Препараты эстрамустинфосфата и сульфоалкиловых эфиров циклодекстринов для парентерального применения

1 Настоящее изобретение касается фармацевтических препаратов эстрамустинфосфата для парентерального применения и, более конкретно, препаратов эстрамустинфосфата для парентерального применения, включающих также сульфоалкиловые эфиры циклодекстринов. Эстрамустинфосфат (The Merck Index, XIIEd.,3749, 1996) представляет собой эстрадиол-17-фосфат, широко известный в данной области как противоопухолевый агент, используемый в настоящее время при лечении прогрессирующей аденокарциномы предстательной железы. Лекарство обычно принимают перорально, предпочтительно в дозе 10-15 мг/кг/день. Однако в некоторых конкретных случаях выбирают также внутривенное введение. Например, сообщается о первоначальном внутривенном введении эстрамустинфосфата с последующим пероральным примом в дозировках, соответствующих пероральному приему лекарства, т.е. 300-600 мг в день внутривенно, и обычно повторяя введение в течение нескольких последовательных дней (см. для сравнения British Journal of Urology, 1977, 49, 73-79; J. Urol. 108: 303-306, 1972; Eur. Clin. Pharmacol. 26(1),113-119, 1984; Eur. Urol. 1990, 17, 216-218). Известно, что эстрамустинфосфат также как и другие хорошо известные цитотоксические соединения, используемые в противоопухолевой терапии, вызывает или может вызвать повреждения сосудов на месте инъекции при парентеральном применении, в частности, при внутривенном введении. В качестве примера исследования на пациентах, лечившихся эстрамустинфосфатом, вводимым в виде медленной внутривенной инъекции или в виде болюса 300 мг/день, обнаруживают тромбофлебит и локальные раздражения в местах периферических внутривенных инъекций. Данные недостатки считают главными ограничениями внутривенного применения эстрамустинфосфата, так что для многих пациентов требуется установить центральное введение или в некоторых случаях даже прекратить лечение. Известно несколько способов минимизации нежелательных эффектов, связанных с внутривенным введением цитотоксических агентов. Среди них применение гидроксипропилциклодекстрина для получения препаратов для парентерального введения цитотоксических веществ, которые, как известно, вызывают язвенные поражения. См. патент США 5804568 от Supergen Inc. Сульфоалкиловые эфиры циклодекстринов известны в данной области как агенты, способствующие растворению нерастворимых или слаборастворимых лекарственных препаратов 2 Неожиданно было обнаружено, что препараты для парентерального применения, включающие эстрамустинфосфат вместе с сульфоалкиловыми эфирами циклодекстринов дают оптимальную защиту от побочных эффектов,связанных с введением эстрамустина. Целью настоящего изобретения является препарат для парентерального применения,включающий эстрамустинфосфат в смеси с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина. При внутривенном введении пациентам препараты, являющиеся целью настоящего изобретения, не вызывают ни язвенных поражений,ни тромбофлебита на месте инъекции. В настоящем изобретении, если не указано иначе, термин препарат, включающий эстрамустинфосфат в качестве активного ингредиента обозначает любой препарат для парентерального введения, включающий эстрамустинфосфат в виде кислоты или в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как, например, соль с основной аминокислотой или с N-метилглюкамином, иначе называемым меглумином. Предпочтителен эстрамустинфосфат в виде его соли с меглумином. Выражение сульфоалкиловый эфир циклодекстрина обозначает любой циклодекстрин указанного выше типа, в котором алкил означает линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил,изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, н-пентил, н-гексил и подобные. Препараты настоящего изобретения предпочтительно включают эстрамустинфосфат в смеси с сульфобутиловым эфиром -циклодекстрина. Согласно предпочтительному варианту данного изобретения указанные выше препараты полезно использовать для внутривенного применения. В качестве таковых препараты данного изобретения можно вводить пациентам посредством медленной инъекции, например в течение периода примерно от 30 мин до 3 ч, или инъекции болюса, обозначаемой также как ВВ (внутривенный) удар. Предпочтительно указанные препараты включают эстрамустинфосфат в смеси с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина при массовом соотношении эстрамустинфосфата к сульфоалкиловому эфиру циклодекстрина составляет примерно от 1:1 до 1:5 соответственно. Однако эффективны препараты, содержащие даже большие количества сульфоалкилового эфира циклодекстрина относительно активного вещества, и, следовательно, они включены в область настоящего изобретения. Кроме того, предлагается предпочтительный способ доставки эстрамустинфосфата внутривенно, даже если необходимы высокие дозы активного ингредиента. 