Микронизированные фармацевтические композиции

1 Данное изобретение относится к улучшениям в фармацевтических композициях, содержащих микронизированный натриевый сульфометат колистина. Предпосылки изобретения и уровень техники Колистин представляет собой антибактериальный катионный циклический полипептид,относящийся к группе полимиксинов. Его продуцирует в качестве вторичного метаболитаBacillus polymyxa var. colistinus. Обработка колистина-основания формальдегидом и бисульфитом натрия приводит к получению натриевого сульфометата колистина. Это описано в японском патенте 4898/1957. Этот продукт представляет собой кристаллический порошок,который растворим в воде. Натриевый сульфометат колистина представляет собой комбинацию отрицательно заряженного молекулярного иона сульфометата колистина с положительными ионами натрия. Его следует отличать от сульфата колистина. Оба они описаны в Европейской фармакопее. Колистин особенно полезен при лечении серьезных инфекций, вызываемых бактериальными патогенами, такими как Pseudomonas aerugenosa, Escherichia coli и Klebsiella sp. Важным свойством колистина является то, что бактерии,чувствительные к этому лекарству, нескоро приобретают к нему устойчивость. Колистин как фармацевтическое средство может быть изготовлен в виде множества разных препаратов,например местных, для промывания мочевого пузыря, пероральных, таких как таблетки, или в виде внутривенных или внутримышечных инъекций. Сульфат колистина можно получить из колистина. В настоящее время его используют для лечения грамотрицательных инфекций организма, таких как кишечные инфекции, обусловленные различными микроорганизмами, и, обычно в сочетании с другими антибиотиками, для подавления флоры кишечника. Как указано выше,сульфат колистина следует отличать от натриевого сульфометата колистина. Также можно получить натриевый сульфометат колистина. Он существует в виде гигроскопичного порошка от белого до слегка желтого цвета. Он поставляется промышленностью с размером частиц с массовым медианным диаметром 100-200 мкм. Порошок легко растворим в воде и как таковой применяется для парентерального введения. Натриевый сульфометат колистина в виде порошка должен храниться в герметичных контейнерах, предпочтительно защищенных от света. Натриевый сульфометат колистина применяют при лечении инфекций у пациентов, страдающих фиброзно-кистозной дегенерацией, наследственным заболеванием,которое поражает многие системы организма и которое развивается в молодом возрасте. Различные железы организма при этом не функционируют должным образом. Заболевание ха 003193 2 рактеризуется дисфункцией желез в выстилке бронхиол. Вместо продуцирования нормальной жидкой слизи бронхиальные железы продуцируют густую вязкую слизь, которая застаивается в бронхиолах. Микробы могут легко размножаться, что приводит к серьезным респираторным инфекциям, в конце концов ведущим к дыхательной недостаточности. Известно, что натриевый сульфометат колистина эффективен при лечении инфекций, вызванных такими микробами, например Pseudomonas aeruginosa. Обычной формой введения является раствор для вдыхания после распыления. Для приготовления распыляемого раствора берут флакон, в котором находится известная доза порошка натриевого сульфометата колистина, вводят во флакон воду и затем вдыхают раствор в легкие через распылитель. Натриевый сульфометат колистина слабо поглощается кровотоком. Это является предпочтительным, так как на бактерии можно воздействовать в слизи, которая выстилает легкие во время болезни. Хотя показано, что терапия с помощью струйного распыления успешна, способ распыления имеет некоторые недостатки. В струйных распылителях для превращения раствора лекарства в спрей используются сжатые газы (обычно воздух). Сжатый воздух проходит через узкое отверстие трубки Вентури и создается отрицательное давление. Жидкость втягивается из жидкостного резервуара через питающую трубку, дробится на капельки и ускоряется до скорости, достаточной для того, чтобы более чем 99% массы капелек соударялись на