Замещенный 1, 2, 4 – триазоло[3, 4 - а] пиридазин

1 Настоящее изобретение относится к замещенному производному триазолопиридазина,его использованию в терапии, содержащим его композициям и к способу его получения. Нами обнаружено, что можно получить лекарственные средства, которые оказывают действие, усиливающее познавательную способность, которые можно использовать с меньшим риском просудорожного действия, описанного ранее в отношении бензодиазепиновых рецепторных частичных или полных инверсных агонистов. Предпочтительны инверсные агонисты, которые являются инверсными агонистами для 5-рецептора и относительно лишены активности у сайтов связывания 1-, 2- и 3 рецепторов. В заявках на европейские патенты 0085840 и 0134946 описывается родственный ряд производных 1,2,4-триазоло[3,4-а]фталазина, которые, как указывается, обладают активностью против тревожного состояния. Однако, ни в одной из этих публикаций нет ни описания, ни какого-либо предположения и соединений настоящего изобретения, ни того, что соединения,описанные в указанных заявках, обладают какими-либо усиливающими познавательную способность свойствами. Данное изобретение представляет соединение, которое представляет 3-(5-метилизоксазол-3-ил)-6-(1-метил 1,2,3-триазол-4-ил)метилокси-1,2,4-триазоло[3,4-а]-фталазин. Усиление познавательной способности может быть продемонстрировано с помощью испытания соединения в водном лабиринтеMorris, как описано McNamara and Skelton, Psychobiology, 21:101-108. Функциональную эффективность у различных подтипов рецептора можно вычислить с использованием способа,описанного в WO-A-9625948. Так, например, соединение данного изобретения можно использовать при различных нарушениях центральной нервной системы. Такие нарушения включают делирий, деменцию и амнестические и другие нарушения, относящиеся к познавательной способности. Примерами делирия являются делирий, обусловленный интоксикацией веществом или синдромом отмены вещества, делирий, обусловленный множественной этиологией и делирий NOS (не обозначаемый иным путем). Примерами деменции являются: деменция типа Альцгеймера с ранним наступлением, которая может быть неосложненной или может быть с делирием, бредом или депрессивным настроением; деменция типаAльцгеймера с поздним наступлением, которая может быть неосложненной или может быть с делирием, бредом или депрессивным настроением; васкулярная деменция, которая может быть неосложненной или может быть с делирием, бредом или депрессивным настроением; 2 деменция, обусловленная ВИЧ-заболеванием; деменция, обусловленная травмой сердца; деменция, обусловленная болезнью Паркинсона,деменция, обусловленная болезнью Хантингтона; деменция, обусловленная болезнью Пика; деменция, обусловленная болезнью Крейтцфельда-Якоба; деменция, которая является индуцированной веществом персистенцией или обусловлена множественной этиологией, и деменция NOS. Примерами амнестических нарушений являются нарушение, обусловленное конкретным медицинским состоянием, или нарушение, которое представляет собой индуцированную веществом персистенцию или которое представляет собой амнестическое нарушение NOS. Изобретение представляет также фармацевтические композиции, включающие соединение данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Эти композиции, предпочтительно, находятся в форме единичных доз,таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки,гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозированный аэрозоль или жидкие спреи, капли, ампулы, чрескожные пластыри, автовпрыскивающие устройства или суппозитории; для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального введения или для введения ингаляцией или инсуффляцией. