Композиция телмисартана и способ ее получения

Композиция, содержащая активное вещество телмисартан, которая состоит из гранул смеси телмисартана, где активное вещество находится в форме солей щелочных металлов, а также органическое или неорганическое основание, выбранное из группы, включающей меглумин, гидроксид натрия и гидроксид калия или их смеси, связующее вещество, наиболее предпочтительно поливинилпирролидон, сорбит и необязательно другие вспомогательные вещества; при этом композиция дополнительно содержит вне указанных гранул частицы сорбита и необязательно других вспомогательных веществ, причем размер 99 мас.% всех гранул смеси телмисартана составляет менее 1,0 мм, а размер 95 мас.% всех гранул сорбита в композиции, как в гранулах смеси телмисартана, так и вне их, находится в диапазоне от 0 до 0,250 мм. Область техники Изобретение относится к твердой фармацевтической композиции телмисартана. Предшествующий уровень техники Согласно WO 0027397 высушенный распылением гранулят телмисартана с сорбитом смешивают с гранулятом лацидипина и после добавления скользящего вещества смесь таблетируют. В US 2005/0089575 опубликовано исследование совместимости телмисартана и гидрохлортиазида. В документе рассматриваются многослойные таблетки в качестве наиболее приемлемого решения. Первый слой представляет собой аморфную соль телмисартана натрия и другого одного гидрохлортиазида(или, в общем, диуретика). Данные многослойные таблетки позволяют решить и плохую растворимость телмисартана, и необходимость незамедлительного высвобождения ГХТ (гидрохлортиазид). Согласно этому документу, слой телмисартана получают приготовлением водного раствора телмисартана вместе с основным веществом и солюбилизатором. Далее, этот раствор высушивают распылением с получением высушенного распылением гранулята. Наконец, гранулят смешивают с наполнителем и скользящим веществом. Слой гидрохлортиазида получают смешиванием и гранулированием ГХТ с компонентами распадающейся таблетки. Заранее подготовленные смеси прессуют в многослойную таблетку способами, известными из уровня техники. Согласно WO 04028505 поверхностно-активное вещество, конкретно полоксамер, добавляют к композиции для улучшения приготовления лекарственной формы телмисартана. Также, используют либо высушивание распылением телмисартана, либо телмисартан распыляют на твердый носитель, состоящий, например, из сахарного спирта. Известный способ получения фармацевтической композиции с телмисартаном можно обобщить как стадию высушивания распылением раствора исключительно телмисартана и основания одного либо с добавлением твердого растворителя и стадию смешивания с другими ингредиентами. Если применяются другие активные вещества, используется другой гранулят указанного вещества, который либо смешивают с гранулятом телмисартана, либо прессуют в многослойные таблетки. К сожалению, опыт показывает, что при использовании на практике конкретных альтернатив способа, описанного в общих чертах, скорость высвобождения активного вещества варьирует в каждом отдельном случае или даже от партии к партии. Поэтому задачей является обнаружение способа получения таблеток, содержащих телмисартан и,возможно, другое активное вещество, обеспечивающего воспроизводимые свойства продукта в широком диапазоне доз активного вещества. Описание изобретения В изобретении предложена композиция, содержащая телмисартан в качестве активного вещества,состоящая из гранул смеси телмисартана, где активное вещество находится в виде солей щелочных металлов, органического или неорганического основания, выбранного из меглумина, гидроксида натрия или калия, или смеси подобных оснований, связующего вещества, наиболее подходящим является поливинилпирролидон, сорбит, и необязательно других вспомогательных веществ; при этом композиция дополнительно содержит вне указанных гранул, частицы сорбита и необязательно других вспомогательных веществ, где размер 99 мас.% всех частиц смеси телмисартана составляет менее 1,0 мм, а размер 95 мас.% всех частиц сорбита, содержащихся в композиции, как внутри гранул, так и за пределами гранул смеси телмисартана, находится в диапазоне от 0 до 0,250 мм. В предпочтительном воплощении размер от 70 до 80 мас.% гранул смеси телмисартана находится в диапазоне от 0,1 до 0,8 мм и от 60 до 70 мас.