Применение макролидов для лечения флегмоны кишечника

012309 Настоящее изобретение относится к новым способам лечения воспалительной реакции в кишечных тканях, связанной с такими заболеваниями как воспалительная болезнь кишечника, поражающая как тонкий, так и толстый кишечник, либо оба кишечника одновременно. Настоящее изобретение, в частности,относится к новому использованию определенных макролидов для лечения воспалительной болезни кишечника. Воспалительная болезнь кишечника является общим термином для заболевания неизвестной причины, вызывающего хроническое воспаление или образование язвы в слизистой оболочке толстого и тонкого кишечника. Указанная воспалительная болезнь кишечника включает такие заболевания, как язвенный колит и болезнь Крона. Язвенный колит является хронической, неспецифической воспалительной болезнью кишечника,при которой происходит диффузное воспаление в слизистой оболочке толстого кишечника, вызывая язвенные поражения толстой кишки. Заболевание Крона, которое также известно как регионарный энтерит, или гранулематозный колит, наиболее часто обнаруживают в тонком кишечнике (тонкая кишка), в особенности в подвздошной кишке, тем не менее, заболевание может поразить любую часть кишки,включая прямую кишку. В последнем случае отличие заболевания Крона от язвенного колита может привести к возникновению диагностических проблем. В общем, воспаление отличается от воспаления язвенного колита тем, что оно проникает в слои, находящиеся ниже слизистой оболочки, и в меньшей степени поражает эпителий. В последнее время повышается частотность обоих заболеваний, в частности,в развитых странах. Таким образом, лечение воспалительной болезни кишечника стало серьезной проблемой современной медицины. Существующие в настоящее время способы лечения воспалительной болезни кишечника в основном включают лекарственную терапию, направленную на подавление воспаления желудочно-кишечного тракта. Наиболее широко применяемые лекарственные препараты для лечения воспалительной болезни кишечника включают такие противовоспалительные средства, как салицилаты. Препараты салицилата могут оказаться эффективными для лечения заболевания легкой и средней степени тяжести. Примеры салицилатов включают сульфазалазин, олсалазин и мезаламин. Все из указанных медицинских препаратов принимают перорально в больших дозах для достижения максимального терапевтического эффекта. Указанные лекарственные препараты вызывают побочные эффекты, в том числе изжогу, тошноту, рвоту,диарею и головную боль. Лечение людей, страдающих воспалительной болезнью кишечника в более тяжелой форме, можно проводить с применением кортикостероидов, таких как преднизон и гидрокортизон, которые являются более эффективными и быстродействующими по сравнению с салицилатами при лечении воспалительной болезни кишечника, но которые характеризуются потенциально серьезными побочными эффектами. Для лечения пациентов с воспалительной болезнью кишечника, которые не реагируют на салицилаты или кортикостероиды, используют медицинские препараты, подавляющие иммунную систему. Однако иммунодепрессивные средства создают повышенный риск инфекционного заболевания, почечной недостаточности, в результате чего может потребоваться госпитализация пациента. В тяжелых случаях заболевания для лечения пациента может потребоваться хирургическое вмешательство с целью удаления пораженной части пищеварительного тракта. Такие лекарственные средства как противодиарейные средства, слабительные средства и болеутоляющие лекарственные средства также могут приниматься для ослабления симптомов. Ввиду того, что все имеющиеся способы лечения воспалительного заболевания кишечника являются достаточно неудовлетворительными и нередко неэффективными, в настоящее время существует насущная необходимость в новых лекарственных средствах, обеспечивающих лечение воспалительного заболевания кишечника и профилактику его рецидивов. Нами было обнаружено, что ряд макролидов, охватываемых общей формулой (I) в соответствии с информацией в международной заявке на патент WO 2004/013153 и обладающих противовоспалительной активностью, в частности, при кожном и легочном воспалении, также являются эффективными для лечения флегмоны кишечника. Таким образом, первой целью настоящего изобретения является применение соединения формулыR обозначает водород или метил;-1 012309 или ее фармацевтически приемлемые соли при приготовлении лекарственного препарата для лечения воспалительной болезни кишечника. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (IA) включают соли с органическими или неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, янтарная кислота и глутаровая кислота. В частности, соединения формулы (IA) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения язвенных колитов или болезни Крона. Исключительно предпочтительным соединением формулы (IA) в соответствии с настоящим изобретением является соединение формулы (ia) а именно,(9S)-O5-[3-(1-оксоэтил)-метиламиноD-ксило-3,4,6-тридеоксигексапиранозил]-9 гидрокси-9-деоксоэритронолид-А или его фармацевтически приемлемые соли. Если не указано иное, термин лечение для целей настоящего описания относится как к лечению с целью излечения или облегчения заболевания или состояния, так и к лечению с целью профилактики развития или рецидива заболевания или состояния. Термин пациент для целей настоящего описания относится к любому человеческому или нечеловеческому млекопитающему, нуждающемуся в лечении в соответствии с настоящим изобретением. Предполагается, что воспалительная болезнь кишечника, т.