Способ получения 4′-[[4-метил-6-(1-метил-1н-бензимидазол-2-ил)-2-пропил-1н-бензимидазол-1-ил]метил]бифенил-2-карбоновой кислоты (телмисартана)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента В изобретении карбоновую кислоту общей формулы R1COOH, где R1 представляет собой атом водорода или С 1-С 4-алкил, добавляют к раствору калиевой соли телмисартана в спирте формулыR2OH с содержанием воды менее 2%, где R2 является этилом или метилом. 015790 Область техники Изобретение представляет собой усовершенствованный способ получения 4'-4-метил-6-(1-метил 1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-пропил-1 Н-бензимидазол-1-ил]метил]бифенил-2-карбоновой кислоты (телмисартана) (I) Телмисартан принадлежит к группе антагонистов рецепторов ангиотензина II, которые используются в качестве медикаментов для терапии сердечно-сосудистой системы, особенно для контроля высокого кровяного давления. Лекарственная форма телмисартана была впервые представлена на рынке в 1998 году Берингер Ингельхайм (Boehringer Engelheim) под торговым названием Micardis. Данная группа содержит такие важные лекарства, как лосартан (Cozaar), ирбесартан (Avapro) или валсартан(Diovan). Однако в отличие от данных веществ телмисартан обладает большей эффективностью даже в последние часы интервала введения. Предшествующий уровень техники Телмисартан (I) получают в соответствии с первоначальным патентом Берингер Ингельхайм(Boehringer Ingelheim) (US 5591762) из трет-бутилового эфира телмисартана (II). Гидролиз проводят с применением трифторуксусной кислоты в токсичном растворителе N,N-диметилформамиде. Согласно другому патенту, принадлежащему той же компании (US 2004236113), производство было проблематичным, по этой причине данную процедуру заменили гидролизом соответствующего нитрила (III). Однако во время гидролиза, который проводят в присутствии гидроксида калия в этиленгликоле, применяют высокую температуру (160 С), что вызывает потемнение продукта, который впоследствии необходимо очищать с помощью активированного угля. Кроме того, для производства нескольких тонн потребуются существенные затраты энергии. В более недавней заявке Ципла (Cipla, WO 2005/108375) последние две стадии синтеза (III+IV) объединены в одну, телмисартан выделяют после щелочного гидролиза путем подкисления реакционной смеси в воде или экстракцией дихлорметаном и осаждением ацетоном. Оба способа выделения являются неприемлемыми для промышленного производства. В случае, когда телмисартан находится в кристаллической форме А, его выделение из воды или водных растворов органических растворителей представляет собой крайне сложный процесс, поскольку образуется плохо фильтруемый продукт. Экстракция дихлорметаном и осаждение ацетоном обеспечивают получение хорошо фильтруемого продукта, однако использование дихлорметана невозможно фактически с точки зрения защиты окружающей среды.-1 015790 Другой способ был описан Д-ром Редди (WO 2006/044754), где исходным веществом является гидрохлорид метилового эфира телмисартана, который гидролизуют с получением калиевой соли телмисартана, которую далее подкисляют в водном растворе ацетонитрила, после выделения продукт кристаллизуют из смеси дихлорметана/метанола и затем только из метанола, причем используют установку, работающую под давлением, для растворения в метаноле при температуре выше его точки кипения (80 С). В результате этой сложной процедуры, которая делает очевидными недостатки, упомянутые выше, получают продукт с низким выходом. Способ Тева (Teva, WO 2006/044648) во многом схож с описанным выше способом Ципла, при котором последние две стадии синтеза также объединены. Способ включает разделение фаз, что приводит к низким выходам (69-80%) и, кроме того, усложняет процесс. В качестве исходного вещества используют трет-бутиловый эфир телмисартана (II), который сначала переводят в дигидрохлорид телмисартана, который, в свою очередь, под воздействием водного раствора аммиака в метаноле переходит в телмисартан с низким общим выходом 73%. Описание изобретения Целью настоящего изобретения является разработка улучшенного способа получения 4'-4-метил 6-(1-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-пропил-1 Н-бензимидазол-1-ил]метил]бифенил-2-карбоновой кислоты (телмисартана) (I). Сущность изобретения заключается в неожиданном наблюдении, что фильтруемость кристаллической формы А телмисартана в спиртах зависит от содержания воды и, следовательно, лучшим вариантом является его выделение из безводного растворителя. Более того, неожиданно было обнаружено, что