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например общепринятыми таблетирующими ингредиентами, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит,тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или камеди, или поверхностноактивными веществами, такими как моноолеат сорбитана, полиэтиленгликоль, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой, для образования твердой композиции в виде предварительной готовой формы лекарственного препарата, содержащей гомогенную смесь соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Когда на композиции в виде предварительной формы лекарственного препарата ссылаются как на гомогенные, это означает, что активный ингредиент равномерно диспергирован по всей композиции,так что композицию можно легко подразделить на равно эффективные формы единичных доз или дозированные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Данную композицию в виде предварительной готовой препаративной формы затем подразделяют на единичные дозированные формы описанного выше типа, содержащие от 0,1 до около 500 мг активного ингредиента данного изобретения. Типичные дозированные формы содержат от 1 до 100 мг, например 1, 2, 5, 10, 25, 50 или 100 мг активного ингредиента. Таблетки или пилюли новой композиции можно покрыть оболочкой или 3 приготовить иным путем для получения лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия. Например,таблетки или пилюли могут включать в себя внутренний дозированный и наружный дозированный компоненты, причем последний находится в форме оболочки на первом из них. Два компонента могут быть разделены энтерическим слоем, который служит для противостояния распаду в желудке и делает возможным прохождение внутреннего компонента незатронутым в двенадцатиперстную кишку или его замедленное высвобождение. Для таких энтерических слоев или покрытий можно использовать различные материалы, такие материалы включают различные полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы. Жидкие формы, в которые новые композиции данного изобретения могут включаться для введения перорально или инъекцией, включают водные растворы, подходящим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии со съедобными маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также с эликсирами, и подобными фармацевтическими наполнителями. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и природные камеди, такие как трагакант, камедь акации, альгинат, декстран, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы,метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин. Данное изобретение далее предлагает использование соединения изобретения в производстве лекарственного средства для усиления познавательной способности, предпочтительно,у человека, страдающего заболеванием, связанным со слабоумием, таким как болезнь Aльцгеймера. Для улучшения познавательной способности подходящий уровень дозы составляет от около 0,01 до 250 мг/кг в день, предпочтительно от около 0,01 до 100 мг/кг в день, и особенно, от около 0,01 до 5 мг/кг массы тела в день. Соединение можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в день. В некоторых случаях, однако, можно использовать дозу вне этих пределов. Предпочтительно, чтобы соединение данного изобретения перед приготовлением готовой препаративной формы было размолото, например, с использованием пестика и ступки или их промышленного эквивалента, до размера частиц между 1 и 10 мкм, предпочтительно меньше, чем 5 мкм. Соединение можно микронизировать или обработать ультразвуком способами, известными в данной области, или нанонизировать (превратить в наночастицы), например способами, описанными в US-A-5145684. 