Кристаллический фармацевтический продукт

1 Область изобретения Настоящее изобретение относится к кристаллической соли (S)-7[(4,4'-бипиперидин-1 ил)карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3 оксо-1H-1,4-бензодиазепин-2-уксусной кислоты, ее получению и применению в качестве лекарственного вещества. Предпосылки создания изобретения Соединение (S)-7[(4,4'-бипиперидин-1-ил) карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3-оксо 1 Н-1,4-бензодиазепин-2-уксусной кислоты,представленное формулой (I) способы получения такого соединения и его солей трифторуксусной кислоты и натрия раскрыты в WO 95/18619 (PCT/US 95/00248,SmithKline Beecham Corp.). Поскольку это соединение имеет как основный, так и кислотный центры, оно может существовать в виде либо кислотно-аддитивной соли, либо основноаддитивной соли. Если не образуется ни кислотно-, ни основноаддитивная соль, оно может существовать в виде внутренней соли или цвиттериона. Это соединение является ингибитором рецептора GPIIbIIIa (фибриноген) на тромбоцитах и оказывает ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов. Таким образом, это соединение полезно для лечения таких недомоганий, как удар, инфаркт миокарда, тромбоз, эмболия и рестеноз после ангиопластики. Цвиттерион и трифторацетатная соль, полученные в соответствии с WO 95/18619, обладают свойствами, нежелательными для изготовления фармацевтических препаратов этого соединения для коммерческой продажи. Цвиттерион гигроскопичен и склонен к переменному содержанию воды, при достижении равновесия в соединениях, которые поглощают до примерно шести молярных эквивалентов воды. Это может вызвать затруднения при размалывании и смешивании для получения фармацевтических композиций. Трифторацетатная соль не обладает длительной термической устойчивостью, что снижает срок его хранения. Таким образом, существует потребность в устойчивой форме соединения, которая бы обладала желательными физическими свойствами. Краткое изложение сущности изобретения Объектом настоящего изобретения является устойчивая Хлористо-водородная соль (S)7[(4,4'-бипиперидин-1-ил)карбонил]-2,3,4,5 тетрагидро-4-метил-3-оксо-1 Н-1,4-бензодиазепин-2-уксусной кислоты. 2 Другим объектом настоящего изобретения является устойчивая фармацевтическая композиция гидрохлорида (S)-7[(4,4'-бипиперидин-1 ил)карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3 оксо-1 Н-1,4-бензодиазепин-2-уксусной кислоты. Другим объектом настоящего изобретения является способ противодействия фибриногеновому рецептору для предупреждения или лечения заболеваний, причиной которых является агрегация тромбоцитов или связывание лиганда с фибриногеновым рецептором. Подробное описание Было обнаружено,что(S)-7[(4,4'бипиперидин-1-ил)карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3-оксо-1 Н-1,4-бензодиазепин-2 уксусная кислота может быть получена в виде хлористо-водородной соли, которая является кристаллической, устойчивой и имеющей постоянное содержание воды. Кажется, что ее получение и физические свойства постоянны и воспроизводимы, что делает ее особенно полезной для применения в коммерческом продукте. Настоящее изобретение предлагает гидрохлорид (S)-7[(4,4'-бипиперидин-1-ил)карбонил]2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3-оксо-1 Н-1,4 бензодиазепин-2-уксусной кислоты формулы (I) в качестве нового вещества и, в частности, в виде фармацевтически приемлемой формы. Вещество кристаллизуется предпочтительно с одним молем НСl и, по-видимому, существует, как правило, в безводной форме. Хотя путем анализа Карла Фишера можно обнаружить небольшие количества воды, ее содержание обычно составляет менее чем 1-2% (мас./мас.) лекарственного вещества и, кажется, является постоянным независимо от условий хранения. По-видимому,гидрохлорид существует не в полиморфных формах, а в единственной форме микрокристаллического агрегата в пределах от 10 до 250 мкм. Соответственно