фильтруемость улучшается в присутствии калийных солей карбоновых кислот,что в дальнейшем существенно увеличивает выход продукта. Кроме того, использование карбоновых кислот при получении телмисартана из его калиевых солей обеспечивает высокую чистоту продукта. Подробное описание изобретения Берингер Ингельхайм в патенте США 6410742 описывал получение новой полиморфной формы В,которая считается обладающей лучшей фильтруемостью по сравнению с первоначально описанной формой А. Тем не менее сравнительный эксперимент включает кристаллизацию из этанола, при которой телмисартан переводят в соль аммония действием водного раствора аммиака и далее телмисартан кристаллизуют, добавляя уксусную кислоту. Так, во время кристаллизации система содержит 2,5% воды,которая существенным образом ухудшает фильтруемость. В данном случае неожиданно обнаружили, что содержание воды в этаноле является ключевым фактором, влияющим на фильтруемость реакционной смеси. Установили, что фильтруемость сильно зависит от содержания воды, так же как и от содержания неорганических солей. Провели эксперимент, в котором в одинаковых условиях измеряли время фильтрации продукта в зависимости от содержания воды и неорганических солей (момент окончания фильтрации определяли как отсутствие фазы растворителя над аспирированными кристаллами) (таблица). Кристаллизацию выполняли путем добавления уксусной или муравьиной кислоты к этанольному или метанольному раствору аммониевой или калиевой соли телмисартана в соответствии с патентом США 6410742.-2 015790 Из таблицы видно, что в промышленном масштабе количество воды и неорганических солей будет играть ключевую роль. Количество воды имеет принципиальное воздействие на фильтруемость продукта, также повышенное содержание калиевых солей карбоновых кислот уменьшает растворимость телмисартана и поэтому оказывает положительное влияние на выход продукта. Если получение телмисартана начинают из соответствующего метилового эфира, также важно получить продукт, не содержащий неорганические примеси. Поэтому используемые неорганические соли должны обладать высокой растворимостью в применяющихся спиртах. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ получения кристаллической формы А телмисартана, при котором карбоновую кислоту общей формулы R1COOH, где R1 является атомом водорода или С 1-С 4-алкилом, добавляют к раствору калиевой соли телмисартана в спирте формулы R2OH с содержанием воды менее 2%, где R2 является этилом или метилом, и продукт кристаллизуют. Предпочтительно калиевую соль телмисартана получают гидролизом алкилового эфира телмисартана общей формулы (VIII) где R представляет собой метил или этил,с гидроксидом калия в спирте формулы R2OH, где R2 является этилом или метилом. В рамках изобретения является подходящим, если калиевую соль телмисартана получают нейтрализацией телмисартана гидроксидом калия. Предпочтительно содержание полученной калиевой соли карбоновой кислоты R1COOH, выраженное в виде массового соотношения соль/телмисартан, во время кристаллизации составляет 20-150%. Предпочтительно в качестве карбоновой кислоты используют уксусную или муравьиную кислоту. В одном из воплощений предпочтительно содержание воды в системе составляет менее 1%. В другом воплощении изобретение предлагает способ получения кристаллической формы А телмисартана, отличающийся тем, что эфир телмисартана (VIII) нагревают в метаноле с содержанием воды менее 1 мас.% вместе с гидроксидом калия до температуры кипения в течение от 12 до 48 ч, к раствору добавляют муравьиную или уксусную кислоту и после охлаждения выделяют кристаллическую форму А продукта. Предпочтительно телмисартан формы А кристаллизуют при температуре от -10 до 10 С. В целях изобретения является подходящим, если соотношение телмисартана, гидроксида калия и муравьиной или уксусной кислоты выбрано таким образом, чтобы получить конечное массовое соотношение калиевой соли выбранной органической кислоты и полученного телмисартана от 1:2 до 6:5. В ходе экспериментов было обнаружено, что гидролиз метилового эфира телмисартана наиболее уместно проводить с помощью гидроксида калия в безводном метаноле; после завершения реакции при добавлении уксусной или муравьиной кислоты получают кристаллическую форму А телмисартана. Хотя продукт содержит существенное количество ацетата или формиата калия, было обнаружено, что в результате реакции образуется продукт с низким содержанием ацетата или формиата калия, выраженных низким содержанием сульфатной золы. Подобный способ проведения реакции удовлетворяет требованиям, предъявляемым к синтезу в промышленных масштабах. Изобретение далее более детально разъяснено в примерах, приведенных ниже. Эти примеры иллюстрируют преимущества способа по изобретению и носят только иллюстративный характер, ни коим образом не ограничивая объем настоящего изобретения.