дефлекторах или на распылителе, где капельки объединяются и стекают обратно в жидкостной резервуар. Только 1% аэрозольной массы непосредственно покидает распылитель. Выходящий воздух насыщается водой из жидкости, оставшейся в распылителе, что имеет два важных последствия: вопервых, распылитель охлаждается и достигается равновесная температура приблизительно на 10 С ниже окружающей, так что пациент вдыхает относительно холодный спрей. Во-вторых,испарение воды вызывает возрастание концентрации растворенных веществ с течением времени. Существует много различных конструкций пригодных распылителей, в которых используются различные расходы сжатого газа. Выход из этих распылителей всегда разный и, соответственно, трудно гарантировать пациенту введение постоянной дозы. Распылители сами по себе громоздки в силу наличия необходимых компрессоров. Хотя и описываемая как транспортабельная, система распылитель/компрессор на самом деле портативной не является. В ходе лечения пациентам необходимо оставаться подсоединенными к мундштуку распылителя в течение приблизительно 20 мин для того, чтобы завершить лечение и обеспечить введение пра 3 вильной дозы. Для работы распылителя необходимо электрическое питание. Из вышеуказанного видно, что хотя натриевый сульфометат колистина является полезным фармацевтическим средством при лечении инфекций, наблюдающихся при фибрознокистозной дегенерации, и других бактериальных инфекций, имеется ряд недостатков, что ведет к тому, что он не получил широкого признания в качестве программы лечения, особенно для детей. Обнаружено, что многие проблемы являются результатом предпочтительного способа доставки, описанного выше, то есть в виде распыляемой жидкости.WO 95/00128 (Astra) описывает доставку в легкие сухих порошкообразных полипептидов. Для содействия всасыванию в большой круг кровообращения применяют соединение-усилитель. В противоположность этому, натриевый сульфометат колистина применяется очень локально в легких - всасывание в кровоток целью не является.US-A-5767068 (Pathogenesis) описывает разделение и применение отдельных компонентов сульфата колистина. Сульфат колистина разделяют на отдельные компоненты в форме свободного основания. Такие компоненты описаны Ebverdam, Larsen and Lund (Journal ofWO-A-98/20836 следует упомянуть как международную публикацию, которая эквивалентна US-A-5767068. В J. of Clinical Pharmacology and the J. ofNew drugs. 1970 (10), 274-281 описаны аэрозоли колистиметата натрия для применения в лечении грамотрицательных инфекций дыхательного тракта. Аэрозоль готовят растворением стерильного порошка колистиметата натрия в стерильной воде. При введении через подходящий распылитель аэрозоль имеет размер частиц 1-7 мкм. В Archives of Diseases in Childhood, 68,1993, 788-792 описано лечение фибрознокистозной дегенерации с применением аэрозолей. Статья касается доставки микронизированного порошка гентамицина с использованиемRotahaler (зарегистрированный товарный знак). Обнаружено, что порошок вызывает кашель. В статье делается заключение, что аэрозольные формы лекарств, доставляемые через распылитель, наиболее пригодны для лечения фибрознокистозной дегенерации. Краткое изложение сущности изобретения Обнаружено, что микронизированный натриевый сульфометат колистина можно вводить в дыхательные пути пациента, используя ингаляционный дозатор порошка. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложены микронизированные частицы натриевого сульфометата колистина, где,по меньшей мере, 90% по объему микронизированных частиц имеют диаметр менее чем 10 4 мкм, для применения в лечении легочной инфекции путем порошковой ингаляции, где натриевый сульфометат колистина не разделен на компоненты. Также предложена композиция, содержащая микронизированные частицы по изобретению, смешанные с носителем, содержащим лактозу. Предпочтительной является композиция по изобретению при отсутствии свободной жидкости. Предложена фармацевтическая лекарственная форма, пригодная для применения с ингалятором сухих порошков, содержащая