форма в виде хлористоводородной соли дает существенные преимущества в отношении объемной плотности материала, обращения с ним и изготовления лекарственных форм. Кроме того, такая форма проявляет улучшенные растворение и растворимость в воде. В предпочтительном аспекте настоящее изобретение предлагает гидрохлорид (S)-7[(4,4'бипиперидин-1-ил)карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3-оксо-1 Н-1,4-бензодиазепин-2 уксусной кислоты в, по существу, чистом виде. Настоящее изобретение предлагает также способ получения гидрохлорида (S)-7[(4,4'бипиперидин-1-ил)карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3-оксо-1 Н-1,4-бензодиазепин 2-уксусной кислоты, который включает образование раствора гидрохлорида (S)-7[(4,4'бипиперидин-1-ил)карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3-оксо-1H-1,4-бензодиазепин-2 уксусной кислоты и кристаллизацию хлористоводородной соли из раствора путем осаждения 3 или перекристаллизации. Раствор может быть получен любым традиционным способом, таким как растворение (S)-7[(4,4'-бипиперидин-1 ил)карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3 оксо-1 Н-1,4-бензодиазепин-2-уксусной кислоты, или подходящей соли, в подходящем растворителе и добавление к раствору хлороводорода в виде газа или растворенного во втором растворителе. Второй раствор может быть таким же, как использованный в исходном растворе, или другим. Предпочтительно второй растворитель должен быть смешивающимся с растворителем для бензодиазепина. Подходящим растворителем является вода. Спирты,особенно метанол, этанол и изопропанол, являются особенно предпочтительными органическими растворителями для растворения хлористо-водородной кислоты и получения хлористоводородной соли. Хлористо-водородная соль может быть осаждена из раствора путем добавления растворителя, в котором соль менее растворима, чем растворитель, в котором соль получена или путем индуцирования кристаллизации, например,охлаждением раствора, добавлением сорастворителя, добавлением затравочного кристалла,или просто дав раствору постоять. Альтернативно Хлористо-водородная соль может быть осаждена путем концентрирования раствора хлористо-водородной соли, например, удалением растворителя(ей), таким как выпаривание. В соответствии с другой альтернативой, растворитель может быть удален, и остаток может быть обработан другим растворителем или смесью растворителей, чтобы вызвать кристаллизацию. Хотя способ предпочтительно осуществляют с использованием раствора цвиттерионной формы (S)-7[(4,4'-бипипepидин-1-ил)карбонил]2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3-оксо-1H-1,4 бензодиазепин-2-уксусной кислоты, гидрохлорид может быть получен с использованием других солей, например кислотно-аддитивной соли,такой как ацетат или трифторацетат, или основно-аддитивной соли, такой как соль щелочного металла (например, лития, натрия или калия),или органической соли амина. В соответствии с одним из воплощений(S)-7[(4,4'-бипиперидин-1-ил)карбонил]-2,3,4,5 тетрагидро-4-метил-3-оксо-1 Н-1,4-бензодиазепин-2-уксусную кислоту суспендируют в воде и титруют водным раствором хлористоводородной кислоты до рН примерно 2 - 3. Во время добавления кислоты твердое вещество растворяется с образованием прозрачного раствора. Для получения устойчивой и легко кристаллизуемой соли требуется примерно один эквивалент кислоты, важно избежать избытка кислоты. Выпаривание воды дает неочищенную хлористо-водородную соль, которая может быть перекристаллизована из подходящего растворителя, такого как этанол, с получением очищенной хлористо-водородной соли.