4 Данное изобретение представляет также способ получения соединения данного изобретения, который включает взаимодействие метилирующего реагента, такого как гексаметилдисилазид лития, с 3-(5-метилизоксазол-3-ил)-6(1H-1,2,3-триазол-5-ил)метилокси-1,2,4-триазоло[3,4-а]фталазином. Реакцию обычно проводят в растворителе,таком как ДМФ, обычно при температуре ниже 0 С с подогреванием приблизительно до комнатной температуры и обычно в атмосфере инертного газа, такого как азот. Реакционную смесь обычно оставляют стоять в течение 4-12 ч. Целевой продукт обычно очищают от других продуктов реакции общепринятой техникой разделения, такой как препаративная ВЭЖХ. Во время любой из вышеуказанных последовательностей синтеза может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Этого можно достичь при помощи общепринятых защитных групп,таких как группы, описанные в Protective GroupsWiley and Sons, 1991. Защитные группы могут удаляться на подходящей последующей стадии с использованием способов, известных в данной области. Соединение в соответствии с данным изобретением эффективно ингибирует связывание[3H]-флумазенила со связывающим бензодиазепин сайтом рецепторов САВАA человека, содержащих 5-субъединицу, стабильно экспрессированных в клетках Ltk. Реагенты Забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS); Буфер для анализа: 10 нМ КН 2 РО 4, 100 мМ КСl, рН 7,4 при комнатной температуре;[3H]-флумазенил (18 нМ для 132 клеток; 18 нМ для 232-клеток; 10 нМ для 332-клеток; 10 нМ для 532-клеток) в буфере для анализа; 100 мкМ флунитразепама в буфере для анализа; Клетки, ресуспендированные в буфере для анализа (1 планшет до 10 мл). Сбор клеток Супернатант удаляют от клеток. Добавляют PBS (приблизительно 20 мл). Клетки соскабливают и помещают в пробирку центрифуги на 50 мл. Процедуру повторяют с дополнительными 10 мл PBS для гарантии того, что наибольшая часть клеток удалена. Клетки гранулируют центрифугированием в течение 20 мин при 3000 об./мин в центрифуге benchtop и затем при желании замораживают. Гранулы ресуспендируют в 10 мл буфера на планшет (25 см х 25 см) клеток. 5 Анализ Анализ можно проводить в глубоких 96 луночных планшетах или в пробирках. Каждая пробирка содержит 300 мкл буфера для анализа; 5 мкл [3H]-флумазенила (конечная концентрация для 132: 1,8 нМ; для 232: 1,8 нМ; для 232: 1,0 нМ; для 532: 1,0 нМ); 50 мкл буфера или носителя-растворителя(например, 10% ДМСО), если соединение растворяется в 10% ДМСО (полностью); испытуемое соединение или флунитразепам (для определения неспецифического связывания), конечная концентрация 10 мкМ; 100 мкл клеток. Смеси для анализа инкубируют в течение 1 ч при 40 С, затем фильтруют с использованием харвестера клеток либо Tomtec либо Brandel на фильтрах GF/B с последующими промываниями 3 х 3 мл охлажденного льдом буфера для испытания. Фильтры сушат и число импульсов подсчитывают жидкостной сцинтилляцией. Ожидаемые величины для общего связывания составляют 3000-4000 распадов в мин для общих подсчетов и менее чем 200 распадов в мин для неспецифического связывания, если используют подсчет жидкостной сцинтилляцией, или 15002000 распадов в мин для общих подсчетов и менее чем 200 распадов в мин для неспецифического связывания, если подсчитывают с твердым сцинтиллятором meltilex. Параметры связывания определяют с помощью нелинейного регрессионного анализа методом наименьших квадратов, из которых можно вычислить константу ингибирования Ki для испытуемого соединения. Соединение в соответствии с данным изобретением эффективно ингибирует связывание[3H]-флумазенила со связывающим бензодиазепин сайтом рецепторов GАВАA человека, содержащих 5-субъединицу, стабильно экспрессированных в клетках Ltk. Соединение сопровождающего примера испытывали в вышеуказанном анализе, и было обнаружено, что оно имеет величину Ki для вытеснения [3H]Ro 15-1788 из 5-субъединицы рецептора GАВАA человека 100 нМ или меньше. Было