Устойчивый при хранении концентрат биологически активного вещества формотерола

1 Настоящее изобретение относится к устойчивому при хранении, не содержащему пропеллента концентрату биологически активного вещества формотерола, предназначенному для применения в ингаляторах при ингаляционной или назальной терапии. Формотерол представляет собой дериватизированный из адреналина анилид приведенной ниже формулы I и применяется в качестве 2 стимулятора при ингаляционной терапии дыхательных путей, прежде всего, для лечения бронхиальной астмы. У пациентов с обратимыми заболеваниями дыхательных путей, сопровождающимися нарушением их проходимости,формотерол действует как дилататор бронхов. Уже через 1-3 мин после ингаляционного введения формотерол начинает проявлять свое действие и этот расширяющий бронхи эффект заметно сохраняется даже по истечении 12 ч. Формотерол ингибирует высвобождение лейкотриенов и других сопутствующих воспалительным процессам медиаторов, таких, например, как гистамины. Наряду с этим формотерол может вызвать эффект гипергликемии. Формула I Ранее было установлено, что жидкие аэрозольные композиции формотерола не пригодны для применения в ингаляторах при амбулаторном ингаляционном лечении, поскольку формотерол в растворенном виде не обладает достаточной стойкостью при хранении, необходимой для обеспечения фармацевтического качества композиции в течение продолжительного промежутка времени. По этой причине формотерол до настоящего времени применяют для ингаляционной терапии лишь в форме порошка. Описание изобретения Настоящее изобретение относится к жидкому концентрату биологически активного вещества формотерола в виде его свободного основания или в виде одной из его фармакологически приемлемых солей либо аддуктов в качестве действующего вещества. В качестве соли особенно предпочтителен фумарат формотерола, а в качестве аддукта - гидрат формотерола. Ниже в контексте описания, если не указано иное или если не требуется никаких дополнительных пояснений, под понятием "формотерол" подразумеваются как свободное основание формулы I, так и соли формотерола, а также другие продукты присоединения. Предлагаемый в изобретении концентрат активного вещества путем разбавления фармакологически приемлемой жидкостью, необязательно содержащей фармацевтические вспомо 003960 2 гательные вещества и добавки, можно переводить в лекарственную форму (аэрозольную композицию), из которой с помощью соответствующего распылителя получают ингаляционный аэрозоль. В соответствии с этим изобретение относится также к применению указанного концентрата активного вещества для ингаляционной терапии. Из концентрата активного вещества по изобретению могут приготавливаться растворы или суспензии, в которых формотерол представлен в высококонцентрированной форме растворенным либо суспендированным в фармакологически приемлемой жидкости и которые отличаются тем, что содержащийся в них формотерол сохраняет свое фармацевтическое качество в течение продолжительного периода хранения от нескольких месяцев до, при необходимости, нескольких лет. Таким образом, под понятием "концентрат активного вещества" имеется в виду раствор или суспензия активного вещества, в которой активное вещество формотерол растворен или суспендирован в высокой концентрации в соответствующей фармакологически приемлемой жидкости. Предпочтительными являются суспензии, поскольку они, как было установлено,обладают особенно высокой стойкостью при хранении. Под понятием "высококонцентрированный" подразумевается такая концентрация активного вещества, которая обычно настолько высока, что исключает возможность применять соответствующий раствор или суспензию без разбавления в терапевтически приемлемой форме для ингаляции. Согласно изобретению концентрация формотерола в концентрате составляет от 10 до 500 мг/мл. Предпочтительно минимальная концентрация составляет по меньшей мере 75 мг/мл. Предпочтительны концентрации от 100 до 400 мг/мл, прежде всего от 250 до 350 мг/мл. Эти концентрации указаны в мг свободного основания формотерола на мл концентрата активного вещества. В случае солей формотерола или его аддуктов указанные концентрации следует определять соответственно в пересчете на свободное основание. Под понятием "фармакологически приемлемая жидкость" согласно настоящему изобретению имеется в виду растворитель или суспендирующий агент, который не представляет собой сжиженный пропеллент. Предпочтительными являются полярные жидкости, особенно предпочтительны протонные жидкости. В качестве примеров полярных растворителей или суспендирующих агентов можно назвать среди прочих диметилсульфоксид или соединения,содержащие гидроксильные группы либо иные полярные группы, например, такие как вода или спирты, прежде всего этанол, изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего пропиленгликоль,полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, про 3 стые гликолевые эфиры, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтиленовых спиртов и жирных кислот и т.