Композиция на основе алкалоидов эбурнаменинового типа, стимулирующая церебральную активность

1 Настоящее изобретение относится к новой композиции, которая стимулирует церебральную активность и которая основана на сильном действии, проявляемом некоторыми алкалоидами, содержащими ядра эбурнаменина, при введении их совместно с соединениями, имеющими ксантиновую структуру. Алкалоиды, содержащие ядра эбурнана,являются хорошо известными периферическими вазодилататорами (сосудорасширяющими средствами) [патент США 4,400,514, патент Испании 549.105], которые действуют как церебральные оксигенаторы (насыщающие кислородом средства) [Drug.Res., 26, 10a, 1947-1989,(1976)] и как активаторы памяти [Drug.Res., 26,10a, 1947-1950 (1976); Eur.J.Clin.Pharmacol., 28,561-571 (1985), Drug.Rev.Res., 14, 191-193(1987)]. Также известно, что эбурнамениновые соли присоединения обладают аналогичными или сильно улучшенными свойствами, при этом они растворимы в водных растворах, на основе которых можно приготовить питьевые растворы. В качестве примера можно привести цитрат винпоцетина [Европейский патент 0154756],церебральный оксигенатор и вазодилататор,проявляющий большую биодоступность и меньшую токсичность по сравнению с винпоцетином, из которого он приготовлен. Среди наиболее известных ксантиновых оснований можно назвать теобромин, действующий как кардиотоническое средство [A.(1986)]. Другим интересным ксантиновым основанием является пропентофиллин, действующий, в частности, как периферический и церебральный вазодилататор [К. Nagat et. al., Artznelmittel-Forsch, 35, 1034 (1985)], как ингибитор аденозина [В. B. Fredholm et. al. , Acta Pharmacoll. Toxicol., 58, 187 (1986)] и как когнитивный активатор [I.Hindmarch, Z.Subhan, Ibid, 5, 379(1985)]. Теофиллин является сердечным стимулятором и мышечным релаксантом [J.L.Cohen,Analytical Profiles of Drug Substances, Vol.4,K.Florey, Ed. Academic Press New York, p.466493 (1975)]. Наконец, кофеин является хорошо известным общим стимулятором, экстрагируемым из чая и кофе. Известно, что экстракты или концентраты некоторых растений, таких как кофе, чай, какао и женьшень, произрастающий как в Корее, так и в Маньчжурии, разных сортов, белый или красный, например известный Сибирский женьшень(Eleoterococus senticosus), являются тонизирующими, и дaжe пepopaльный прием этих растений в том виде, в каком они встречаются в природе,или перемолотых с дальнейшей обработкой,дают характерный тонизирующий и стимулирующий эффект, который проявляется в общем улучшении физического состояния, совместно с параллельным стимулирующим действием на умственную активность, которая, в зависимости 2 от используемого растения, более или менее выражена в отношении некоторых возникающих ощущений физической бодрости и/или умственной живости, с более сильным и уместным действием в зависимости от использованного растения. Достигаемая продолжительность и интенсивность стимулирующего действия на центральную нервную систему (ЦНС) может быть получена либо на короткий, либо на более длинный промежуток времени, в зависимости от концентрации такого экстракта или использованного сорта растения, и, в конце концов, от количества и набора активных компонентов,обнаруживаемых в таком растении. Давно известно использование таких соединений в разных формах как в народной, так и в официальной медицине. Известно, что у некоторых людей иногда возникают нежелательные побочные эффекты, такие как бессонница из-за кофе или некоторая нервозность у людей,чувствительных к шоколаду. В некоторых случаях эти эффекты принимают во внимание, что не исключает ежедневное употребление указанных продуктов, которые, несомненно, являются популярными во всем мире. Существует необходимость в композиции,которую можно будет применять в форме напитка, обладающего стимулирующим действием на центральную нервную систему, в частности стимулирующего память и когнитивную активность, но который дает уменьшенные нежелательные побочные эффекты по сравнению с обычными ежедневно употребляемыми напитками. Это означает, что способность оказывать стимулирующее действие сохранится, но нежелательные эффекты уменьшатся. Активные ингредиенты, благодаря которым возникает стимулирующий эффект, были, в основном, идентифицированы, таким образом известно, что кофеин является одним из основных активаторов