Способ очистки (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина)

(I), включающий (а) превращение вещества формулы (I) в свободное основание под действием органического или неорганического основания в водной среде; (б) превращение основания вещества формулы (I) в кристаллический гидрохлорид под действием хлороводородной кислоты или газообразного HCl в органическом растворителе или смеси органических растворителей. Способ очистки (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида формулы(I), включающий растворение данного вещества в минимальном количестве метанола, содержащего от 0 до 50% воды, и превращение его обратно в твердое вещество (осаждение) добавлением менее полярного растворителя. 017168 Область техники Изобретение относится к новому способу очистки тиенил)пропиламина гидрохлорида формулы (I)(S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2 известного под непатентованным наименованием дулоксетин. Предшествующий уровень техники Дулоксетин представляет собой ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина и может использоваться в терапевтических целях, например для лечения депрессии и недержания мочи. Молекула дулоксетина хиральная, в качестве эффективного вещества используется (S)-энантиомер. Получение дулоксетина и его промежуточных продуктов описано, например, в следующих патентных документах: ЕР 0273658, US 5362886, WO 2004/005239, US 2003/0225153. Обычно применяемые способы иллюстрирует схема, приведенная ниже Получение соли дулоксетина описано в примере 2 (препарат 2) патента США US 5362886. Конечный продукт получают путем воздействия хлороводородной кислоты на раствор основания дулоксетина в этилацетате. К реакционной смеси добавляют затравку гидрохлорида дулоксетина, далее смесь разбавляют этилацетатом. После 30-минутного перемешивания смесь снова концентрируют до исходного объема и затем перемешивают в течение 1 ч при лабораторной температуре, далее в течение 1 ч при 0 С. Однако при повторении данного способа полученный гидрохлорид дулоксетина не оказался полностью чистым и бесцветным. Основные загрязнители дулоксетина включают (R)-энантиомер формулы (II) и пространственный изомер (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(3-тиенил)пропиламин формулы (III), который упомянут в WO 2006/099443 и WO 2006/099468. Неочищенный продукт может содержать несколько других примесей, например продукты разложения дулоксетина в кислой среде (1-нафтол и другие). Это означает, что способ конечной очистки очень важен для достижения требуемого качества и выхода вещества. В примерах патентных документов WO 2006/045255 и CZ 297560 (оба принадлежат Zentiva) упомянуты этилацетат (EtOAc) и этилметилкетон (MEK) в качестве растворителей, используемых для конечной кристаллизации. В WO 2006/099433 и WO 2006/099468 (оба принадлежат TEVA) описано получение дулоксетина высокой химической и энантиомерной чистоты, что достигается кристаллизацией неочищенного дулоксетина из воды или органического растворителя и их смесей с водой. Помимо уже упомянутого этилацетата и этилметилкетона в качестве пригодных растворителей заявлены следующие: ацетон, метил-третбулиловый эфир (МТВЕ), этанол, изопропанол и н-бутанол. При кристаллизации используется свойство большей растворяемости очищенного вещества при бо-1 017168 лее высоких температурах, обычно при кипячении, по сравнению с более низкими температурами. Это означает, что во время кристаллизации вещество подвергается температурному стрессу, который может привести к частичному разложению. Это может проявиться особенно сильно в условиях больших объемов, когда для нагревания и охлаждения требуются большие затраты энергии и времени. Данный способ кристаллизации может быть очень эффективным с точки зрения получаемой чистоты, но, с другой стороны, он может быть малоэффективным с точки зрения количественного выхода, особенно в случае веществ с малой разницей в растворимостях при высоких и низких температурах. Гидрохлорид дулоксетина принадлежит к группе веществ с подобной малой разницей растворимостей при высокой и низкой температурах, и, кроме того, он подвергается разложению при нагревании,поэтому кристаллизация с использованием нагрева раствора при высоких температурах не является подходящим способом очистки. Настоящее изобретение предоставляет очень выгодное решение для получения дулоксетина с высокой чистотой. Описание изобретения Изобретение относится к новому способу очистки (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2 тиенил)пропиламина гидрохлорида формулы (I)(1) получение основания дулоксетина из его кристаллического гидрохлорида путем действия органического или неорганического основания в водной среде и(2) превращение основания дулоксетина в гидрохлорид путем действия хлороводородной кислоты или газообразного хлороводорода в органическом растворителе или смеси растворителей. Предпочтительно получают кристаллический гидрохлорид. Основание дулоксетина получают из гидрохлорида в водной среде путем действия неорганического или органического основания, например гидроксидов и карбонатов щелочных металлов или аммония,либо триэтиламина. Предпочтительно получают действием водного раствора KOH, NaOH, K2CO3,Na2CO3 или аммония. Основание дулоксетина экстрагируют в подходящий органический растворитель, ограниченно смешивающийся с водой. Предпочтительными растворителями являются растворители, выбранные из группы простых эфиров, сложных эфиров и кетонов. Основание дулоксетина также можно получить деметилированием (S)-N-метилдулоксетина или взаимодействием 1-фторнафталина с (S)-N-метил-3-гидрокси-3-(2-тиенил)пропанамином. Неочищенную реакционную смесь обычно разбавляют водой, pH раствора, при необходимости, доводят до 7-12 и основание дулоксетина экстрагируют в подходящий органический растворитель, частично смешивающийся с водой. Подходящие растворители для экстракции включают, например, метил-трет-бутиловый эфир(МТВЕ), этилацетат (EtOAc), ацетон, этилметилкетон, метилизобутилкетон, толуол, 2 метилтетрагидрофуран и т.п., а также их смеси. Преимущественно для получения 1 г основания вещества I используют 2 мл водного раствораNa2CO3. Предпочтительно в качестве органического растворителя для экстракции используют 5 мл смеси метил-трет-бутилового эфира и этилметилкетона в соотношении 4:1 и далее переводят основание вещества I в его гидрохлорид. Раствор основания дулоксетина в органическом растворителе сушат подходящим образом или непосредственно используют для получения гидрохлорида дулоксетина. Данный раствор может соответственно содержать определенное количество воды в диапазоне от 0 до примерно 5 об.%. Твердый гидрохлорид дулоксетина получают реакцией нейтрализации основания дулоксетина, растворенного в органическом растворителе или в смеси органических растворителей, содержащей от 0 до 5% воды, с хлороводородной кислотой. Для получения гидрохлорида дулоксетина обычно используют 35% раствор хлороводородной кислоты в воде. Выход и чистота гидрохлорида дулоксетина существенно зависит от используемого органического растворителя или смеси растворителей и содержания воды. В табл. 1 приведены результаты анализа химической и оптической чистоты вместе с выходами гидрохлорида дулоксетина, полученного реакцией нейтрализации с 35% водным раствором хлороводородной кислоты и основания дулоксетина, полученного из 10 г исходного неочищенного гидрохлорида дулоксетина путем действия 20 мл водного раствора неорганического основания и последующей экстракцией основания дулоксетина 80 мл органического растворителя. Химическую чистоту оценивали с помощью-2 017168 ВЭЖХ, оптическую с помощью КЭ (капиллярного электрофореза). Таблица 1 Влияние условий на качество вещества, полученного из неочищенного гидрохлорида дулоксетина путем превращения с последующей реакцией нейтрализации с концентрированной хлороводородной кислотой Другим аспектом настоящего изобретения является способ очистки (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида формулы (I), включающий растворение данного вещества в минимальном количестве метанола, содержащем от 0 до 50% воды, и его превращение обратно в твердое вещество (осаждение) путем добавления менее полярного растворителя. Гидрохлорид дулоксетина относительно хорошо растворим, главным образом при высоких температурах, в полярных протонных растворителях, таких как вода или низшие спирты, а также их смеси. Гидрохлорид дулоксетина особенно хорошо растворим в метаноле. Его растворимость составляет 50 г/100 мл при 20 С и более 70 г/100 мл при 50 С. Если раствор гидрохлорида дулоксетина в метаноле разбавить другим, менее полярным растворителем (например, EtOAc, MEK, МТВЕ и т.