% частиц сорбита, содержащегося в композиции, находится в диапазоне размеров от 0 до 0,125 мм. Другим фактором, влияющим на скорость высвобождения активного вещества, является размер частиц данного вещества. Как правило, чем более равномерным является распределение указанных размеров, тем более воспроизводимым является высвобождение. В случае композиций телмисартана согласно изобретению выяснилось, что наиболее предпочтительный размер частиц телмисартана находится в диапазоне от 0,5 до 5 мкм, частицы могут образовывать кластеры, однако не более 50 мкм. Кроме того, в наиболее предпочтительном воплощении изобретения выбрали ПВП (поливинилпирролидон, Повидон) тип 25 в количестве 8,3 мас.%, исходя из общей массы композиции. В настоящем изобретении также предложен способ получения указанной выше композиции, заключающийся в растворении телмисартана в растворе гидроксида натрия или калия, добавлении определенного количества ПВП и распылении раствора на псевдоожиженный слой сорбита. Подробное описание изобретения Несмотря на то что композиции телмисартана известны, всегда существовала проблема поиска таких параметров композиции, которые бы обеспечивали воспроизводимые результаты высвобождения активного вещества (растворения). Эксперименты показали, что даже при одинаковом составе композиции и при соблюдении одинаковой процедуры характеристики композиции, в частности скорость высвобождения активного вещества, существенно разняться от партии к партии. Скорость высвобождения активного вещества (расстворение) представляет собой один из существенных факторов, влияющих на кривую растворимости активного вещества в плазме крови. Данный фактор также имеет отношение к биодоступности фармацевтического агента, т.е. фракции общей дозы, абсорбируемой организмом. Поэтому обеспечение воспроизводимости высвобождения активного вещества является абсолютно необходимой задачей разработки композиции. Однако после обеспечения воспроизводимости растворения необходимо установить уровень, позволяющий поддерживать эффективную концентрацию в плазме крови в течение периода между введениями двух доз. Также необходимо убедиться, что концентрация не будет превышать предела, выше которого существует возможность негативного воздействия на пациента в любом случае. Таким образом, другая задача заключается в точности установления скорости высвобождения вещества из композиции и четких средствах обеспечения подобного высвобождения. Соответственно, композиция по настоящему изобретения определяется параметрами, приводящими к воспроизводимости растворения, и в предпочтительном воплощении такими параметрами, которые будут обеспечивать конкретные величины растворения или зависимость его от времени, что позволяет достичь желаемое конечное воздействие. Было обнаружено, что для достижения желаемого эффекта необходимо приготовить такую композицию, которая будет характеризоваться следующими величинами в условиях, описанных в Европейской фармакопее способом с использованием вращающейся корзинки при 100 об/мин: В кислотной среде 0,01 М HCl должны соблюдаться следующие пределы: и в среде фосфатного буфера при рН 6-8: Касательно скорости растворения любого вещества, размер его поверхности, выраженный размером частиц активного вещества, является вполне очевидным параметром. Чем меньше размер частиц, тем большей поверхностью они обладают, и можно правомерно считать, что они будут растворяться быстрее. Поэтому вполне очевидно и не отмечается явно в описании изобретения, что все параметры должны соблюдаться при постоянном размере частиц активного вещества. Неожиданно было обнаружено, что размер гранул, в которых содержится телмисартан, является существенным параметром, обеспечивающим воспроизводимость растворения. Почти все гранулы должны быть меньше 1 мм. Вторым условием обеспечения воспроизводимости растворения является размер свободных частиц сорбита в композиции. Большинство частиц должно быть меньше 0,250 мм. Однако было обнаружено, что для улучшения дальнейших характеристик композиции предпочтительно, если гранулы смеси телмисартана будут иметь распределение в размере от 0,1 до 0,8 мм в количестве 3/4 от общей массы. Также, касательно свободного сорбита, предпочтительно, чтобы частицы были менее 0,125 мм в количестве 2/3 от массы используемого вещества. Массовые фракции отдельных частиц, рассортированных по размерам, определяют анализом гранулометрического состава, результат которого описан более подробно в примерах, приведенных ниже. В предпочтительном воплощении активное вещество находится во внутригранулярном пространстве. В частности, гранулы связаны раствором, который содержит связующее вещество ПВП, соль телмисартана щелочного металла и гидроксид щелочного металла, а также возможно меглумин. С точки зрения дополнительных характеристик продукта композиции, где меглумин находится за пределами гранул смеси телмисартана, рассматриваются как более подходящие. Способ получения композиций, описанный ниже, т.