умственной живости и бодрости, даваемых кофе или чаем, а действие какао или шоколадных продуктов обусловливается теобромином. Обнаруженные эффекты приписывают ксантиновым основаниям, и даже теофиллин,который очень похож на кофеин и теобромин,принадлежит к этой основной ксантиновой структуре, которая имеет очень близкие свойства. Также было обнаружено, что синтетически полученные соединения проявляют большую часть свойств, присущих натуральным экстрактам, причем в некоторых случаях их дозирование при введении является более простым. Идентифицированы также содержащиеся в женьшене вещества, которые обусловливают стимуляцию, происходящую при приеме женьшеня в его различных формах и видах. 3 С другой стороны, свойства алкалоидов,имеющих эбурнамениновую структуру, известны благодаря интересному действию, оказываемому ими на церебральную циркуляцию, церебральное сосудистое сопротивление в кровеносных сосудах головного мозга, и их активности,усиливающей церебральный метаболизм, которая может быть количественно оценена по увеличению поглощения глюкозы нервными клетками, а также их большей устойчивости к церебральной гипоксии. Среди принадлежащих этой группе алкалоидов, используемых в терапии, можно назвать винпоцетин, винцамин,бромвинкамин, эбурнаменин или винкамон,которые успешно применяют для лечения истощения когнитивных функций при цереброваскулярных заболеваниях, обычно появляющихся у людей в преклонном возрасте. Авторы настоящего изобретения обнаружили неожиданный результат пepopaльного приема здоровыми добровольцами разных возрастов этих традиционных напитков в сочетании с упомянутыми соединениями, содержащими ядра эбурнаменина. Это действие было достигнуто и оптимизировано с использованием различных относительных концентраций компонентов, а именно, путем создания градиента концентраций используемых ксантиновых оснований и производных эбурнамениновых ядер в случае кофе, чая и какао, или дозируя теофиллин в случае использования его в качестве компонента, или дозируя концентрации натуральных содержащихся в женьшене веществ или концентрации активных компонентов eleoterococus senticosus в случае использования различных экстрактов женьшеня. Этот значительный и неожиданный сильный синергический эффект был получен во всех случаях при различных концентрациях и соотношениях используемых компонентов в каждом случае, таким образом, можно исследовать возможную адаптацию оптимальной концентрации к индивидуальным потребностям, измеряемую как ответную умственную живость или ответное возрастание когнитивной емкости, или также степень снижения или отсутствие нежелательных эффектов. Также согласно настоящему изобретению возможно получить композицию, которая обеспечит возникновение эффекта на более короткий или более длинный промежуток времени,причем эти композиции можно использовать в форме напитков удобным способом, стимулируя активность и силу, как физическую, так и умственную, на короткий, средний или длинный промежуток времени, осуществляя выбор оптимального эффекта согласно потребностям и индивидуальной чувствительности к соединениям. Чтобы попытаться объяснить действие композиции, было выдвинуто множество гипотез, в основном опирающихся на основные знания, касающиеся биохимии нервных клеток. 4 Например, известно, что винпоцетин тормозит или ингибирует фосфодиэстеразы (ФДЭ),как это делает, хотя и в меньшей степени, теофиллин. Другие ксантины могут оказывать такое же действие, например кофеин и теобромин. Аденилат циклаза действует на кислый аденозин монофосфат (АМФ) и превращает его в циклический аденозин монофосфат (цАМФ),который под действием ФДЭ снова превращается в АМФ [патент Франции 2469180]. Таким образом, если теофиллин ингибирует действие фосфодиэстеразы (ФДЭ), и, следовательно, ингибирует образование цАМФ, а винпоцетин действует так же, то можно наблюдать интересный синергический эффект и использовать его при глобальной активации церебральной активности. Этот эффект успешно может быть измерен на гомогенатах тканей животных, например мозга крыс, описанными в литературе способами [Biochem.Biophys.Acta 302, 50/1973 и т.