п. Примерами протонных жидкостей, относящихся согласно изобретению к наиболее предпочтительным растворителям, соответственно суспендирующим агентам, являются вода,водные солевые растворы, содержащие одну или несколько фармакологически приемлемых солей, этанол либо их смеси. В случае водных этанольных смесей объемное соотношение между этанолом и водой,соответственно водным солевым раствором,составляет от 5:95 до 99:1, предпочтительно от 40:60 до 96:4, прежде всего от 75:25 до 96:4. Наиболее предпочтительно соотношение от 40:60 до 60:40. Среди особенно пригодных солей для солевого раствора в качестве растворителя или суспендирующего агента либо в качестве его компонента следует назвать такие соли, которые после применения концентрата активного вещества не проявляют никакого фармакологического действия либо проявляют его в самой минимальной степени. Солевые растворы предпочтительно применять в случае суспензионных концентратов. За счет добавок солей растворяющая способность воды по отношению к формотеролу заметно снижается, благодаря чему удается достичь эффекта, стабилизирующего суспендированные частицы. При определенных условиях могут использоваться насыщенные солевые растворы. Количество соли при этом зависит от точно подобранного состава растворителя, соответственно суспендирующего агента, и от его способности растворять активное вещество. В водных суспензиях концентрата активного вещества согласно изобретению растворенный формотерол должен присутствовать в количестве менее 0,5%, предпочтительно менее 0,1%, при этом данные показатели указаны в пересчете на общее количество (общую массу) формотерола. Если количество растворенного формотерола превышает указанные значения, то за счет добавок соли их можно снизить до более низкого уровня. Как правило, благодаря добавкам соли растворимость можно снизить вдвое, а в некоторых случаях до одной пятой и даже ниже. Предпочтительны растворы с содержанием соли вплоть до 50 мас.%, особенно предпочтительно до 20 мас.%. В качестве солей могут использоваться как неорганические, так и органические соли. Предпочтительными являются неорганические соли,такие как хлорид натрия, галогеновые соли щелочных металлов или аммония. Особенно предпочтителен хлорид натрия. В качестве органических солей приемлемы, например, соли натрия, калия или аммония следующих кислот: аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, малеиновой 4 кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, уксусной кислоты, муравьиной кислоты и/или пропионовой кислоты. К растворителю, соответственно суспендирующему агенту, можно добавлять сорастворители. В качестве пригодных для этих целей сорастворителей могут использоваться таковые,которые повышают растворимость вспомогательных веществ и при необходимости растворимость формотерола. Предпочтительны в качестве сорастворителей такие, которые содержат гидроксильные группы либо иные полярные группы, как, например, спирты, прежде всего изопропиловый спирт, гликоли, в частности пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, простые гликолевые эфиры,глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтиленовых спиртов и жирных кислот,при условии, что они сами не являются растворителем или суспендирующим агентом. К концентрату активного вещества по изобретению можно добавлять и другие вспомогательные вещества и добавки. В соответствии с этим под понятием "вспомогательные вещества и добавки" подразумевается любое фармакологически приемлемое и отвечающее требованиям терапии вещество, которое не представляет собой биологически активную субстанцию, но которое совместно с формотеролом может использоваться для приготовления соответствующей композиции в фармакологически приемлемом растворителе или суспендирующем агенте,при этом предусматривается, что указанное вещество должно повышать качество концентрата или улучшать свойства лекарственной композиции, получаемой в результате разбавления и пригодной для ингаляционного применения. Предпочтительно при этом, чтобы указанное вещество, соответственно указанные вещества,не проявляли никакого или по меньшей мере сколько-нибудь значительного нежелательного фармакологического действия. К вышеназванным вспомогательным веществам и добавкам относятся среди прочих поверхностно-активные вещества, способствующие стабилизации суспензий, другие стабилизаторы, комплексообразователи, антиоксиданты и/или