д., а также их смеси),то растворимость существенно уменьшится, и из раствора осаждается твердый гидрохлорид дулоксетина. Постепенное добавление менее полярного растворителя можно выполнять при температуре от -20 до 65 С, предпочтительно от -5 до 5 С. Предпочтительно 1 г гидрохлорида вещества I растворять в 1-3 мл метанола, содержащем от 0 до 50% воды, при температуре от 0 до 65 С и менее полярный растворитель постепенно добавлять при температуре от -10 до 40 С. Метанол может содержать определенное количество воды, а именно от 0 до 45%, предпочтительно от 0 до 10% воды. Предпочтительно 1 г гидрохлорида вещества I растворяют в 2 мл метанола, содержащем менее 10% воды при температуре 25 С, а затем медленно добавляют 10 мл смеси метил-третбутилового эфира и этилметилкетона в соотношении 1:1 при температуре от 0 до 5 С. Данный способ, т.е. осаждение растворенного гидрохлорида дулоксетина из раствора путем добавления другого растворителя, можно использовать для быстрой и эффективной очистки этого вещества. Эффективность способа показана в табл. 2. Исходный неочищенный гидрохлорид дулоксетина (10 г) растворяли в 20 мл метанола при 25 С и далее осаждали в кристаллической форме, добавляя указанный органический растворитель при температуре от 0 до 5 С. Таблица 2 Влияние используемого органического растворителя и количества воды на качество вещества, полученного осаждением гидрохлорида дулоксетина из раствора в метаноле путем добавления менее полярного растворителя Преимущества данного способа по сравнению с традиционной кристаллизацией, т.е. горячим рас-3 017168 творением вещества (обычно при кипячении) и постепенным охлаждением раствора с последующей кристаллизацией, заключаются в меньшем расходе энергии и веществ, простоте и эффективности. Данные способы очистки вещества формулы (I), упомянутые выше, можно легко применять в крупных масштабах, также отсутствует необходимость нагрева и последующего охлаждения больших объемов раствора. Также при низких температурах уменьшается вероятность разложения растворенного вещества. Изобретение более подробно описано в нижеследующих примерах. Примеры Пример 1.(S)-N-1-Метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин гидрохлорид (100 г) перемешали с 10% водным раствором карбоната натрия (200 мл), свободное основание дулоксетина экстрагировали МТВЕ(2200 мл). Раствор разбавили MEK (100 мл), далее при перемешивании медленно добавили по каплям концентрированную HCl в таком количестве, чтобы конечный pH маточного раствора составил от 3 до 5. Выделенный гидрохлорид дулоксетина отфильтровали и промыли МТВЕ. Выход составил 84 г (84%). Пример 2.(S)-N-1-Метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин гидрохлорид (100 г) перемешали с 12% водным раствором аммония (200 мл), свободное основание дулоксетина экстрагировали EtOAc (2200 мл). Раствор разбавили МТВЕ (100 мл), далее при перемешивании медленно добавили по каплям концентрированную HCl в таком количестве, чтобы конечный рН маточного раствора составил от 3 до 5. Выделенный гидрохлорид дулоксетина экстрагировали и промывали МТВЕ. Выход составил 75 г (75%). Пример 3.(S)-N-1-Метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин гидрохлорид (100 г) растворили в метаноле (200 мл) при 40 С. После охлаждения до 5 С и введения затравки добавляли по каплям МТВЕ (400 мл) в течение 1 ч. Выделенный гидрохлорид дулоксетина отфильтровали и промыли МТВЕ. Выход составил 95 г (95%). Пример 4.(S)-N-1-Метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин гидрохлорид (100 г) растворили в метаноле (200 мл) при 40 С. После охлаждения до 5 С и введения затравки в течение 1 ч добавляли по каплям смесь МТВЕ (400 мл) и MEK (200 мл). Выделенный гидрохлорид дулоксетина отфильтровали и промыли МТВЕ. Выход составил 89 г (89%). Обзор используемых аналитических способов. Оценка химической чистоты. включающий растворение данного вещества в метаноле, содержащем от 0 до 50% воды, и его обратное превращение в твердое вещество (осаждение) путем добавления менее полярного растворителя. 2. Способ по п.1, где в качестве указанного менее полярного растворителя используют метил-третбутиловый эфир, этилацетат, этилметилкетон или их смеси. 3. Способ по п.1, где 1 г гидрохлорида формулы (I) растворяют в 1-3 мл метанола, содержащего от 0 до 50% воды, при температуре от 0 до 65 С и постепенно добавляют указанный менее полярный растворитель при температуре от -10 до 40 С. 4. Способ по п.1, где 1 г гидрохлорида формулы (I) растворяют в 2 мл метанола, содержащего менее 10% воды, при температуре 25 С и затем медленно добавляют смесь метил-трет-бутилового эфира и этилметилкетона в соотношении 1:1 при температуре от 0 до 5 С.