д.],причем возможно прекрасно табулировать и измерить ингибирующее действие нескольких концентраций очищенного фермента (ФДЭ) на цАМФ субстрат, которое может быть определено количественно. При добавлении винпоцетина к различным растворам различных концентраций ФДЭ можно наблюдать его действие, неожиданно проявляющееся в четком ингибировании ферментативной активности ФДЭ по отношению к соответствующему субстрату. В заключении надо сказать, что это синергическое действие может быть использовано (так как изза него возрастает уровень АМФ при расходе цАМФ) для высвобождения большого количества энергии из АТФ, который образуется при большей доступности нециклического АМФ,который, в свою очередь, значительно увеличивает межклеточные метаболические процессы в частности в нервной клетке, с соответствующим возрастанием поглощения глюкозы и инициации биохимических процессов мобилизации жиров и использования доступной глюкозы изза большей доступности необходимой энергии для ускорения, активации или осуществления этих процессов, для которых, в частности в мозгу, ресурсы энергии очень ограничены, так как источники энергии получаются из мобилизуемых полисахаридов, что в каждом случае контролируется точными механизмами их получения, и также очень ограничены. Полученный таким образом АТФ является источником энергии, доступным для биохимических процессов в головном мозге. На других эбурнанах было показано, что винпоцетин также увеличивает уровни норадреналина и дофамина в головном мозге. Данное изобретение позволяет активировать те трансмиттеры, которые специфически задействованы в биохимии мозга, и ассоциируя это с получением клеточного кислорода, при антигипоксическом действии винпоцетина, возможно получить данные, которые можно изме 5 рить путем эксперимента, такого как измерение возрастания в церебральной концентрации освобожденного серотонина (5 НТ), а также четкого увеличения количества его метаболита, 5 гидроксииндолуксусной кислоты (5HI-АА). Этот эффект достигает максимума между 2 и 4 часом после введения. Описанное синергическое действие ксантиновых оснований и алкалоидов эбурнанового типа, например цитрата винпоцетина, введенных перорально, суммарно обеспечивает возрастание концентрации нейротрансмиттеров и увеличение АТФ, что приводит к эффективной альтерации церебрального метаболизма, которая может быть оценена субъективно и объективно. Было доказано, что такие соединения как винпоцетин, теофиллин и папаверин ингибируют ФДЭ, в то время как норэпинофрин стимулирует аденилдатциклазу и таким образом влияет на концентрацию АМФ. Было установлено, что существуют параллельные эффекты ингибирования ФДЭ или стимулирования функций аденилатциклазы (АДЦ),что отражается в мобилизации или иммобилизации АФМ согласно схеме: АМФцАМФАМФ, и параллельно АМФАТФэнергия + АМФАТФ и т.д. Этот феномен позволяет предположить,что они увеличивают поглощение глюкозы в головном мозге и активируют церебральный метаболизм, что можно определить благодаря современной технике сканирования головного мозга. Для лучшего понимания изобретения ниже приводятся примеры, не ограничивающие изобретение. Пример 1. В подходящем миксере смешивают 100 л основанного на коле безалкогольного напитка и 3,2 г фосфата винпоцетина. Смесь адекватным образом делают растворимой и гомогенизируют. Затем содержимое анализируют,корректируют так, чтобы каждые 100 мл напитка содержали 3,2 мг винпоцетина, и разливают в бутылки. Пример 2. В подходящем миксере смешивают 200 л лимонного безалкогольного напитка и 50 л водного раствора, содержащего 7,75 г цитрата винпоцетина. Смесь гомогенизируют,затем содержимое анализируют и корректируют так, чтобы каждые 125 мл напитка содержали 3,85 мг цитрата винпоцетина. Пример 3. В подходящем миксере смешивают 200 л основанного на какао безалкогольного напитка и 3,2 г сульфата винпоцетина. Смесь делают растворимой и гомогенизируют. Затем содержимое анализируют и корректируют так,чтобы каждые 200 мл какао-напитка содержали 3,2 мг сульфата винпоцетина. Примр 4. В подходящем миксере - гомогенизаторе смешивают 500 кг сухого экстракта гранулированного или негранулированного ко 000189 6 фе и 250 г цитрата винпоцетина. Эту смесь затем в отсутствие влаги упаковывают в непроницаемые для воздуха пластиковые пакетики и/или алюминиевые контейнеры для единичных доз, получая контейнеры, содержащие нетто вес примерно 5 г каждый. К такой дозе может быть добавлено примерно от 150 до 200 мл воды для получения напитка, на вкус напоминающего кофе и к которому можно добавить