консерванты,которые повышают возможность применения готовой лекарственной композиции, рассчитанной на более длительный срок, а также вкусовые добавки, витамины, антиоксиданты и/или иные добавки, известные из уровня техники. В качестве поверхностно-активных веществ в состав концентрата по изобретению могут входить, например, соевый лецитин,олеиновая кислота, сложные эфиры сорбитана,такие как триолеат сорбитана или другие известные из уровня техники ПАВ в обычной концентрации. Было установлено, что добавление органической или неорганической кислоты, предпочтительно в сочетании с соответствующим ком 5 плексообразователем, способствует повышению стойкости (устойчивости при хранении) содержащих формотерол растворов или суспензий,прежде всего в тех случаях, когда они содержат в качестве растворителя этанол. Предпочтительными для этих целей неорганическими кислотами являются среди прочих соляная кислота, азотная кислота, серная кислота и/или фосфорная кислота. В качестве примеров наиболее предпочтительных органических кислот можно назвать аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту и другие. Предпочтительны из названных кислот соляная кислота и/или фумаровая кислота. Концентрацию используемой кислоты подбирают таким образом, чтобы значение рН концентрата активного вещества находилось в пределах от 2,0 до 7,0, предпочтительно от 4,0 до 6,0 и наиболее предпочтительно от 4,5 до 5,5. В качестве комплексообразователей можно применять, например, ЭТДК (этилендиаминтетрауксусную кислоту, соответственно ее соль,такую, например, как динатриевая соль), лимонную кислоту, нитротриуксусную кислоту и ее соли. Предпочтительной является ЭТДК. Цель применения по мере необходимости консервантов заключается в том, чтобы защитить концентрат от заражения патогенными микробами. В качестве консервантов пригодны консервирующие вещества, известные из уровня техники, прежде всего бензалконийхлорид или бензойная кислота, соответственно бензоаты,такие как бензоат натрия. В качестве антиоксидантов пригодны известные, фармакологически приемлемые антиоксиданты, прежде всего витамины или провитамины, присутствующие в организме человека,например аскорбиновая кислота или витамин Е. Если формотерол в концентрате активного вещества по изобретению представлен в суспендированном виде, то предпочтительно, чтобы размер частиц в суспензии оставлял не более 20 мкм, более предпочтительно не более 10 мкм и особенно предпочтительно не более 5 мкм. Наиболее предпочтительными в качестве концентрата активного вещества являются суспензии. При необходимости предлагаемый в изобретении концентрат активного вещества может содержать в своем составе одно либо несколько других действующих веществ из группы, включающей бетамиметики, противохолинэргические средства, противоаллергические средства,антагонисты лейкотриенов и прежде всего стероиды. Одно из существенных преимуществ концентрата активного вещества по изобретению состоит в том, что формотерол можно вводить в таком виде, благодаря которому он сохраняет 6 стабильность в течение продолжительного периода времени. При этом не обязательно, чтобы концентрат, независимо от концентрации активного вещества в его составе, по своим показателям полностью соответствовал готовой лекарственной композиции. Так, например, значение рН концентрата может значительно отличаться от значения рН применяемой лекарственной композиции, при условии, что это не приведет к снижению устойчивости формотерола при хранении. Концентрат активного вещества по изобретению как таковой обычно не может непосредственно применяться в медицинских целях и прежде всего для ингаляционной терапии. Как уже указывалось выше, принцип применения концентрата заключается в необходимости его перевода в соответствующую лекарственную(аэрозольную) композицию. При этом под понятием "лекарственная композиция" подразумевается такая лекарственная форма, которая пригодна для введения путем ингаляции и в которой лекарственное средство или смесь лекарственных средств представлены в требуемой и/или рекомендуемой для применения концентрации. Такая лекарственная композиция является предпочтительной еще и потому, что ее можно вводить путем ингаляции с помощью соответствующего распылителя. Предпочтительной операцией по переводу концентрата активного вещества в готовую для применения лекарственную композицию является разбавление предлагаемого концентрата с помощью фармакологически приемлемого растворителя или суспендирующего агента. Для получения такой готовой для применения композиции концентрат формотерола разбавляют,например, до концентрации 0,9-1,5 мг/мл. Предпочтительными для разбавления растворителями или суспендирующими агентами являются не содержащие