микронизированный натриевый сульфометат колистина, где, по меньшей мере, 90% по объему частиц имеют диаметр менее чем 10 мкм, и контейнер, причем указанная лекарственная форма имеет содержание воды ниже 10% по массе. Кроме того, предложена фармацевтическая лекарственная форма, пригодная для применения с ингалятором сухих порошков, содержащая предпочтительную композицию по изобретению и контейнер, причем указанная лекарственная форма имеет содержание воды ниже 10% по массе. Предпочтительно фармацевтические лекарственные формы по изобретению дополнительно содержит бронхолитическое лекарство. Также предпочтительными являются фармацевтические лекарственные формы по изобретению, где контейнером является твердая желатиновая капсула. Соответственно, также заявлена капсула,содержащая микронизированный натриевый сульфометат колистина, где, по меньшей мере,90% по объему микронизированных частиц имеют диаметр менее чем 10 мкм. Предпочтительно капсула по изобретению содержит от 10 до 200 мкг микронизированного натриевого сульфометата колистина. Подробное описание изобретения Микронизированный натриевый сульфометат колистина можно определить как порошок, в котором, по меньшей мере, 90% объема порошка составляют частицы, имеющие диаметр менее чем 10 мкм. Более предпочтительно,чтобы, по меньшей мере, 50% частиц имели диаметр менее чем 8 мкм. Более предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, 25% частиц имели диаметр менее чем 6 мкм. На фиг. 1 представлены результаты гранулометрического анализа микронизированного натриевого сульфометата колистина. Лекарственные средства для введения ингаляцией должны иметь регулируемый размер частиц для того, чтобы достичь максимального проникновения в легкие, подходящий размер частиц находится в пределах 0,01-10, обычно 18 мкм. Размеры частиц можно измерить рядом способов, например при помощи лазерной дифракции или микроскопического анализа. 5 Микронизированный натриевый сульфометат колистина можно получить путем измельчения в струйной мельнице, измельчения в шаровой мельнице, распылительной сушкой или осаждением. Натриевый сульфометат колистина можно вводить совместно с носителем. Носителем может быть любое нетоксичное вещество,которое химически инертно по отношению к натриевому сульфометату колистина и пригодно для ингаляции или для введения. Примеры носителей, которые можно использовать, включают в себя неорганические соли, например хлорид натрия или карбонат кальция; органические соли, например тартрат натрия или лактат кальция; органические соединения, например мочевину; моносахариды, например лактозу,арабинозу или декстрозу; дисахариды, например мальтозу или сахарозу; полисахариды, например крахмалы и декстраны. Особенно предпочтительным носителем является лактоза, например кристаллическая лактоза. В настоящем изобретении также предложен способ изготовления композиции по изобретению, при котором смешивают вместе микронизированный натриевый сульфометат колистина и носитель. Натриевый сульфометат колистина и носитель можно смешивать в купажном барабане, кольцевом или Y-конусном смесителе, как известно в данной области. Носитель не должен иметь такие же гранулометрические характеристики, как у натриевого сульфометата колистина. Носитель может в действительности, как правило, иметь больший размер частиц, чем размер частиц натриевого сульфометата колистина для того, чтобы облегчить доставку из ингалятора и, кроме того, чтобы не отложиться в более тонких дыхательных путях легких. Включение носителя может облегчить дозирование фармацевтического средства и носителя в капсулы. Предпочтительно,чтобы, по меньшей мере, 50%, а более желательно, по меньшей мере, 70% по объему частиц носителя имели эффективный размер частиц в пределах от 30 до 150, особенно от 30 до 80 мкм. Смесь фармацевтического средства и носителя может содержать до 75% по массе, более предпочтительно до 50% по массе носителя. Как правило, соотношение натриевого сульфометата колистина находится в пределах от 5:1 до 1:2,предпочтительно от 4:1 до 1:1 по