е. постоянный процесс воспалительного повреждения и восстановления эпителиальной выстилки толстой кишки (слизистая оболочка толстой кишки), приводит к тому, что человек становится более восприимчивым к раку. При заболевании раком толстой кишки не делается различие между активным заболеванием и ремиссией. Степень риска у пациентов, заболевание которых протекало в спокойной форме, такая же, как и у пациентов, у которых наблюдается более активное заболевание. Например, риск развития рака толстой кишки у пациентов с длительным язвенным колитом остается высоким. Риск заболевания раком возрастает с длительностью и степенью поражения слизистой оболочки толстой кишки. Например, если поражены только нижняя часть толстой кишки и прямая кишка,риск заболевания раком не выше нормального. Тем не менее, при поражении всей толстой кишки риск заболевания раком может быть выше. Таким образом, дополнительной целью настоящего изобретения является применение соединения формулы (IA) в соответствии с определением выше или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного препарата для профилактики рака толстой кишки. В соответствии с дополнительной особенностью настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительной болезни кишечника, включающему введение пациенту, нуждающемуся в лечении,терапевтически эффективного количества соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с еще одной особенностью настоящее изобретение относится к способу профилактики рака толстой кишки, включающему введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли. Оценка фармакологической активности соединения формулы (ia) в качестве репрезентативного соединения соединений в соответствии с настоящим изобретением была проведена в моделях флегмоны кишечника in vivo, как проиллюстрировано ниже в экспериментальной части. Краткое описание чертежей В экспериментальной части, приведенной ниже, дается ссылка на прилагаемые рисунки, на которых: Фиг. 1 - схема лекарственной терапии. Пероральные лекарственные средства суспендировали в 1% метоцеле и принимались в объеме 0,5 мл. Фиг. 2 - критерии балльной оценки макроскопического повреждения. Окончательный балл получают путем суммирования всех значений. Фиг. 3 - значения балла макроскопического повреждения, указывающие на тяжесть колита у крыс,вызванного динитробензолсульфоновой кислотой (DNBS). В каждой колонке приведено среднее значение, полученное от 6-8 животныхстандартная ошибка среднего (вертикальные линии). Существенное-2 012309 отличие от контрольных значений Р 0,05 (однонаправленный дисперсионный анализ с последующим тестом Стьюдента-Ньюмана-Кеулса). Экспериментальная часть Способы Индуцирование колита Самцам белых крыс Sprague-Dawley с весом тела в пределах 200-250 г интраректально вводилиDNBS (2,4-динитробензолсульфоновую кислоту, 30 мг в 0,25 мл 50% этанола) при легкой анестезии диэтиловым эфиром. При проведении контрольных экспериментов животные получали 0,25 мл солевого раствора (NaCl 0,9%). Спустя 6 дней после индуцирования колита динитробензолсульфоновой кислотой,животных подвергали последующим экспериментальным процедурам (Blandizzi et al., Altered prejunctional modulation of intestinal cholinergic and noradrenergic pathways by alpha-2-adrenoceptors in the presenceof experimental colitis. Br J Pharmacol 139, 309-320, 2003). Схема эксперимента Соединение формулы (ia), в дальнейшем макролид, суспендировали в 1% метоцеле и вводили животным с помощью внутрижелудочного зонда в объеме 0,5 мл в дозах 100 или 300 мкмоль/кг/день в течение 7 последовательных дней. Индуцирование колита было произведено на день 2-ой, о чем сообщалось выше. На день 7-ой животные были подвергнуты последующим экспериментальным процедурам четыре часа спустя после введения последней дозы макролида или его наполнителя. (фиг. 1). Каждая экспериментальная серия включала следующие группы терапии: 1) контрольные (внутрижелудочный лекарственный наполнитель в течение 7 дней плюс введение солевого раствора вовнутрь толстой кишки на день 2-ой); 2) введение внутрижелудочно макролида в течение 7 дней плюс введение солевого раствора вовнутрь толстой кишки на день 2-ой; 3) введение внутрижелудочно лекарственного наполнителя в течение 7 дней плюс введение динитробензолсульфоновой кислоты на день 2-ой; 4) введение внутрижелудочно макролида в течение 7 дней плюс введение динитробензолсульфоновой кислоты на день 2-ой. Каждая экспериментальная точка на графике представляет среднее значение результатов, полученных, как минимум, от 6-8 животных. Было проведено сравнение эффекта макролида с эффектом дексаметазона (1 мг/кг/сутки, пероральной), который, как известно, оказывает хорошее противовоспалительное действие в крысиной модели колита, вызванного тринитробензолсульфоновой кислотой (BobinDubigeon et al., Effects of tumor necrosis factor-a synthesis inhibitors on rat trinitrobenzene sulfonic acidinduced chronic colitis. Eur J Pharmacol 431, 103-110, 2001). Дексаметазон вводили раз в день в соответствии с аналогичным графиком, принятом для макролида. Макроскопическая и гистологическая оценка флегмоны кишечника По завершению курса лечения животных умерщвляли и проводили макроскопическую оценку воспаления толстой кишки в соответствии с критериями, ранее опубликованными Wallace и Keenan (WallaceJL