показано, что соединение данного изобретения усиливает познавательную способность в испытании на крысах с водным лабиринтом (Morris, Learning and Motivation, 1981,12, 239ff). Дальнейшие подробности методики демонстрации того, что данные соединения усиливают познавательную способность, можно найти в WO-A-9625948. Это было показано при минимально эффективной дозе 0,3 мг/кг, при которой соединение данного изобретения обнаруживает 40% занятия (связывания) рецептора. Это было показано также при дозе 3 мг/кг. 6 Соединение данного изобретения можно получить, как описано в следующих примерах. Точные подробности условий реакций и явные модификации методики реакции находятся полностью в пределах знаний и способностей специалиста в данной области. Промежуточный продукт 1. 6-Хлор-3-(5 метилизоксазол-3-ил)-1,2,4-триазоло[3,4-а]фталазин. а) 1-Хлор-4-гидразинофталазин 1,4-Дихлорфталазин (20,0 г, 0,100 моль) добавляют к кипящему раствору моногидрата гидразина (37,3 мл, 0,765 моль) в этаноле (500 мл), и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество собирают фильтрованием и промывают простым эфиром. Материал переносят в нбутанол и раствор аммиака (относительная плотность 0,91) и нагревают до тех пор, пока не растворится твердый продукт. Органический слой отделяют, упаривают в вакууме и остаток подвергают азеотропной перегонке с ксилоломb) 5-Метилизоксазол-3-карбоновая кислота Смесь ацетонилацетона (10 г, 88 ммоль) и смеси азотная кислота (относительная плотность 1,42)/вода (2:3) (50 мл) осторожно доводят до кипячения с обратным холодильником в потоке азота и кипятят в течение 1 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и выдерживают в течение ночи. Получаемое твердое вещество собирают фильтрованием, промывают охлажденной водой (2 х 7 мл) и гексаном и сушат в вакууме, получая указанную в заголовке кислоту (4,4 г, 40%), 1H ЯМР (СDСl3)2,50 (3 Н, д,J=0,8 Гц, Me), 6,41 (д, J=0,8 Гц, Ar-H).(5,24 г, 41,3 ммоль), хлорангидрид бис-(2-оксо 3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты (10,5 г,41,2 ммоль) и триэтиламин (11,5 мл, 82,5 ммоль) добавляют последовательно к перемешиваемой суспензии 1-хлор-4-гидразинофта-лазина (8,00 г, 41,2 ммоль) в дихлорметане (1 л) при 0 С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 0 С в течение 2 ч при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток растирают с водой и твердое вещество отфильтровывают, промывают гексаном и сушат в вакууме, получая кетогидразин (11 г),МС (ES+) m/e 304 [МН]+. Раствор кетогидразина(11 г) и гидрохлорида триэтиламина (2,2 г, 20 мас.%,) в ксилоле (500 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и(х 2), сушат (MgSO4) и упаривают в вакууме, и твердый продукт перекристаллизовывают (дихлорме-тан/гексан), получая указанное в заголовке соединение (6,8 г, 58%), 1H ЯМР (360 МГц, CDCl3)2,59 (3 Н, с, Me), 6,90 (1H, с, ArH), 7,95 (1H, м, Ar-H), 8,07 (1H, м, Ar-H), 8,34(1H, м, Аr-H), 8,78 (1H, с, Ar-H); МС (ES+) m/e 286 [МН]+. Ссылочный пример 1. 3-(5-Метилизоксазол-3-ил)-6-(2-пиридил)метилокси-1,2,4-триазоло[3,4-а]фталазин. Гидрид натрия (244 мг 60% дисперсии в масле, 6,10 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-пиридилкарбинола (470 мг,4,27 ммоль) в ДМФ (60 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, и смесь перемешивают в течение 0,25 ч. После этого времени добавляют промежуточное соединение 1 (1160 мг,4,07 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой(2 Н, м, Ar-H); MC (ES+) m/e 359 [МН]+; Анал. Найдено С, 62,93; Н, 3,56; N, 22,94. C19H14N6O2 0,05 (CH2Cl2) требует С, 63,10; Н, 3,92; N,23,17%. Ссылочный пример 2. 