пропеллента жидкости,преимущественно полярные и прежде всего протонные жидкости. Следует при этом отметить, что отдельные компоненты или ингредиенты разбавителя могут быть, если не указано иное, идентичны таковым, которые входят в состав вышеописанного концентрата активного вещества. Особенно предпочтительны в качестве разбавителей вода, водные солевые растворы,содержащие одну либо несколько фармакологически приемлемых солей, этанол или их смесь. В случае водных этанольных смесей объемное соотношение можду этанолом и водой, соответственно водным солевым раствором, составляет от 5:95 до 99:1, предпочтительно от 40:60 до 96:4 и прежде всего от 75:25 до 96:4. Наиболее предпочтительно соотношение от 40:60 до 60:40. При выборе разбавителя, однако, следует учитывать и то, что он не обязательно должен быть идентичен растворителю или суспендирующему агенту концентрата активного вещества. При определенных условиях последний 7 также может содержать лишь один или некоторые из компонентов растворителя. Необходимо вместе с тем иметь в виду, что вышеназванные сорастворители и/или вспомогательные вещества либо добавки и/или другие активные вещества, необязательно содержащиеся в составе концентрата активного вещества по изобретению, могут быть также либо только представлены в растворителе в растворенном или суспендированном виде. Согласно предпочтительным вариантам растворитель содержит консерванты и/или комплексообразователи. При необходимости к растворителю можно добавлять буферное вещество, такое, например, как тринатрийфосфат, динатрийгидрофосфат, дигидрофосфат натрия, натриевая соль ЭДТК, ЭДТК, их смеси и другие известные из уровня техники вещества. Предпочтительны дигидрофосфат натрия, динатрийгидрофосфат,тринатрийгидрофосфат, дигидрофосфат калия,гидрофосфат калия, трикалийгидрофосфат и их смеси. Добавлять буферные субстанции особенно целесообразно в тех случаях, когда значение рН способного к длительному хранению концентрата активного вещества по изобретению значительно отличается от этого значения, требуемого для применения, например, когда это способствует повышению стойкости активного вещества при хранении. В этом случае концентрацию буферной субстанции в разбавителе следует выбирать в таких пределах, чтобы после смешения концентрата активного вещества с разбавителем требуемое значение рН готовой к применению аэрозольной композиции составляло предпочтительно от 2,0 до 7,0, особенно предпочтительно от 4,0 до 6,0 и наиболее предпочтительно от 4,5 до 5,5. Согласно одному из предпочтительных вариантов лекарственная композиция содержит комплексообразователь, выбранный предпочтительно из группы комплексообразователей, названных выше при описании состава концентрата активного вещества. Количество комплексообразователя составляет при этом до 100 мг/100 мл, предпочтительно до 50 мг/100 мл. Предпочтительным комплексообразователем является ЭТДК. Таким образом, точный состав разбавителя определяется предназначаемой для применения лекарственной композицией совместно с концентратом активного вещества. Как указывалось выше, ни предлагаемый в изобретении, способный к длительному хранению концентрат активного вещества, ни получаемая из него путем разбавления готовая к применению лекарственная композиция не содержат пропеллент. Процесс смешения целесообразно проводить при температуре окружающей среды и нормальном давлении. 8 Одно из преимуществ концентрата активного вещества по изобретению состоит в том,что из него непосредственно путем разбавления в течение очень короткого промежутка времени,например в течение нескольких минут, а при определенных условиях даже в течение нескольких секунд, можно приготавливать терапевтически эффективную и/или пригодную для применения с помощью соответствующего распылителя композицию. При этом такое смешение могут осуществлять и сами пациенты, не обладающие, как правило, знаниями фармацевтики. Для применения в ингаляционной терапии концентрат активного вещества по изобретению разбавляют предпочтительно перед первым введением с использованием соответствующего распылителя, после чего с его помощью ингалируют полученную лекарственную композицию. В контексте настоящего описания в качестве пригодных для указанных целей распылителей рассматриваются такие распылители, которые могут распылять не содержащие пропеллента жидкие композиции. К предпочтительным распылителям такого типа относятся, например,ингаляторы или распылители высокого давления, описанные в заявках WO 91/14468, в разделе "Atomizing Device and Methods", или WO 97/12687, в частности представленные в ней на фиг. 6 а и 6b, которые включены в полном объеме в настоящее описание в качестве ссылки. Эти распылители предназначены, как