(S)-7[(4,4'-бипиперидин-1-ил)карбонил]2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3-оксо-1 Н-1,4 бензодиазепин-2-уксусная кислота в форме цвиттериона может быть получена способами,описанными в WO 95/18619 и WO 97/24336(PCT/IB 96/01502/ SmithKline Beecham), которые в полном объеме включены в данное описание путем ссылки. Настоящее изобретение предлагает также фармацевтическую композицию, содержащую гидрохлорид(S)-7[(4,4'бипипepидин-1-ил)карбонил]-2,3,4,5 тетрагидро-4-метил-3-оксо-1 Н-1,4 бензодиазепин-2-уксусной кислоты может быть использован для изготовления лекарственного средства. Фармацевтические композиции могут быть изготовлены в форме раствора или порошка для парентерального введения. Перед применением порошки могут быть повторно составлены путем добавления подходящего разбавителя или другого фармацевтически приемлемого носителя. Жидкая композиция может представлять собой содержащий буфер изотонический водный раствор. Примерами подходящих разбавителей являются обычная апирогенная вода,изотонический солевой раствор, стандартная 5%-ная декстроза в воде или содержащий буфер раствор ацетата натрия или аммония. Такая композиция особенно пригодна для парентерального введения, но может быть также использована для перорального введения или помещена в ингалятор с дозированной дозой или распылитель для вдувания. Может быть желательным добавление эксципиентов, таких как поливинилпирролидон, желатин, гидроксицеллюлоза,аравийская камедь,полиэтиленгликоль, маннит, хлорид натрия или цитрат натрия. Предпочтительно гидрохлорид (S)-7[(4,4'бипиперидин-1-ил)карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3-оксо-1 Н-1,4-бензодиазепин-2 уксусной кислоты может быть инкапсулирован,таблетирован или получен в виде эмульсии или сиропа для перорального введения. Для улучшения или стабилизации композиции или для облегчения получения композиции могут быть добавлены фармацевтически приемлемые твердые или жидкие носители. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дигидрат сульфата кальция, гипс, стеарат магния или стеариновую кислоту, тальк, пектин, аравийскую камедь, агар или желатин. Жидкие носители включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, солевой раствор и воду. Носитель может также включать вещество с длительным высвобождением, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, в отдельности или с воском. Количество твердого носителя колеблется, но 5 предпочтительно находится в пределах примерно от 20 до 1 г на единичную дозу. Фармацевтические препараты изготавливают по традиционным технологиям фармации, включающим размалывание, смешивание, гранулирование и прессование, когда необходимо, для таблеток; или размалывание, смешивание и наполнение(расфасовку) для твердых желатиновых капсульных форм. При использовании жидкого носителя препарат получают в форме сиропа,элексира, эмульсии или водной или неводной суспензии. Такая жидкая композиция может быть введена непосредственно перорально или помещена в мягкую желатиновую капсулу. Предпочтительно лекарственными формами являются капсулы и таблетки. Для ректального введения соединение может быть объединено с эксципиентами, такими как масло, какао, глицерин, желатин или полиэтиленгликоли, и формованы в суппозиторий. Настоящее изобретение предлагает также способ ингибирования агрегации тромбоцитов и образования сгустков у млекопитающих, особенно у человека, который включает внутреннее введение гидрохлорида (S)-7[(4,4'-бипиперидин 1-ил)карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3 оксо-1 Н-1,4-бензодиазепин-2-уксусной кислоты и фармацевтически приемлемого носителя. Показания для такой терапии включают острый инфаркт миокарда (AMI), тромбоз глубоких вен,легочную эмболию, расслаивающую аневризму,преходящее нарушение мозгового кровообращения (TIA), удар и другие связанные с инфарктом нарушения, и нестабильную стенокардию. Соединения настоящего изобретения полезны также для предупреждения рестеноза артерии или вены у млекопитающего после ангиопластики. Вероятно, чувствительны к такому лечению хронические или острые состояния гипер-способности к агрегации (гиперагрегабильность), такие как диссеминированное внутрисо-судистое свертывание (DIC), септицемия,хирургический или инфекционный