6-(6-Бромпиридин-2 ил)метилокси-3-(5-метилизоксазол-3-ил)-1,2,4-триазоло[3,4-а]фталазин. Указанное в заголовке соединение получают из промежуточного продукта 1 и 2 бромпиридин-6-метанола (Tetrahedron Lett.,1996, 50, 2537) по методике, приведенной для ссылочного примера 1. Продукт выделяют добавлением воды к реакционной смеси и получаемый осадок отфильтровывают. Флэшхроматография на силикагеле с элюированием этилацетатом и перекристаллизация (этилацетат-метанол) дают указанный в заголовке фталазин, т.пл. 247,5-249 С; 1H ЯМР (360 МГц,CDCl3)2,61 (3 Н, д, J=0,7 Гц, Me), 5,73 (2 Н, с,СН 2), 6,82 (1 Н, д, J=0,7 Гц, Ar-H), 7,48 (1 Н, д,J=7,8 Гц, Ar-H), 7,63 (1 Н, т, J=7,7 Гц, Ar-H), 7,76 8 Промежуточный продукт 2. 6-Гидрокси-3(5-метилизоксазол-3-ил)-1,2,4-триазоло[3,4-а]фталазин. Раствор гидроксида натрия (0,67 г, 17 ммоль) в воде (7,5 мл) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного продукта 1(1,0 г, 3,5 ммоль) в диоксане (37,5 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Водный слой отделяют, промывают эфиром (х 1) и затем подкисляют 2 н хлористо-водородной кислотой до достижения рН 2. Твердое вещество, которое осаждается из раствора, отфильтровывают и водный фильтрат экстрагируют дихлорметаном(х 3). Объединенные экстракты сушат (MgSO4) и упаривают в вакууме и объединяют с осадком,получая указанный в заголовке продукт (0,45 г,48%), 1H ЯМР (250 МГц, d6-ДМСО)2,58 (3 Н,д, J=0,7 Гц, Me), 7,07 (1 Н, д, J=0,9 Гц, Ar-H); 7,94 (1 Н, м, Ar-Н), 8,08 (1H, м, Ar-H), 8,24 (1H,д, J=7,4 Гц, Ar-H), 8,54 (1H, д, J=7,4 Гц, Ar-H),13,32 (1H, шир. с, NH); МС (ES+, m/e 268 [MH]+. Ссылочный пример 3. 3-(5-Метилизоксазол-3-ил)-6-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)метилокси-1,2,4-триазоло[3,4-а]фталазин. а) 5-формил-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1,2,3-триазол н-Бутиллитий (6,8 мл 1,6 М раствора в гексанах, 10,9 ммоль) добавляют по каплям в течение 0,08 ч к перемешиваемому раствору 1-[2(триметилсилил)этокси]метил-1,2,3-триазола(J.Heterocycl.Chem. 1992, 29, 1203) (2,077 г,10,42 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -78 С в атмосфере азота. Раствор оставляют для подогрева до -60 С в течение 0,67 ч, затем снова охлаждают до -78 С и добавляют ДМФ (0,9 мл, 11,6 ммоль). Смесь оставляют для подогрева до комнатной температуры и перемешивают в течение 16,5 ч. Добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл) и реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 80 мл). Объединенные эфирные экстракты сушат (MgSО 4),упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью 30% этилацетат/гексан, получая указанный в заголовке триазол (1,713 г, 72%), 1 Н ЯМР (360 МГц, СDСl3)0,01 (9 Н, с, Ме 3Si), 0,92-0,99 (2 Н,м, СН 2), 3,64-3,69 (2 Н, м, CH2), 6,05 (2 Н, с, CH2),8,31 (1 Н, с, Ar-H), 10,12 (1 Н, с, СНО).b) 5-Гидроксиметил-1-[2-(триметилсилил) этокси]метил-1,2,3-триазол Боргидрид натрия (0,284 г, 7,51 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору предыдущего триазола (1,704 г, 7,495 ммоль) в метаноле (8 мл) при 0 С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 0 С в течение 0,5 ч и при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Добавляют воду и смесь распределяют между дихлорметаном и насыщенным рассолом. Водный слой(х 2). Объединенные органические слои сушат(МgSО 4) и упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью 70% этилацетат/гексан, получая указанный в заголовке продукт (1,34 г, 78%). 