сахар, подсластитель или вкусовую добавку. Пример 5. В подходящем миксере смешивают и гомогенизируют 200 кг растворимого в воде порошка обезжиренного какао и 35 г сульфата винпоцетина, получая гомогенный порошок, который упаковывают так, как указано в предыдущем примере. Путем смешения единичной дозы примерно 20 г со 150-200 мл горячей или холодной воды получают напиток, по вкусу напоминающий шоколад, к которому может быть добавлен сахар или подсластитель. Пример 6. В подходящем миксере смешивают 200 кг растворимого в воде обезжиренного экстракта порошка какао и 150 г альфакетоглутарата винкамина и гомогенизируют до получения гомогенной смеси, которую в отсутствие влаги упаковывают в непроницаемые для воздуха пакетики, так что каждый пакетик содержит примерно 20 г и его можно использовать для приготовления стакана напитка какао. Ппимер 7. В подходящем миксере смешивают 100 кг экстракта чая любой разновидности от сортов зеленого чая, обычно употребляемых в Японии, до китайского чая Oolong (сорт черного китайского чая), или индийского черного чая, или любого чая для настаивания, имеющегося на рынке, и 100 г цитрата винпоцетина,затем упаковывают и используют как описано в предыдущем примере, предпочтительно используя воду в конечном напитке. Пример 8. В миксере смешивают 300 кг высушенного экстракта женьшеня и 350 г цитрата винпоцетина, затем упаковывают смесь аналогично описанным в примерах 4, 5 и 6 способам. Пример 9. В гомогенизатор для эмульсий,такой как используют в производящей шоколад промышленности для получения расплавленного какао, вводят 20 кг концентрированного экстракта колы и 3 г фосфата винпоцетина и перемешивают до получения гомогенной массы. Эту массу упаковывают в пластиковые контейнеры и она может храниться в течение года без ухудшения органолептических и химических свойств. При использовании к этому экстракту может быть добавлена вода, которой его разбавляют по объему примерно в 100 раз, также возможно добавление подсластителя или сахара, в результате чего получается напиток кола, который при заполнении бутылок может быть газирован. Пример 10. В гомогенизаторе смешивают 50 кг порошка из корней женьшеня и 35 г цит 7 рата винпоцетина. Затем смесь упаковывают в непроницаемые для воздуха контейнеры, так чтобы было возможно приготовить напиток путем добавления чайной ложки этой смеси в стакан горячей воды с последующим перемешиванием до растворения порошка. Для вкуса может быть добавлен подсластитель. Пример 11. Аналогичен описанному примеру 4, но с использованием экстракта декофеинизированного кофе. Пример 12. В подходящем миксере традиционным образом смешивают 200 л тонизирующего водного напитка и 3,2 г гидрохлорида винпоцетина до полного растворения. Таким образом получают тонизирующий напиток. Для усиления его действия может быть добавлена небольшая доза теофиллина или его фармацевтически приемлемой соли. Пример 13. Аналогичен предыдущему примеру, но с использованием напитка, основанного на экстрактах растений, обычно называемых в Испании "горькими", которые имеют характерный горький вкус. Пример 14. В сосуд с мешалкой вводят 200 л разбавленного экстракта колы, основанного на экстрактах колы, обычно имеющихся на рынке безалкогольных напитков, и 2,5 л концентрированного и очищенного экстракта Vinca minor или дегидрированного экстракта Crioceras longifflorus (apocinaсеae). Смесь перемешивают и последовательно добавляют воду до тех пор,пока концентрация алкалоидов не достигнет 15 мг на 100 мл. Определение концентрации осуществляют традиционными способами, используемыми при аналитическом определении этих алкалоидов (например, количественной ЖХВД). Полученный таким образом раствор может быть газирован угольным ангидридом и разлит в бутылки, как принято в промышленности безалкогольных напитков, в стеклянные контейнеры или алюминиевые контейнеры, покрытые изнутри пластиковой пленкой, или в прямоугольные контейнеры из картона, покрытые изнутри пластиковой пленкой, или в подходящим образом обработанные контейнеры из белой жести,подобные используемым в промышленности фруктовых соков. Дата окончания срока годности должна быть проставлена на контейнере после осуществления соответствующих тестов на стабильность при комнатной температуре и тестов на ускоренное старение, что является обязательным при промышленном производстве. Все предыдущие примеры являются лишь иллюстрацией изобретения, но не ограничивают его. Изучение стабильности полученных напитков осуществляют параллельно, подтверждая,что как органолептические свойства, так и указанный продукт, винпоцетиновые соли присоединения или эбурнановый экстракт остаются стабильными в течение определенного для каждого напитка промежутка времени. 