-3 015790 Примеры Пример 1. 4'-4-Метил-6-(1-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-пропил-1 Н-бензимидазол-1-ил]метил]бифенил-2 карбоновая кислота (телмисартан). Метиловый эфир телмисартана (VI) (40 г) кипятили в сосуде с обратным холодильником в метаноле(440 мл) с гидроксидом калия (14,9 г) в течение 24 ч. К кипящему раствору добавляли метанол (240 мл) и затем уксусную кислоту (45,5 г). При кипении смесь перемешивали еще 1 ч, затем охлаждали до 4 С и продукт аспирировали в течение 1 ч, затем промывали метанолом (280 мл). После высушивания при комнатной температуре (24 ч) получали 35,18 г (90%) продукта. Результаты анализа: Пример 2. 4'-4-Метил-6-(1-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-пропил-1 Н-бензимидазол-1-ил]метил]бифенил-2 карбоновая кислота (телмисартан). Метиловый эфир телмисартана (VI) (20 г) кипятили в сосуде с обратным холодильником в метаноле(300 мл) с гидроксидом калия (7 г) в течение 24 ч. После добавления муравьиной кислоты (17 г) и охлаждения до 4 С продукт аспирировали в течение 1 ч, затем промывали метанолом (280 мл) После высушивания при комнатной температуре (24 ч) получали 18,7 г (96%) продукта. Пример 3. 4'-4-Метил-6-(1-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-пропил-1 Н-бензимидазол-1-ил]метил]бифенил-2 карбоновая кислота (телмисартан). Метиловый эфир телмисартана (VI) (20 кг) кипятили в колбе с обратным холодильником в метаноле (400 л) с гидроксидом калия (7 кг) в течение 24 ч. После добавления уксусной кислоты (20 кг) и охлаждения до 4 С продукт аспирировали в течение 1 ч, затем промывали метанолом (280 л). После высушивания при комнатной температуре (24 ч) получали 18,5 кг (95%) продукта. Пример 4. 4'-4-Метил-6-(1-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-пропил-1 Н-бензимидазол-1-ил]метил]бифенил-2 карбоновая кислота (телмисартан). Метиловый эфир телмисартана (40 г) кипятили в сосуде с обратным холодильником в метаноле(240 мл) с гидроксидом калия (14,9 г) в течение 24 ч. К кипящему раствору добавляли метанол (240 мл) и затем уксусную кислоту (45,5 г). После смесь охлаждали до 4 С и продукт аспирировали в течение 1 ч,затем промывали метанолом (280 мл). После высушивания при комнатной температуре (24 ч) получали 36 г (92%) продукта. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения кристаллической формы А телмисартана (I) отличающийся тем, что карбоновую кислоту общей формулы R1COOH, где R1 является атомом водорода или С 1-С 4-алкилом, добавляют к раствору калиевой соли телмисартана (VII) в спирте формулы R2OH с содержанием воды менее 2%, где R2 является этилом или метилом, и получен-4 015790 ный продукт кристаллизуют. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что калиевую соль телмисартана получают гидролизом алкилового эфира телмисартана общей формулы (VIII) где R представляет собой метил или этил,с гидроксидом калия в спирте формулы R2OH, где R2 является этилом или метилом. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что калиевую соль телмисартана получают нейтрализацией телмисартана формулы (I) гидроксидом калия. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что содержание полученной калиевой соли карбоновой кислоты R1COOH, выраженное в виде массового соотношения соль/телмисартан, во время кристаллизации составляет 20-150%. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве карбоновой кислоты используют уксусную или муравьиную кислоту. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что содержание воды в системе составляет менее 1%. 7. Способ по п.2, отличающийся тем, что эфир телмисартана (VIII) нагревают в метаноле с содержанием воды менее 1 мас.% вместе с гидроксидом калия до температуры кипения в течение от 12 до 48 ч, к раствору добавляют муравьиную или уксусную кислоту и после охлаждения выделяют кристаллическую форму А продукта. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что телмисартан формы А кристаллизуют при температуре от-10 до 10 С. 9. Способ по п.7, отличающийся тем, что соотношение телмисартана, гидроксида калия и муравьиной или уксусной кислот подбирают таким образом, чтобы получить конечное массовое соотношение калиевой соли выбранной органической кислоты и полученного телмисартана от 1:2 до 6:5.