3 Таким образом, еще одной целью настоящего изобретения является препарат для парентерального применения, содержащий эстрамустинфосфат в виде дозы активного вещества для одного вливания, превышающей 1300 мг, в смеси с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина. Согласно другому предпочтительному варианту данного изобретения предлагается также препарат для парентерального применения, содержащий эстрамустинфосфат в виде дозы активного вещества для одного вливания, превышающей 950 мг/м 2, в смеси с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина. Еще в одном предпочтительном варианте представлен эстрамустинфосфат в лиофилизованном виде и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина в физиологическом растворе. Препараты данного типа обычно можно представить в виде набора. Целевые препараты настоящего изобретения допускают введение активного вещества в виде единственного агента самого или в комбинации с известными противораковыми мероприятиями, такими как курс радиационной терапии или химиотерапии, в комбинации с цитостатическими или цитотоксическими агентами,агентами типа антибиотиков, алкилирующими агентами, антиметаболитами, гормональными агентами, например ингибиторами ароматазы,иммунологическими агентами, агентами типа интерферона, ингибиторами циклооксигеназы(например, ингибиторы СОХ-2), ингибиторами металломатрикспротеазы, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозинкиназы, агентами против рецепторов фактора роста, анти-HER агентами, анти-EGFR агентами, агентами против ангиогенеза, ингибиторами фарнезилтрансферазы, ингибиторами схемы преобразованияras-raf сигнала, ингибиторами клеточного цикла,другими cdks-ингибиторами, агентами, связывающими тубулин, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II и подобными. В качестве примера указанные выше препараты можно принимать в комбинации с одним или большим количеством химиотерапевтических агентов, необязательно в виде их липосомных препаратов. Примерами химиотерапевтических агентов являются, например, таксан, производные таксана, СРТ-11, камптотецин и его производные,антрациклингликозиды, например, доксорубицин, идарубицин или эпирубицин, этопозид,навелбин, винбластин, карбоплатин, цисплатин и подобные, необязательно в виде их липосомных препаратов. Кроме того, указанные выше препараты можно принимать в комбинации с ингибиторами протеинкиназы, такими как, например, производные индолинона, описанные Sugen в WO 96/40116 и WO 99/61422, которые включены в описание в виде ссылок. 4 Учитывая это, целевые препараты настоящего изобретения можно предпочтительно принимать в комбинации с 3-[4-(2-карбоксиэтил 3,5-диметилпиррол-2-ил)метилиденил]-2-индолиноном и 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилиденил]-2-индолиноном, более известными какSugen SU 6668 и SU 5416 соответственно. Препараты данного изобретения можно принимать последовательно с известными противораковыми агентами, если комбинированные препараты не подходят. Таким образом, еще одной целью настоящего изобретения является продукт, содержащий препарат для парентерального применения эстрамустинфосфата в смеси с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина и одним или большим количеством химиотерапевтических агентов, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии. Токсикология Для исследования локальных раздражающих эффектов эстрамустинфосфата после повторных внутривенных введений крысам по сравнению с препаратом эстрамустинфосфата настоящего изобретения активное вещество растворяют в различных носителях, таких как водный раствор для инъекций и водный раствор для инъекций, дополнительно содержащий разные количества сульфоалкилового эфира циклодекстрина. В частности, получают и исследуют следующие растворы: эстрамустинфосфат:сульфобутиловый эфир -циклодекстрина с массовым соотношением 1:2 и 1:4 соответственно. Используют самцов крыс Sprague-Dawley вследствие их пригодности для предсказания токсических изменений у человека. В начале исследования возраст крыс составляет 6 недель. Эстрамустинфосфат в виде соли меглумина вводят группам крыс путем повторяемых внутривенных инъекций в течение 3 дней. Затем крыс умерщвляют: половину крыс на четвертый день и половину на пятый день. Уровень дозы эстрамустинфосфата во всех различных исследуемых растворах составляет 150 мг/кг/день. Ежедневно регистрируют клинические наблюдения. Тромбофлебитные побочные эффекты дают темное синевато/черноватое окрашивание хвоста в период обработки. Для оценки различных исследуемых препаратов используют систему отсчета, основанную на окрашивании хвоста и распространении окрашивания. В качестве положительного контроля (т.е. заметная токсичность) в данной системе отсчета принимают водный раствор эстрамустинфосфата. Воду для инъекций вводят контрольной группе в качестве отрицательного контроля (т.е. отсутствие признаков токсичности). 