массе. Натриевый сульфометат колистина представляет собой отрицательно заряженный молекулярный ион с положительно заряженными противоионами натрия. На фиг. 2 показана эта структура. В ней имеется пять сульфометатных групп (CH2-OSO2-). Pathogenesis же производит нейтральное основание, показанное на фиг. 3. В 6 Неожиданно было обнаружено, что отрицательно заряженный ион сульфометата колистина (предпочтительно в его натриевой форме) можно доставлять в легкие. Поскольку всасывание в кровоток нежелательно, то отрицательно заряженный ион предпочтительнее, чем колистин-основание. Обнаружено, что натриевый сульфометат колистина является смесью, по меньшей мере,десяти компонентов. Испытания, проведенные на смесях антибактериальных консервантов,выявили, что смесь компонентов, обнаруженных в натриевом сульфометате колистина, демонстрирует синергизм активности против грамотрицательных микроорганизмов. Неожиданно было обнаружено, что водопоглощение микронизированного порошка сравнительно низкое, например приблизительно 5-7% по массе при нормальных атмосферных условиях. Также обнаружено, что микронизированный порошок не слипается. В порошках,имеющих больший размер частиц, частицы могут слипаться из-за статических сил. Такое слипание имеет место у колистина и сульфата колистина. Однако оно не обнаружено у натриевого сульфометата колистина по настоящему изобретению. Это - еще одно неожиданное преимущество настоящей заявки. В дополнение к микронизированному натриевому сульфометату колистина и, возможно,носителю, композиция может содержать другие ингредиенты, такие как красящее вещество или ароматизирующие вкусовые агенты, такие как сахарин, которые могут присутствовать в ингаляционных композициях. Также могут быть добавлены антистатические агенты, например, как описано в GB-A-2269992 (Rhone-Poulenc RorerLtd). Предпочтительно использовать минимум подобных других ингредиентов. Порошковый препарат может содержать другие фармацевтические ингредиенты, такие как бронхолитические средства, например сальбутамол. Такие другие фармацевтические ингредиенты предпочтительно имеют эффективный размер частиц, сходный с размером частиц колистина. Бронхолитическое лекарство доставляется в очень малых (микрограммовых) количествах. Например, капсула может содержать от 50 до 150 мг, например 125 мг, натриевого сульфометата колистина и от 1 до 250 мкг, например 200 мкг, сальбутамола. Микронизированный порошок можно доставлять в легкие через специальный ингалятор для порошка. Наиболее предпочтительным является размещение порошкообразного фармацевтического средства в твердой капсуле или блистерной упаковке. Капсулу или блистер разрывают или прокалывают внутри ингалятора, тем самым делая возможным вдыхание порошка через мундштук при всасывании воздуха. Таким образом, также предложена, как еще один признак изобретения, единица дозирова 7 ния, включающая в себя капсулу, содержащую натриевый сульфометат колистина, предпочтительно в форме фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Капсулы могут быть изготовлены из желатина или полимерного материала. Путем тщательного регулирования условий, при которых наполняют капсулы и блистеры, конечный уровень влаги в продукте можно поддерживать ниже 15% по массе, предпочтительно ниже 5% по массе. Предпочтителен уровень влажности ниже 25% OВ (относительная влажность), более предпочтителен ниже 15%OВ. Низкий уровень влаги важен для стабильности продукта, он обеспечивает возможность заполнения продуктом с минимальными статическими эффектами. Также улучшается извлечение из капсулы или блистера. Путем тщательного подбора капсулы или упаковочных компонентов можно регулировать стабильность и дозирование. Количество смазывающего вещества поддерживают низким(предпочтительно ниже 0,2% по массе). Капсулы для перорального применения обычно содержат 2-3% по массе смазывающего вещества. Смазывающее вещество формы может взаимодействовать с сухим порошком. Важна целостность капсулы, и, соответственно, отделяемое покрытие для блистерной упаковки предпочтительней