шок, послеоперационная и послеродовая травма,экстакорпоральное кровообращение при хирургическом вмешательстве, переливание несовместимой крови, отслойка плаценты,тром-боцитопенический акроангиотромбоз(ТТР), болезни, вызванные змеиным ядом, и иммунные болезни. Считается, что эти соединения полезны также для дополнительной терапии после ангио-пластики. Соединения по настоящему изобретению можно также вводить с другими веществами,ингибирующими агрегацию тромбоцитов. Например, гидрохлорид (S)-7[(4,4'-бипиперидин-1 ил)карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3 оксо-1 Н-1,4-бензодиазепин-2-уксусной кислоты может быть введен с соединениями класса ингибиторов циклооксигеназы,антагонистов тромбоксанов, ингибиторов тромбоксансинтетазы, гепаринов, ингибиторов тромбина, ингиби 001363 6 торов/антагонистов ADP рецепторов и тиклопидина. Примерами таких веществ являются аспирин, варфарин и клопидогрел. Фармацевтическую композицию вводят пациенту либо перорально, либо парентерально так, чтобы концентрация гидрохлорида (S)7[(4,4'-бипиперидин-1-ил)карбонил]-2,3,4,5 тетрагидро-4-метил-3-оксо-1H-1,4-бензодиазепин-2-уксусной кислоты в плазме была достаточной для ингибирования агрегации тромбоцитов, или другого такого показания. Фармацевтическую композицию, содержащую лекарственное средство, вводят при дозе примерно от 0,2 до 50 мг/кг активного соединения, в зависимости от состояния пациента. Для экстренной терапии предпочтительным является парентеральное введение. Для стойких состояний гиперагрегабильности наиболее эффективным является внутривенное вливание соединения в 5%ной декстрозе в воде или обычном изотоническом растворе, хотя может быть достаточной внутримышечная инъекция ударной дозы. Для хронических, но не критических, состояний агрегабильности тромбоцитов подходящим является пероральный прием капсулы или таблетки, или внутримышечная инъекция ударной дозы. Соединение вводят от одного до четырех раз в сутки при уровне примерно от 0,4 до 50 мг/кг для обеспечения общей суточной дозы в пределах примерно от 0,4 до 200 мг/кг в сутки. Предпочтительно его вводят примерно два раза в сутки при уровне примерно 50-600 мг/дозу. Настоящее изобретение предлагает также способ ингибирования повторной окклюзии или рестеноза артерии, или вены, после фибринолитической терапии, который включает внутреннее введение гидрохлорида(S)-7[(4,4'бипипepидин-1-ил)кapбoнил]-2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3-оксо-1 Н-1,4-бензодиазепин-2 уксусной кислоты и фибринолитического агента. Введение соединения при фибринолитической терапии либо предотвращает повторную окклюзию полностью, либо удлиняет время до повторной окклюзии. Методы оценки способности соединения по настоящему изобретению ингибировать фибриногеновый рецептор и агрегацию тромбоцитов общеизвестны в данной области и могут быть найдены, например, в WO 95/18619Beecham Corp.). Следующие далее примеры предназначены лишь для иллюстрации без какого-либо ограничения объема настоящего изобретения, способов получения и применения соединений по настоящему изобретению. Специалистам в данной области будут очевидны и доступны многие другие воплощения. Примеры В примерах все температуры даны в градусах Цельсия. Масс-спектры получены с использованием ионизации бомбардировкой быстрыми атомами (FAB) или электрораспылительной(ES) ионизации. Температуры плавления измеряли капиллярным прибором Томаса-Хувера(Thomas-Hoover) для определения температуры плавления и не корректировали. Оптическое вращение определяли на поляриметре Перкина Элмера (Perkin Elmer) 241 с использованием ячейки с длиной пробега 10 см. Температура плавления и оптическое вращение образцов могут меняться при повторных опытах, но они воспроизводимы в пределах примерно 5%. ЯМР-спектры записывали при 250 МГц,пользуясь спектрометром Брукера (Bruker) AM 250, если не указано иное. Химические сдвиги даны в м.