5 На хвостах крыс, обработанных композицией данного изобретения, проводят гистологическую оценку. Эстрамустинфосфат в водном растворе в используемой дозе вызывает локальные раздражающие эффекты в месте инъекции после первого введения и заметные признаки токсичности в конце эксперимента. Препараты настоящего изобретения, содержащие сульфобутиловый эфир -циклодекстрина, показывают отсутствие признаков токсичности, даже если данный наполнитель присутствует в низких концентрациях. Гистологическая оценка хвостов крыс, обработанных препаратами, содержащими сульфобутиловый эфир -циклодекстрина, не обнаруживает каких-либо поражений по сравнению с хвостами крыс контрольной группы. Таким образом, делают вывод, что эстрамустинфосфат в водном растворе, содержащем согласно настоящему изобретению сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, вызывает заметно меньшие локальные раздражающие эффекты по сравнению с водным раствором,содержащим эстрамустинфосфата. Особо предпочтительной схемой введения препарата эстрамустинфосфата данного изобретения является разовое вливание один раз в неделю с максимальной дозой 4000 мг или 3500 мг/м 2. Другой предпочтительной схемой является введение посредством разового вливания лекарственного препарата один раз каждые двечетыре недели. Одну схему можно предпочесть другим,рассматривая схемы с другой необязательной сопутствующей терапией. Данные схемы можно повторять сериями или методом повторений. Препараты настоящего изобретения полезны в противоопухолевой терапии, особенно при лечении рака предстательной железы, рака молочной железы, меланомы, рака легких, рака поджелудочной железы, колоректального рака,рака яичников и рака головного мозга. Целевые препараты настоящего изобретения получают согласно обычным методикам,принятым для получения фармацевтических форм для парентерального использования. Обычно надлежащее количество эстрамустинфосфата в виде сухого порошка или в лиофилизованном виде растворяют в фармацевтически приемлемом растворе для парентерального применения и затем смешивают с надлежащим количеством сульфоалкилового эфира циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира-циклодекстрина. В качестве примера, надлежащее количество эстрамустинфосфата в виде подходящей соли, такой как, например, соль Nметилглюкамина, растворяют в подходящем количестве стерильной воды или водного рас 003936 6 твора декстрозы, например, 5% раствора декстрозы в воде для внутривенного введения, и затем смешивают с надлежащим количеством порошкообразного сульфобутилового эфира циклодекстрина. Затем указанную выше смесь перемешивают, стерилизуют и затем лиофилизуют согласно обычным методикам. Получают препарат, высушенный вымораживанием, и хранят его в ампулах для инъекций; добавка надлежащего количества стерильной воды или физиологического раствора для парентерального применения делает препарат конечного состава пригодным для инъекции. Конечный препарат для инъекций можно получить, воссоздавая высушенный вымораживанием препарат, включающий активное вещество, надлежащим количеством стерильной воды или физиологического раствора для парентерального применения, уже содержащего необходимое количество сульфоалкилового эфира циклодекстрина. Описанный выше способ подходит также для приготовления препаратов с высокими дозами эстрамустинфосфата, сохраняя необходимое массовое соотношение компонентов. Эффективность единицы данного препарата, подлежащего введению, зависит от концентрации самого активного вещества в растворе и,конечно, от объема заполнения ампул, используемых для получения конечного препарата. Кроме того, препараты настоящего изобретения могут необязательно содержать фармацевтически приемлемые наполнители для парентерального применения, такие как агенты,создающие объем, например, лактоза или маннит, рН буферные агенты, антиоксиданты, консерванты, регуляторы тоничности и подобные. Следующие примеры предназначены для лучшей иллюстрации настоящего изобретения,не ограничивая его никоим образом. Пример 1. Получение препарата с массовым соотношением эстрамустинфосфат:сульфобутиловый эфир -циклодекстрина = 1:4,2. В химический стакан отвешивают 300 мг эстрамустинфосфата и диспергируют при помощи магнитной мешалки в 5 мл воды. Затем при перемешивании добавляют к водной дисперсии активного вещества 120,8 г Nметилглюкамина и через несколько минут получают прозрачный раствор. Добавляют 1250 мг сульфобутилового эфира -циклодекстрина,продолжая перемешивание раствора до полного растворения. Затем полученный раствор доводят водой до конечного объема 10 мл, получая, таким образом, конечную концентрацию эстрамустинфосфата 30 мг/мл и сульфобутилового эфира циклодекстрина 125 мг/мл (массовое соотношение 1:4,2; молярное соотношение 1:1 соответственно). 