1H ЯМР (360 МГц,СDСl3)0,00 (9 Н, с, М 3Si), 0,90-0,95 (2 Н, м, CH2),3,58-3,63 (2 Н, м, СН 2), 4,84 (2 Н, с, СН 2), 5,80 (2 Н, с,СН 2), 7,68 (1 Н, С, Ar-H).c) 3-(5-Метилизоксазол-3-ил)-6-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1,2,3-триазол-5 илметилокси-1,2,4-триазоло[3,4-а]фталазин Указанное в заголовке соединение получают из промежуточного продукта 1 и предыдущего спирта по процедуре, описанной для примера 1, 1H ЯМР (360 МГц, CDCl3)0,00 (9 Н, с, Ме 3Si), 0,880,93 (2 Н, м, СН 2), 2,63 (3 Н, с, Me), 3,61-3, 66 (2 Н, м,CH2), 5,92 (2 Н, с, СН 2), 5,97 (2 Н, с, СН 2), 6,89 (1 Н, с,Ar-H), 7,86 (1 Н, м, Ar-H), 8,02 (1 Н, т, J=7,7 Гц, ArH), 8,18 (1 Н, с, Аr-Н); 8,23 (1 Н, д, J=8,0 Гц, Ar-H),8,76 (1 Н, д, J=8,0 Гц; Ar-H) МС (ES+) m/e 479 [МН]+(10 мл) и 2 н НСl (20 мл) нагревают при 50 С в течение 15,25 ч. Раствор подщелачивают до рН 12 насыщенным раствором карбоната натрия и растворители выпаривают в вакууме. Остаток подвергают азеотропной перегонке с этанолом (х 2) и хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью 0-4% метанол/дихлорметан (градиентное элюирование), получая указанный в заголовке продукт, 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)2,65 (3 Н, с, Me),5,73 (2 Н, с, СН 2), 7,02 (1 Н, с, Аr-Н), 7,87 (1 Н, т,J=7,8 Гц, Аr-Н), 7,99-8,03 (2 Н, м, 2 Аr-Н), 8,24 (1 Н,д, J=8,2 Гц, Аr-Н), 8,72 (1 Н, д, J=7,9 Гц, Аr-Н); МС(ES+) m/е 349 [МН]+. Пример 1. 3-(5-Метилизоксазол-3-ил)-6-(1-метил-1,2,3 триазол-5-ил)метилокси-1,2,4-триазоло[3,4-а]фталазин, 3-(5-метилизоксазол-3-ил)-6-(2 метил-1,2,3-триазол-4-ил)метилокси-1,2,4 триазоло[3,4-а]фталазин и 3-(5-метилизоксазол-3 ил)-6-(1-метил-1,2,3-триазол-4-ил)мeтилокси-1,2,4 триазоло[3,4-а]фталазин. Гексаметилдисилазид лития (1,63 мл 1 М раствора в ТГФ, 1,63 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 3-(5-метилизоксазол-3 ил)-6-(1 Н-1,2,3-триазол-5-ил)метилокси-1,2,4 триазоло[3,4-а]фталазина (241 мг, 0,626 ммоль),полученному, как описано в ссылочном примере 3,в ДМФ (50 мл) при -31 С в атмосфере азота. Смесь нагревают до -23 С в течение 1,5 ч, по каплям добавляют метилиодид (0,10 мл, 1,6 ммоль) и реакционную смесь оставляют для подогрева до комнатной температуры в течение ночи. Добавляют воду и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток рас 10 пределяют между дихлорметаном и водой и водную фазу отделяют и снова экстрагируют дихлорметаном (x1). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (x1), сушат (MgSO4) и выпаривают в вакууме. Хроматография остатка на силикагеле с элюированием смесью 0-5% метанол/дихлорметан (градиентное элюирование) с последующей препаративной ВЭЖХ (колонка YMCSil, 250 х 20 мм) с элюированием смесью 5% этанол/1-хлорбутан разделяет изомеры триазола. Наименее полярный изомер (система растворителей ВЭЖХ): 3-(5-метилизоксазол-3-ил)-6-(2 метил-1,2,3-триазол-4-ил)метилокси-1,2,4 триазоло[3,4-а]фталазин, 1H ЯМР ( 400 МГц,СDСl3)2,59 (3 Н, с, Me), 4,21 (3 Н, с, Me), 5,73 (2 Н,с, СН 2), 6,89 (1 Н, с, Аr-Н), 7,79 (1 Н, м, Аr-Н), 7,94(1 Н, с, Аr-Н); МС (ES+) m/e 363 [МН]+. Наиболее полярный изомер (система растворителей ВЭЖХ): 3-(5-метилизоксазол-3-ил)-6-(1 метил-1,2,3-триазол-5-ил)метилокси-1,2,4 триазоло[3,4-а]фталазин, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)2,56 (3 Н, с, Me), 4,19 (3 Н, с, Me), 5,76 (2 Н, с, СН 2),6,82 (1 Н, с, Аr-Н), 7,80 (1 Н, м, Аr-Н), 7,96 (1 Н, м,Аr-Н), 8,04 (1 Н, с, Аr-Н), 8,12 (1 Н, д, J=8,8 Гц, АrН), 8,67 (1 Н, д, J=8,0 Гц, Аr-Н); МС (ES+) m/e 363[MH]+. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. 3-(5-Метилизоксазол-3-ил)-6-(1-метил-1,2,3 триазол-4-ил)метилокси-1,2,4-триазоло[3,4-а]фталазин. 2. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, описанное в п.1, и фармацевтически приемлемый носитель. 3. Применение 3-(5-метилизоксазол-3-ил)-6(1-метил-1,2,3-триазол-4-ил)метилокси-1,2,4 триазоло-[3,4-а]фталазина для лечения человека или животного. 4. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для повышения умственной способности. 5. Способ усиления умственной способности у субъекта, страдающего пониженной умственной способностью, который включает введение указанному субъекту количества соединения по п.1, усиливающего умственную способность.