and Keenan CM, An orally active inhibitor of leukotriene synthesis accelerates healing in a rat model of colitis. Am J Physiol, 258, G527-G534, 1990) с небольшими изменениями (Blandizzi et al., 2003). Вкратце макроскопическая оценка основана на следующих критериях: наличие спаек между толстой кишкой и другими внутрибрюшинными органами; консистенция толстокишечных фекалий (как косвенный индикатор диареи); утолщение стенок толстой кишки; наличие и распространение гиперемии и макроскопического повреждения слизистой оболочки (оценка проводилась с помощью линейки) (фиг. 2). Все параметры макроскопического повреждения были зафиксированы, и была проведена балльная оценка в отношении каждой крысы двумя независимыми наблюдателями, которые не были информированы о проведенном лечении. Результаты Полученные результаты проиллюстрированы на фиг. 3. Контрольные крысы получили исключительно низкий балл макроскопического повреждения, составляющий 1,00,2. У животных, обработанных динитробензолсульфоновой кислотой, степень воспалительного поражения была значительно выше, чем наблюдаемая у контрольных крыс (10,70,4), что указывало на возникновение колита. Макролид оказал существенный противовоспалительный эффект как при дозе 100, так и 300 мкмоль/кг (-24% и -51% соответственно). Дексаметазон вызвал противовоспалительный эффект, аналогичный эффекту, наблюдаемому при использовании макролида в дозе 100 мкмоль/кг. Выводы Данные, полученные на основании настоящего исследования, указывают на хорошую картину противовоспалительной активности макролида против экспериментального колита. В данном контексте эффективность макролида, по всей видимости, сравнима с эффективностью дексаметазона, хорошо известного противовоспалительного лекарственного средства. Таким образом, из выше приведенных экспериментальных данных очевидно, что соединение формулы (IA), в частности, соединение формулы (ia) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть-3 012309 эффективно использованы при лечении воспалительной болезни кишечника и профилактике рака толстой кишки. Терапевтически эффективное количество соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли будет зависеть от возраста и общего физиологического состояния пациента, способа введения и используемой фармацевтической лекарственной формы; терапевтические дозы будут в целом находиться в пределах от приблизительно 10 до приблизительно 2000 мг/сутки и предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 1500 мг/сутки. Соединения в соответствии с настоящим изобретением для применения при лечении и (или) профилактике вышеуказанных заболеваний предпочтительно будет применяться в фармацевтической форме, являющейся приемлемой для перорального, ректального, сублингвального, парантерального, топического, трансдермального и ингаляционного применения. Таким образом, дополнительной целью настоящего изобретения является создание фармацевтических лекарственных форм, содержащих терапевтически эффективное количество соединения формулы(IA) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем. Фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением могут быть жидкими, приемлемыми для перорального и (или) парентерального применения, например, капли, сиропы, растворы,инъецируемые растворы, готовые для применения, либо приготовленные путем разбавления лиофилизата, но предпочтительно твердыми, например, таблетки, капсулы, гранулы, порошки, гранулы, пессарии,суппозитории, кремы, помады, гели или мази; либо в альтернативном случае растворы, суспензии,эмульсии или иные формы, приемлемые для ингаляции или трансдермального применения. Дополнительно к терапевтически эффективному количеству соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли указанные составы будут содержать в зависимости от типа твердые или жидкие наполнители или разбавители для фармацевтического использования и, как вариант, другие добавки, обычно используемые при получении фармацевтических составов, например, загустители, агрегирующие вещества, лубриканты, дезинтеграторы, ароматизаторы и красящие вещества. Фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением могут быть изготовлены в соответствии с известными способами. Например, могут быть изготовлены твердые желатиновые капсулы для перорального применения, содержащие от 100 до 300 мг макролида и фармацевтически приемлемый наполнитель, для приема пациентами, нуждающимися в таких капсулах. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения формулы (IA) где R обозначает водород или метил;R1 обозначает N-(С 1-С 4)ацил-N-(С 1-С 3)алкиламиногруппу; или ее фармацевтически приемлемые соли при приготовлении лекарственного препарата для лечения воспалительной болезни кишечника. 2. Применение по п.1, в котором соединение формулы (IA) является (9S)-O5-[3-(1-оксоэтил)метиламиноD-ксило-3,4,6-тридеоксигексапиранозил]-9-гидрокси-9-деоксоэритронолидом-А или его фармацевтически приемлемой солью. 3. Применение по п.1 или 2, в котором воспалительная болезнь кишечника является язвенным колитом. 4. Применение по п.1 или 2, в котором воспалительная болезнь кишечника является болезнью Крона. 5. Применение соединения формулы (IA) по п.1 для профилактики рака толстой кишки. 6. Применение по п.5, в котором соединение формулы (IA) является (9S)-O5-[3-(1-оксоэтил)метиламиноD-ксило-3,4,6-тридеоксигексапиранозил]-9-гидрокси-9-деоксоэритронолидом-А или его фармацевтически приемлемой солью.