е. распыление активного вещества на твердый носитель, известен как способ, обеспечивающий относительно узкое распределение по размерам частиц,который можно установить с помощью настройки параметров конкретного оборудования. Однако, в случае данной смеси телмисартана установлено, что частицы стремяться образовывать кластеры. Для достижения желаемого растворения частицы с размером от 0,5 до 5 мкм с кластерами менее 50 мкм считаются приемлемыми. Обычные параметры частиц составляют от 2 мкм и кластеров 30-50 мкм. Очевидно,что композиция по изобретению может также обладать желаемым растворением с размерами частиц/кластеров с другими соотношениями. Размеры частиц активного вещества в грануляте можно установить способами Рамановской или ИК спектроскопии, в частности способом, известным как картирование. В процессе разработки композиции по изобретению было обнаружено, что используемое связующее вещество ПВП играет важную роль в конечном растворении активного вещества. Для успешной установки параметров можно использовать различные типы ПВП. Однако количество каждого типа следует определять отдельно. Поливинилпирролидон типов 25, 30 или 90, т.е. молекулярных масс 30,000,50,000 и 1,000,000, соответственно, можно принимать к рассмотрению. В случае использования ПВП типа 25, 30 или 90 оптимальные величины находятся в диапазоне от 2 до 10 мас.%. ПВП типа 25 является применимым в количестве от 6 до 10%, более предпочтительно в количестве 8,3 0,5 мас.%. Способ получения Телмисартан растворяют в воде, предпочтительно в смеси вода/этанол, в присутствии основного вещества, такого как NaOH, KOH, меглумин, и т.п., предпочтительно только NaOH, и связующего вещества, являющимся ПВП, которое служит не только как связующее вещество, но также как стабилизатор раствора. Этот раствор используют для влажного гранулирования сорбита. Высушенный и просеянный гранулят смешивают с частью растворимого наполнителя, сорбита и других примесей, таких как меглумин или стеарат магния. Конкретные параметры способа с псевдоожиженным слоем, такие как температура псевдоожиженного слоя (например, воздуха), скорость распыления раствора телмисартана на псевдоожиженный слой или размер частиц для распыления, следует устанавливать, исходя из особенностей используемого оборудования для гранулирования в псевдоожиженном слое. Примеры конкретных параметров гранулирования приведены ниже; однако, их нельзя использовать для любого оборудования, они служат исключительно для иллюстративных целей. Важным параметром, который необходимо учитывать в любом типе оборудования, является размер частиц сорбита перед началом гранулирования. Большая часть частиц должна быть меньше 250 мкм и предпочтительно 2/3 данных частиц должны быть меньше 0,125 мм. Примеры Во всех примерах, приведенных ниже, для получения композиции использовали сорбит в частицах,98% которых обладали размером меньше 0,250 мм и 67% меньше 0,1 мм. Композиция А. Телмисартан 80 мг табл. Общая масса загрузки составляла 10 кг. Телмисартан растворяли в растворе NaOH и повидона. Сорбит гранулировали в псевдоожиженном слое с полученным раствором. Гранулирование выполняли в оборудовании WSG 15 со средней скоростью распыления 10 г/минкг сорбита при температуре воздуха на входе в диапазоне от 47 до 55 С, температура продукта находилась в диапазоне от 30 до 40 С. Полученный гранулят высушивали в псевдоожиженном слое. После высушивания гранулят просеивали и последовательно смешивали с оставшимся количеством сорбита, меглумина и стеарата магния. Сердцевины массой 480 мг прессовали из полученного материала для таблетирования. Полученные сердцевины характеризовались высвобождением 39% активного вещества после 15 мин, 72% активного вещества после 30 мин и 95% после 45 мин в оборудовании для растворения согласно Европейской фармакопее в 0,01 М HCl. Гранулят, полученный способом, описанным выше, характеризовался следующим гранулометрическим составом: Общая масса загрузки составляла 1 кг. Телмисартан растворяли в растворе NaOH и повидона. Сорбит гранулировали в псевдоожиженном слое с полученным раствором. Гранулирование выполняли в оборудовании Aeromatic MP1 со средней скоростью распыления 21 г/минкг сорбита при температуре воздуха на входе в диапазоне от 47 до 55 С,а температура продукта находилась в диапазоне от 33 до 34 С. Полученный гранулят высушивали в псевдоожиженном слое. После высушивания гранулят просеивали и последовательно смешивали с оставшимся количеством сорбита и стеарата магния. Сердцевины массой 