традиционного "выдавливаемого" изолирующего слоя. Блистер может быть, например, алюминиевым (40-50 мкм толщиной), ламинированным PVC (поливинилхлоридом) (5070 мкм толщиной) и РА (20-30 мкм толщиной). Отделяемое покрытие может быть сформировано из мягкого алюминия (18-22 мкм толщиной),ламинированного РЕ 7 (полиэтиленом) (20-25 мкм толщиной). Количество композиции, содержащейся в капсуле, будет, конечно, зависеть от желаемой дозировки. Однако для капсул подходит содержание от 10 до 200 мг, более предпочтительно от 30 до 150 мг натриевого сульфометата колистина. Натриевый сульфометат колистина можно доставлять с носителем или без него. Ясно,что если используют носитель, то тогда требуется большее количество смеси носителя с фармацевтическим средством. Обнаружено, что капсула должна содержать большую дозу лекарства, чем то количество, которое фактически доставляется в легкие. Дозировки обычно выражают в "единицах". 80 мг натриевого сульфометата колистина эквивалентны приблизительно 1 млн ед. сульфометата колистина. Одна единица сульфометата колистина содержится в 0,00007874 мг первого международного эталона препарата (1966) сульфометата колистина. Детей с фиброзно-кистозной дегенерацией можно лечить распыленным натриевым сульфометатом колистина в количестве 500000 ед. два раза в сутки. Вдыхаемая часть из обычного распылителя (CR 50 System 22) составляет при 003193 8 близительно 9 мг натриевого сульфометата колистина из дозы 500000 ед. Это можно проверить, используя многоступенчатый импинжер и измеряя массу, собранную на ступенях 3 и 4. Предпочтительным устройством для доставки фармацевтической композиции по настоящему изобретению является Turbospin (зарегистрированный товарный знак), созданный РНТ. В этом устройстве используется желатиновая капсула, которую прокалывают на дне одной металлической иглой. Когда пациент вдыхает через мундштук, воздух втягивается через тангенциально расположенные щели вокруг камеры. Это вращает капсулу и выбрасывает ее содержимое в воздушный поток. Переворачивающаяся крышка устройства позволяет хранить до трех запасных капсул. Другим предпочтительным устройством для доставки фармацевтической композиции является Aerohaler(зарегистрированный товарный знак) от Boehringer Ingelheim. В этом устройстве используется твердая желатиновая капсула, которую протыкают двумя металлическими иглами в боковую поверхность капсулы. Когда пациент вдыхает через мундштук, воздух входит в низ камеры, заставляя капсулу вращаться и выбрасывать ее содержимое в воздушный поток. Установка вмещает шесть капсул в карусельном картридже. Когда все шесть капсул использованы, установка блокируется и ее нужно перезагрузить. Для доставки инкапсулированных порошков путем ингаляции можно использовать другие устройства, известные в этой области. Капсула сохраняет порошок сухим и, тем самым, в текучей форме. Капсулы предпочтительно должны быть выполнены с возможностью защиты их содержимого от света, например, они должны быть светонепроницаемы, либо капсулы могут быть упакованы и/или помещены в светонепроницаемые контейнеры, например окрашенные контейнеры или контейнеры с покрытием, или в металлическую фольгу. Изобретение далее описано путем следующих примеров, проиллюстрированных следующими графическими материалами. На фиг. 1 показан гранулометрический анализ микронизированного натриевого сульфометата колистина. На фиг. 2 показана структура сульфометата колистина с сопутствующими ионами натрия. На фиг. 3 показано нейтрализованное колистин-основание, как описано в US-A-5767068. Примеры Пример 1. Микронизированный натриевый сульфометат колистина получали измельчением в струйной мельнице, используя мельницу Hosokawa Alpine, пoрошкообразного натриевого сульфометата колистина, имеющего средний размер частиц приблизительно 100 мкм, поставляемого Dumex Pharmaceuticals. Образец микронизированного натриевого сульфометата колистина суспендировали в хлороформе и анали 9 зировали размер частиц при помощи лазерного счетчика. На фиг. 1 показан диапазон размеров частиц