8 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция для перорального использования, которая стимулирует активность мозга,отличающаяся тем, что она содержит смесь,состоящую из а) алкалоидов эбурнаменинового типа общей формулы I:R" содержит от 1 до 6 атомов углерода,R'" обозначает Н, галоген (такой как бром или хлор) или нитрогруппу,имеющих природное происхождение и находящихся в свободной форме или в растительном экстракте, либо синтетическое или полусинтетическое происхождение;(б) ксантиновых оснований общей формулы II: где R обозначает Н, СН 3 или -(CH2)4-СО-СН 3,R' обозначает СН 3 или -CH2-CH2-CH3,имеющих природное происхождение и находящихся в растительном экстракте, либо синтетическое или полусинтетическое происхождение; таких как ксантиновые основания, которые могут находиться (1) в напитках колы, лимона,какао, женьшеня, тонизирующей воды, кофе и других тонизирующих напитках или в (2) сухих,полусухих или влажных, гранулированных, порошкообразных, текучих, вязких или полувязких экстрактах кофе, колы, какао, чая, женьшеня, лимона, тоника или в других аналогичных экстрактах; причем указанная смесь содержит от 0,5 до 10 мг алкалоидов или экстрактов алкалоидов эбурнаменинового типа на каждые 100 мл (б)(1) или от 0,5 до 30 мг алкалоидов или экстрактов алкалоидов эбурнаменинового типа на каждые 5-20 г (б)(2). 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что указанный алкалоид эбурнаменинового типа представляет собой винпоцетин или любую его фармацевтически приемлемую соль присоединения, которые имеют либо натуральное происхождение и получены из экстрактов растений,либо являются синтетическими или полусинтетическими. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что указанный алкалоид эбурнаменинового типа представляет собой винкамин или любую его фармацевтически приемлемую соль присоединения, которые имеют либо натуральное происхождение и получены из экстрактов растений,либо являются синтетическими или полусинтетическими. 4. Композиция по пп.1-3, отличающаяся тем, что указанный ксантин представляет собой кофеин либо натурального происхождения, как он обнаруживается в экстрактах содержащих его растений, либо синтетический или полусинтетический. 5. Композиция по пп.1-3, отличающаяся тем, что указанный ксантин представляет собой теобромин либо натурального происхождения,как он обнаруживается в экстрактах содержащих его растений, либо синтетический или полусинтетический. 6. Композиция по пп.1-5, отличающаяся тем, что она содержит газированную или негазированную воду или нетоксичную жидкость,используемую в пищевой промышленности. 7. Композиция по пп.1-4 или 6, отличающаяся тем, что указанный экстракт представляет собой растворимый кофе с различным содержанием кофеина. 8. Композиция по пп.1-4 или 6, отличающаяся тем, что указанный экстракт получен из чая. 10 9. Композиция по пп.1-4, отличающаяся тем, что указанный экстракт получен из растворимого какао. 10. Композиция по пп.1-4, отличающаяся тем, что указанный экстракт получен из растворимых корней женьшеня. 11. Композиция по пп.1-4, отличающаяся тем, что указанный экстракт получен из травы мате. 12. Композиция по пп.1-4, отличающаяся тем, что указанный экстракт получен из колы. 13. Композиция по пп.1-4, отличающаяся тем, что указанная добавляемая жидкость представляет собой фруктовый сок или его заменитель. 14. Композиция по пп.1-4, отличающаяся тем, что указанная добавляемая жидкость представляет собой безалкогольный напиток, обычно называемый "тонизирующей водой", который обычно содержит хинин. 15. Композиция по пп.1-4, отличающаяся тем, что указанная добавляемая жидкость представляет собой так называемые в пищевой промышленности "горький безалкогольный напиток", "горький" или "амаро или амаретто". 16. Композиция по пп.1-15, отличающаяся тем, что она находится в концентрированной форме. 17. Композиция по пп.1-15, отличающаяся тем, что она находится в разбавленной форме.