480 мг прессовали из полученного материала для таблетирования. Полученные сердцевины характеризовались высвобождением 26% активного вещества после 15 мин, 44% активного вещества после 30 мин и 57% после 45 мин в оборудовании для растворения согласно Европейской фармакопее в 0,01 М HCl. Гранулометрический состав гранулята после просеивания: Общая масса загрузки составляла 1 кг. Телмисартан растворяли в растворе NaOH и повидона. Сорбит гранулировали в псевдоожиженном слое полученным раствором. Гранулирование выполняли в оборудовании Aeromatic MP1 со средней скоростью распыления 18 г/минкг сорбита при температуре воздуха на входе в диапазоне от 47 до 55 С,а температура продукта находилась в диапазоне от 33 до 36 С. Полученный гранулят высушивали в псевдоожиженном слое. После высушивания гранулят просеивали и последовательно смешивали с оставшимся количеством сорбита, меглумина и стеарата магния. Сердцевины массом 480 мг прессовали из полученного материала для таблетирования. Полученные сердцевины характеризовались высвобождением 30% активного вещества после 15 мин, 52% активного вещества после 30 мин и 69% после 45 мин в оборудовании для растворения согласно Европейской фармакопее в 0,01 М HCl. Гранулометрический состав гранулята после просеивания: ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая фармацевтическая композиция телмисартана, отличающаяся тем, что она содержит гранулы смеси, содержащей телмисартан в форме солей щелочных металлов, органическое или неорганическое основание, выбранное из группы, включающей меглумин, гидроксид натрия, гидроксид калия и их смеси, связующее вещество, представляющее собой поливинилпирролидон, сорбит и необязательно другие вспомогательные вещества; при этом композиция содержит вне указанных гранул частицы сорбита и необязательно других вспомогательных веществ, причем размер от 70 до 80 мас.% гранул телмисартана составляет от 0,1 до 0,8 мм, а размер от 60 до 70 мас.% всех частиц сорбита как в гранулах телмисартана,так и вне этих гранул составляет менее 0,125 мм. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что смесь с телмисартаном состоит из частиц сорбита, связанных в гранулят раствором соли телмисартана и поливинилпирролидона, а также основания, представляющего собой гидроксид калия или натрия, необязательно в смеси с меглумином. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что поливинилпирролидон представляет собой поливинилпирролидон (ПВП) типа 25, 30 или 90 в количестве от 2 до 10 мас.%. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что поливинилпирролидон представляет собой ПВП типа 25 в количестве от 6 до 10 мас.%. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что количество ПВП типа 25 выбрано в диапазоне 8,30,5 мас.%. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.2-5, отличающаяся тем, что она содержит гранулы с телмисартаном, содержащие соль телмисартана с размером частиц от 0,5 до 5 мкм, и образованные ими кластеры имеют размер не более 50 мкм. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.2-6, отличающаяся тем, что гранулы с телмисартаном содержат гидроксид калия или натрия внутри гранул и меглумин вне гранул. 8. Способ получения композиции по любому из пп.1-7, включающий получение гранул с телмисар-4 019374 таном, заключающийся в распылении раствора телмисартана в воде или в смеси воды и этанола, органического или неорганического основания, выбранного из меглумина, гидроксида натрия или калия, и поливинилпирролидона на псевдоожиженный слой сорбита, после чего высушенный гранулят смешивают с другой порцией сорбита, необязательно с меглумином, а также другими вспомогательными веществами. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что меглумин не содержится в распыляемом растворе телмисартана, но смешивается с конечным гранулятом с телмисартаном. 10. Способ по п.8 или 9, отличающийся тем, что к грануляту дополнительно добавляют скользящее вещество, выбранное из солей стеариновой кислоты, талька или коллоидного диоксида кремния. 11. Способ по любому из пп.8-10, отличающийся тем, что распыляют от 0,5 до 3 мас.% гидроксида калия или натрия, и от 10 до 20 мас.% телмисартана, и от 1 до 10 мас.% меглумина, и от 0,5 до 3 мас.% стеарата магния, исходя из конечной массы композиции, дополнительно распыляют на или добавляют к полученному грануляту. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что добавляют от 1 до 2 мас.% гидроксида калия или натрия, от 4 до 8 мас.% меглумина, от 10 до 20 мас.% телмисартана и от 0,8 до 2,5 мас.% стеарата магния,исходя из конечной массы композиции.