правило, для предпочтительного применения с их помощью определенных лекарственных композиций в виде растворов, а не суспензий. Концентрат активного вещества по изобретению и разбавитель целесообразно помещать раздельно в соответствующую, пригодную для ингаляторов емкость, выполненную таким образом, чтобы, помещая ее в распылитель,обеспечить тем самым автоматическое смешение обоих компонентов друг с другом или же смешивать их непосредственно перед первым применением, quasi in situ. Предпочтительные для таких целей емкости описаны, например, в РСТ/ЕР 95/03183, в WO 97/39831, в частности представленные на фиг. 1, 2, 2 а или 3b, или в немецкой заявке 19847968.9 и представленные в ней, в частности на фиг. 1-11, прежде всего, на фиг. 3, каковые заявки в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки. Указанные емкости пригодны прежде всего для применения в распылителях высокого давления вышеописанного типа. В такой емкости могут быть предусмотрены две или более отделенных друг от друга камеры, по меньшей мере в одну из которых помещают концентрат активного вещества по изобретению, а в другую - разбавитель. Емкость выполняют таким образом, чтобы обеспечить возможность смешения хранящихся в ней раздельно компонентов непосредственно в емко 9 сти, куда помещен предназначенный для этой цели ингалятор. Количество обоих компонентов при этом выбирают таким образом, чтобы в результате их смешения образовывалась аэрозольная композиция, в которой активное вещество, соответственно активные вещества, присутствовали в концентрации, обеспечивающей возможность при однократном или же неоднократном задействовании распылителя вводить рекомендуемую терапевтическую разовую дозу. В контексте настоящего описания такой или подобный метод получения применяемой аэрозольной композиции можно обозначить как метод "in situ", соответственно "quasi in situ", при условии, что для пользователя это не создает дополнительных неудобств, выходящих за рамки обычного манипулирования с ингалятором при использовании аэрозольной композиции с помощью такого ингалятора. Согласно предпочтительным вариантам для хранения в описанном выше сменном патроне (картридже) количество предлагаемого в изобретении устойчивого при хранении концентрата активного вещества выбирают таким образом, чтобы оно соответствовало объему от 0,001 до порядка 0,05 мл, предпочтительно от 0,001 до 0,02 мл. Для хранения композиции по изобретению наряду с вышеописанными можно использовать и иные емкости. Указанная операция по разбавлению концентрата соответствующим фармакологически приемлемым разбавителем является не единственно возможной - ее можно осуществлять и по другой технологии, например смешивать разбавитель с концентратом активного вещества, в открытом сосуде или каким-либо иным образом. Примеры Пример 1. Из 5 мг формотерола (размер частиц 5 мкм) и 0,015 мл воды приготавливают рассчитанную на определенный срок хранения суспензию. С помощью фумаровой кислоты значение рН устанавливают равным 5,0. Получение предназначенной для ингаляции лекарственной композиции. Для ингаляционного применения суспензию разбавляют 4,5 мл раствора воды и этанола в соотношении 1:1 (об./об.), при этом разбавленный раствор содержит 0,45 мг хлорида бензалкония и 2,25 мг натриевой соли ЭТДК, а значение рН устанавливают с помощью НСl равным 5,0. Концентрация концентрата активного вещества превышает концентрацию применяемого раствора приблизительно в 300 раз. Пример 2. Из 5 мг формотерола (размер частиц 5 мкм) и 0,015 мл 20 мас.%-ного водного NaClраствора приготавливают рассчитанную на определенный срок хранения суспензию. С помо 003960 10 щью фумаровой кислоты значение рН устанавливают равным 5,0. Получение предназначенной для ингаляции лекарственной композиции. Для ингаляционного применения суспензию разбавляют 4,5 мл раствора воды и этанола в соотношении 1:1 (об./об.), при этом разбавленный раствор содержит 0,45 мг хлорида бензалкония и 2,25 мг натриевой соли ЭТДК, а значение рН устанавливают с помощью НСl равным 5,0. Концентрация концентрата активного вещества превышает концентрацию применяемого раствора приблизительно в 300 раз. Пример 3. В водном растворе при значении рН 5,0 формотерол при 40 С в течение 3 месяцев разлагается до конечного показателя в 10%. В сравнительной суспензии после хранения в течение 6 месяцев при 40 С никакого разложения не наблюдается. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Устойчивый при хранении, не содержащий пропеллента концентрат активного вещества формотерола, предназначенный для получения не содержащей пропеллента аэрозольной композиции, в состав которого входит формотерол в виде его свободного основания, одной из его фармакологически приемлемых солей или одного из его аддуктов в качестве биологически активного вещества и фармакологически приемлемый растворитель либо суспендирующий агент, при этом концентрация формотерола составляет от 75 до 500 мг/мл. 2. Концентрат активного вещества по п.1,отличающийся тем, что концентрация формотерола составляет от 100 до 400 мг/мл. 3. Концентрат активного вещества по п.1,отличающийся тем, что концентрация формотерола составляет от 250 до 350 мг/мл. 4. Концентрат активного вещества по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что растворитель или суспендирующий агент представляет собой полярную, предпочтительно протонную жидкость. 5. Концентрат активного вещества по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что растворитель или суспендирующий агент представляет собой воду, водный раствор соли, предпочтительно раствор хлорида натрия,этанол либо их смесь. 6. Концентрат активного вещества по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что формотерол представлен в растворенном виде. 7. Концентрат активного вещества по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что формотерол суспендирован в воде или в водном растворе соли. 8. Концентрат активного вещества по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что он до 11 полнительно содержит в своем составе поверхностно-активное вещество, такое как сложный эфир сорбитана, предпочтительно триолеат сорбитана, олеиновую кислоту и/или лецитин. 9. Концентрат активного вещества по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что он дополнительно содержит в своем составе фармакологически приемлемую кислоту, такую как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, аскорбиновая кислота,лимонная кислота, яблочная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота и/или пропионовая кислота, предпочтительно соляную кислоту и/или фумаровую кислоту. 10. Концентрат активного вещества по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что значение рН концентрата составляет от 2,0 до 7,0,предпочтительно от 4,0 до 6,0 и наиболее предпочтительно от 4,5 до 5,5. 11. Концентрат активного вещества по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что он дополнительно содержит в своем составе консервант, антиоксиданты и/или комплексообразователь. 12. Концентрат активного вещества по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что он дополнительно содержит в своем составе один или несколько других ингаляционно активных веществ, предпочтительно выбранных из группы,включающей бетамиметики, антихолинэргические средства, противоаллергические средства,антагонисты лейкотриенов и/или стероиды. 13. Устойчивый при хранении концентрат формотерола в качестве активного вещества,отличающийся тем, что формотерол представлен в виде суспензии в воде в концентрации от 250 до 350 мг/мл, при этом значение рН концентрата установлено в пределах от 4,5 до 5,5, а сам концентрат необязательно содержит фармакологически приемлемую соль в количестве, при котором доля растворенного формотерола со 12 ставляет менее 0,5 мас.%, предпочтительно менее 0,1 мас.%. 14. Способ получения содержащей формотерол аэрозольной композиции, предназначенной для ингаляции, отличающийся тем, что концентрат активного вещества формотерола по любому из пп.1-13 перед введением путем ингаляции разбавляют не содержащим пропеллента,фармакологически приемлемым разбавителем таким образом, чтобы концентрация формотерола в полученной композиции составляла от 0,9 до 1,5 мг/мл. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что в качестве разбавителя используют воду, водный раствор соли, этанол либо их смесь. 16. Способ по п.14, отличающийся тем, что концентрат формотерола представляет собой композицию по п.13, а в качестве разбавителя используют смесь воды и этанола, которая содержит консервант и Na-ЭДТК (натриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты) и значение рН которой установлено в пределах от 4,5 до 5,5. 17. Композиция в виде раствора для ингаляционной терапии, содержащая смесь растворителей из этанола и воды, значение рН которой установлено в пределах от приблизительно 4,5 до 5,5, растворенный формотерол в концентрации от приблизительно 0,9 до 1,5 мг/мл в пересчете на общую массу формотерола, консервант в фармакологически приемлемом количестве иNa-ЭДТК в фармакологически приемлемом количестве. 18. Применение концентрата активного вещества формотерола по любому из пп.1-13 для изготовления содержащей формотерол аэрозольной композиции, предназначенной для ингаляционной терапии. 19. Применение концентрата активного вещества формотерола по любому из пп.1-13 или композиции по п.17 для ингаляционной терапии с использованием ингаляторов.