микронизированного колистина. Пример 2. Желатиновые фармацевтические капсулы (стандартного размера 2) получали от Shionogy Qualicaps. Капсулы заполняли,используя стандартный дозатор (Zanassi LZ64) в условиях регулируемых температуры и влажности (17 С/10%-15% OВ). Капсулы заполняли натриевым сульфометатом колистина либо в виде чистого микронизированного порошка,либо вместе с лактозным носителем (моногидрат лактозы, lachtochem, фармацевтическое качество, от Borculo Whey Products). Количества приведены в табл. 1. Таблица 1 Номер партии 1 2 3 4 5 Когда натриевый сульфометат колистина используют сам по себе, он течет хорошо. Массы наполнения стандартны. Если используют смесь колистина с лактозой, как в партии 2, тогда смешанный порошок течет хорошо через механизм, но происходит залипание деталей дозатора. Залипание уменьшается в партиях 3 и 4. Опыты показали, что вдыхаемые фракции находятся в области от 16 до 20 мг. Это масса натриевого сульфометата колистина, собранная на ступенях 3 и 4 многоступенчатого жидкостного импинжера, и она соответствует частицам,имеющим размер менее чем приблизительно 3-4 мкм. Пример 3. Заполненные капсулы, полученные выше из партий 1-4, хранили в течение девяти месяцев при разных условиях по влажности. Не происходило ни разложения, ни комкования натриевого сульфометата колистина. Не происходило заметного комкования натриевого сульфометата колистина на стенках капсул. Тесты Были проведены клинические исследования. В первом исследовании измеряли всасывание порошкообразного натриевого сульфометата колистина в дыхательных путях легких(удельная проводимость дыхательных путей). Было обнаружено, что 80% пациентов, вдыхавших микронизированный сухой порошок натриевого сульфометата колистина, могли мобилизовать 80 мг лекарства, то есть 1 мегаединицу. Это очень высокое усвоение, большее, чем можно было бы ожидать от порошкообразного лекарства. Порошок не вызывает раздражения, и таким образом, конструкции легких. 10 Во втором исследовании пациентам давали премедикационную дозу в 200 мкг сальбутамола. Оказалось, что это улучшало проводимость дыхательных путей. В альтернативной схеме лекарственного лечения сальбутамол можно смешивать в той же капсуле, что и натриевый сульфометат колистина. В еще одном исследовании сравнивали удельную проводимость воздушных путей, измеренную путем плетизмографии тела, для традиционного распыленного натриевого сульфометата колистина и сухого порошка. Здесь не оказалось никакой заметной разницы. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Микронизированные частицы натриевого сульфометата колистина, где, по меньшей мере, 90% по объему микронизированных частиц имеют диаметр менее чем 10 мкм, для применения в лечении легочной инфекции путем порошковой ингаляции, где натриевый сульфометат колистина не разделен на компоненты. 2. Композиция, содержащая микронизированные частицы, как они определены в п.1,смешанные с носителем, содержащим лактозу. 3. Композиция по п.2 при отсутствии свободной жидкости. 4. Фармацевтическая лекарственная форма, пригодная для применения с ингалятором сухих порошков, содержащая микронизированный натриевый сульфометат колистина, где, по меньшей мере, 90% по объему частиц имеют диаметр менее чем 10 мкм, и контейнер, причем указанная лекарственная форма имеет содержание воды ниже 10 мас.%. 5. Фармацевтическая лекарственная форма, пригодная для применения с ингалятором сухих порошков, содержащая композицию по п.3 и контейнер, причем указанная лекарственная форма имеет содержание воды ниже 10 мас.%. 6. Фармацевтическая лекарственная форма по п.4 или 5, которая дополнительно содержит бронхолитическое лекарство. 7. Фармацевтическая лекарственная форма по п.4 или 5, где контейнером является твердая желатиновая капсула. 8. Капсула, содержащая микронизированный натриевый сульфометат колистина, где, по меньшей мере, 90% по объему микронизированных частиц имеют диаметр менее чем 10 мкм. 9. Капсула по п.8, содержащая от 10 до 200 мкг микронизированного натриевого сульфометата колистина.