д. (миллионные доли) относительно тетраметилсилана. Мультиплетность для ЯМРспектров обозначена как: с - синглет, д - дублет,т - триплет, кв - квартет, м - мультиплет, дд дублет дублетов, дт - дублет триплетов и т.д., и ш. обозначает широкий сигнал. J обозначает константу взаимодействия ЯМР в Герцах. Пример 1. Получение гидрохлорида (S)7[(4,4'-бипиперидин-1-ил)карбонил]-2,3,4,5 тетрагидро-4-метил-3-оксо-1 Н-1,4-бензодиазепин-2-уксусной кислоты.(4,0 г, 9,3 ммоль) суспендируют в воде (20 мл) и перемешивают. Добавляют по каплям концентрированную (12 н.) хлористо-водородную кислоту, контролируя при этом рН смеси. В качестве кислоты добавляют растворенное твердое вещество с получением желтоватого раствора, и рН снижают до 2,4. Воду выпаривают при пониженном давлении с получением стекловидного вещества (5,0 г). Это вещество перемешивают и растирают в порошок с абсолютным этанолом (10 мл), получая в результате кристаллическое твердое вещество. Твердое вещество фильтруют и сушат воздухом с получением указанного в заголовке соединения. Т.пл. (этанол) 292,5-293,5 С. []D25 (с 0,5,МеОН)-176,2. Анал. (С 23 Н 32N4O4 НСl) вычисл.: С 59,41; Н 7,15; N 12,05; найдено: С 59,11; Н 7,22; N 11,67. Сравнение между (S)-7[(4,4'-бипиперидин 1-ил)карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3 оксо-1 Н-1,4-бензодиазепин-2-уксусной кислотой (цвиттерион) и (S)-7[(4,4'-бипиперидин-1 ил)карбонил]-2,3,4,5-тeтpагидpo-4-мeтил-3oкco-1H-1,4-бензодиазепин-2-уксусной кислотой, гидрохлоридом (НСl соль).(твердые образцы, 3 дня при 100 С Поляризационная микроскопия Гигроскопичность (мас.%,анализ К.Фишера) Цвиттерион Некоторое разложение,увеличение органических примесей на 1,3% (ВЭЖХ,по площади) Кристаллы типа призматических игл Также было обнаружено, что хлористоводородная соль примерно в десять раз более растворима в воде, чем цвиттерион. Пример 2. Фармацевтическая композиция. Для получения стандартной 200 мг капсулы, содержащей 20 мг активного лекарственного вещества, используют следующие компоненты: гидрохлорид (S)-7[(4,4'-бипиперидин-1 ил)карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3 оксо-1 Н-1,4-бензодиазепин-2-уксусной кислотыN.F. (57,7 мг), стеарат магния N.F. (2 мг), предварительно желатинированный крахмал N.F. (ad 200 мг). Все компоненты просеивают через сито 40 меш из нержавеющей стали. Подходящий смеситель, такой как смеситель Патерсона Келли V (Paterson Kelly V) загружают равными порциями предварительно желатинированного крахмала, микрокристаллической целлюлозы и хлористоводородной соли и тщательно смешивают. Добавляют с геометрическими приращениями порции предварительно желатинированного крахмала и микрокристаллической целлюлозы и смешивают. Наконец добавляют стеарат магния и смешивают с получением конечной капсульной смеси, которую затем помещают(наполняют) в твердую желатиновую капсулу размера 2. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гидрохлорид (S)-7[(4,4'-бипипepидин-1 ил)карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3-оксо-1H-1,4-бензодиазепин-2-уксусной кислоты. 2. Соединение по п.1, имеющее температуру плавления примерно 291 С. 3. Соединение по п.1, имеющее отрицательное удельное вращение примерно 175. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель. 5. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для ингибирования агрегации тромбоцитов. 6. Способ ингибирования агрегации тромбоцитов, включающий введение соединения по п.1 млекопитающему, нуждающемуся в этом. 7. Способ лечения инфаркта миокарда,тромбоза, эмболии, удара и связанных с инфарктом нарушений или рестеноза после ангиопластики, включающий введение соединения по п.1. 10 8. Способ получения соединения по п.1,включающий образование раствора гидрохлорида(S)-7[(4,4'-бипипepидин-1-ил)карбонил]2,3,4,5-тетрагидро-4-метил-3-оксо-1 Н-1,4 бензодиазепин-2-уксусной кислоты и кристаллизацию указанной хлористо-водородной соли путем осаждения или перекристаллизации.