPGMME) в изопропаноле. 48 собак (24 самца и 24 самки) из каждой группы, образованной по половому признаку, распределяют беспорядочно по численности блох в одну из четырех групп: плацебо(отрицательный контроль, Т 1) или селамектин при 3 мг/кг (Т 2), 6 мг/кг (Т 3) или 9 мг/кг (Т 4). На день 0 лечебные процедуры проводят местно на спине животного в основании шеи перед лопатками. Эффективность определяют по численности вычесанных живых блох, присутствующих на каждой собаке. Каждую собаку заражают приблизительно 100 голодными жизнеспособными взрослыми С. felis на дни 4, 11, 18 и 27 и подсчеты вычесанных блох проводят приблизительно через 72 ч после каждого заражения на дни 7, 14, 21 и 30 соответственно. При исследовании не наблюдается никаких вредных реакций на лекарство и случаев смертности. Процентные сокращения средних геометрических численностей вычесанных блох для трех обработок находятся в пределах от 94,6 до 100% на дни 7, 14 и 21. На 30 день процентные сокращения составляют 81,5, 94,7 и 90,8% для Т 2,Т 3 и Т 4 соответственно. Анализ отклонения показывает, что численности вычесанных блох на 30 день для обработанных групп (Т 2, Т 3 и Т 4, объединенные) значительно ниже (Р 0,05),чем для плацебо (Т 1), и что численности для обработки 3 мг/кг (Т 2) значительно выше(Р 0,05), чем для обработок 6 и 9 мг/кг (Т 3 и Т 4,объединенные), которые не различаются статистически (Р 0,10). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Антипаразитарный препарат, содержащий 13 где пунктирная линия в положении 22-23 представляет необязательную связь и эта связь или присутствует, в этом случае R1 отсутствует, или эта связь отсутствует, 8a R1 представляет Н, ОН, оксо или оксимино, необязательно замещенный C1-8 алкилом,R2 представляет C1-8 алкил, С 2-8 алкенил или С 3-8 циклоалкил или 3-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом серы или кислорода, причем указанное кольцо является насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и необязательно замещено одним или более С 1-4 алкилом или галогеном,R3 представляет Н или ОН,R4 представляет Н или группу, способную гидролизоваться in vivo до соединения, в котором R4 является Н,R5 представляет ОН, необязательно замещенный группой, способной гидролизоваться inC1-8 алканоила, обладающий активностью против эндо- и/или эктопаразитов;(d) необязательный приемлемый для кожи летучий растворитель до 100 об./об. 2. Препарат по п.1, в котором количество простого ди(С 2-4 гликоль)моно(C1-4 алкил)эфира находится в пределах около 1-20% об./об. 3. Препарат по любому предшествующему пункту, в котором авермектин 13-моносахарид 5-оксима проявляет активность в отношении и эндо- и эктопаразитов. 4. Препарат по любому предшествующему пункту, в котором авермектин 13-моносахарид 5-оксим является В 1 моносахаридом 5-оксимино-22,23-дигидро-25-циклогексилавермектина(селамектином). 5. Препарат по любому предшествующему пункту, в котором простой ди(С 2-4 гликоль) моно(C1-4 алкил)эфир является простым монометиловым эфиром диэтиленгликоля (DEGMME) или простым монометиловым эфиром дипропиленгликоля (DPGMME). 6. Препарат по п.5, в котором простой монометиловый эфир гликоля является DPGMME. 7. Препарат по любому предшествующему пункту, в котором приемлемым для кожи растворителем является этанол или изопропанол. 8. Препарат по любому предшествующему пункту, в котором приемлемым для кожи растворителем является изопропанол. 9. Препарат по любому предшествующему пункту, в котором отношение мас./об. к об./об. авермектина 13-моносахарид 5-оксима к ди(C2-4 гликоль)моно(С 1-4 алкил)эфиру, где ди(С 2-4 гликоль)моно(C1-4 алкил)эфир представляет собой монометиловый эфир гликоля, находится в диапазоне 0,5-2 к 1. 10. Препарат по любому предшествующему пункту, в котором отношение мас./об. к об./об. авермектина 13-моносахарид 5-оксима к ди(С 2-4 гликоль)моно(С 1-4 алкил)эфиру, где ди(С 2-4 гликоль)моно(C1-4 алкил)эфир представляет собой монометиловый эфир гликоля, находится в диапазоне 0,7-1,4 к 1. 11. Препарат по любому предшествующему пункту, в котором отношение мас./об. к об./об. авермектина 13-моносахарид 5-оксима к ди(C2-4 гликоль)моно(С 1-4 алкил)эфиру, где ди(С 2-4 гликоль)моно(C1-4 алкил)эфир представляет собой монометиловый эфир, находится в диапазоне 0,9-1,1 к 1. 12. Препарат по любому предшествующему пункту, в котором отношение мас./об. к об./об. авермектина 13-моносахарид 5-оксима к ди(С 2-4 гликоль)моно(С 1-4 алкил)эфиру, где ди(С 2-4 гликоль)моно(C1-4 алкил)эфир представляет собой монометиловый эфир гликоля, составляет около 1:1. 13. Препарат по любому предшествующему пункту, в котором содержание авермектина 13-моносахарид 5-оксима в препарате находится в диапазоне 1-16% мас./об. 14. Препарат по любому предшествующему пункту, в котором содержание авермектина 13-моносахарид 5-оксима в препарате находится в диапазоне 4-12% мас./об. 15. Препарат по любому предшествующему пункту, в котором содержание авермектина 13-моносахарид 5-оксима в препарате находится в диапазоне 6-12% мас./об. 16. Препарат по любому предшествующему пункту, в котором антиоксидант выбран из пропилгаллата, ВНА (2-трет-бутил-4-метокси 10 фенола) или ВНТ (2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола). 17. Препарат по любому предшествующему пункту, в котором антиоксидантом является ВНТ. 18. Препарат по п.1, содержащий(c) необязательно ВНТ в количестве менее чем 0,1% мас./об.;(c) необязательно ВНТ в количестве менее чем 0,1% мас./об.;(d) изопропанол до 100% об./об. 20. Препарат по любому из пп.1-19 для применения в медицине. 21. Применение препарата согласно любому из пп.1-19 для производства медикамента для лечения состояния, вызванного эндо- или эктопаразитом.