7 Раствор, полученный как описано выше,должным образом стерилизованный фильтрованием, исследуют на крысах на локальную толерантность вен. Пример 2. Описанный в примере 1 препарат получают также при растворении коммерчески доступного препарата Estracyt, высушенного вымораживанием, содержащего 300 мг/ампулу активного вещества. Воссоздание состава препарата производят, используя 10 мл раствора сульфобутилового эфира -циклодекстрина с концентрацией 125 мг/мл, получая, таким образом, конечную концентрацию эстрамустинфосфата 30 мг/мл и сульфобутилового эфира циклодекстрина 125 мг/мл (массовое соотношение 1:4,2; молярное соотношение 1:1 соответственно). Пример 3. Получение препарата с массовым соотношением эстрамустинфосфат: сульфобутиловый эфир -циклодекстрина = 1:2,1. В химический стакан отвешивают 300 мг эстрамустинфосфата и диспергируют при помощи магнитной мешалки в 5 мл воды. Затем при перемешивании добавляют к водной дисперсии активного вещества 120,8 г Nметилглюкамина и через несколько минут получают прозрачный раствор. Добавляют 625 мг сульфобутилового эфира -циклодекстрина,продолжая перемешивание раствора до полного растворения. Затем полученный раствор доводят водой до конечного объема 10 мл, получая, таким образом, конечную концентрацию эстрамустинфосфата 30 мг/мл и сульфобутилового эфира циклодекстрина 62,5 мг/мл (массовое соотношение 1:2,1; молярное соотношение 1:0,5 соответственно). Раствор, полученный как описано выше,должным образом стерилизованный фильтрованием, исследуют на крысах на локальную толерантность вен. Пример 4. Описанный в примере 3 препарат получают также при растворении коммерчески доступного препарата Estracyt, высушенного вымораживанием, содержащего 300 мг/ампулу активного вещества. Воссоздание состава препарата производят, используя 10 мл раствора,содержащего 62,5 мг/мл сульфобутилового эфира -циклодекстрина и получая, таким образом,конечную концентрацию эстрамустинфосфата 30 мг/мл и сульфобутилового эфира циклодекстрина 62,5 мг/мл (массовое соотношение 1:2,1; молярное соотношение 1:0,5 соответственно). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтический препарат, включающий носитель или разбавитель, приемлемый для 8 парентерального применения, эстрамустинфосфат и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина. 2. Препарат по п.1, в котором массовое отношение эстрамустинфосфата к сульфоалкиловому эфиру циклодекстрина составляет примерно от 1:1 до 1:5. 3. Препарат по п.1 или 2 в виде дозированной формы для одного вливания, включающей,по меньшей мере, 1300 мг эстрамустинфосфата. 4. Препарат по любому из предыдущих пунктов в виде дозированной формы для одного вливания, включающей, по меньшей мере, 950 мг/м 2 эстрамустинфосфата. 5. Препарат по любому из предыдущих пунктов, в котором сульфоалкиловый эфир циклодекстрина является линейным или разветвленным C1-С 6 сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина. 6. Препарат по п.5, в котором сульфоалкиловый эфир циклодекстрина является сульфобутиловым эфиром -циклодекстрина. 7. Препарат по любому из предыдущих пунктов для внутривенного применения. 8. Препарат по любому из предыдущих пунктов, в котором эстрамустинфосфат находится в виде фармацевтически приемлемой соли для внутривенного применения. 9. Препарат по п.8, в котором эстрамустинфосфат находится в виде соли Nметилглюкамина. 10. Препарат по любому из предыдущих пунктов для применения при лечении рака. 11. Препарат по п.10, где рак представляет рак предстательной железы, рак молочной железы, меланому, рак легких, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак яичников или рак головного мозга. 12. Препарат по п.1, в котором носитель или разбавитель, приемлемый для парентерального применения, представляет собой физиологический раствор для парентерального применения, содержащий сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, и эстрамустинфосфат находится в лиофилизованном виде. 13. Препарат по п.1, в котором эстрамустинфосфат находится в смеси с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина. 14. Продукт, который включает(i) фармацевтический препарат, включающий носитель или разбавитель, приемлемый для парентерального применения, эстрамустинфосфат и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, и(ii) один или более химиотерапевтических агентов; в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии. 15. Продукт по п.14, в котором сульфоалкиловый эфир циклодекстрина является сульфобутиловым эфиром -циклодекстрина. 16. Продукт по п.14 или 15, в котором химиотерапевтический агент, необязательно инкапсулированный в липосомы, выбран из таксана, производных таксана, СРТ-11, камптотецина и его производных, доксорубицина, идарубицина, эпирубицина, этопозида, навелбина, винбластина, карбоплатина, цисплатина Surgen SU 6668 и Surgen SU 5416. 17. Продукт по п.14 для внутривенного применения. 18. Продукт по п.14 для применения при лечении рака предстательной железы, рака молочной железы, меланомы, рака легких, рака поджелудочной железы, колоректального рака,рака яичников или рака головного мозга. 19. Препарат по п.7 для применения для подавления или уменьшения побочных эффектов, связанных с внутривенным введением эст 10 рамустинфосфата и его фармацевтически приемлемых солей. 20. Препарат по п.19, побочные эффекты которого включают язвенные поражения и тромбофлебит в месте инъекции. 21. Продукт, включающий эстрамустинфосфат в лиофилизованном виде и физиологический раствор для парентерального применения, содержащий сульфоалкиловый эфир циклодекстрина. 22. Применение для изготовления лекарственного препарата для парентерального введения эстрамустинфосфата и сульфоалкилового эфира циклодекстрина. 23. Применение по п.22, где лекарственный препарат предназначен для внутривенного введения.