Способ снижения количества тромбоцитов

Номер патента: 1582

Опубликовано: 25.06.2001

Автор: Лакшманан Марк Чандракант

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ снижения количества тромбоцитов у человека, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы I

Рисунок 1

где R1 и R3 обозначают независимо -Н, -СН3, -CO(C1-C6алкил) или -СОАr, где Аr обозначает необязательно замещенный фенил;

R2 выбирают из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина и гексаметиленимино; или

его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение представляет [2-(4-гидроксифенил)-6-гидроксибензо[b]тиен-3-ил][4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]метанона гидрохлорид.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным пациентом является женщина в постклимактерическом периоде.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное соединение вводят перорально в количестве 60 мг/день.

Текст

Смотреть все

1 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к способу снижения количества тромбоцитов у человека, особенно у женщин в постклимактерическом периоде. Предпосылки создания изобретения Тромбоциты относятся к основному типу клеток крови и выполняют решающую роль в поддержании нормального гомеостаза организма. Тромбоциты происходят из стволовых клеток костного мозга и обычно обнаруживаются либо в циркулирующей крови, либо в секвестре селезенки. Нормальное количество тромбоцитов в крови человека составляет примерно от 150000 до 400000 на мл, при этом состояние,когда количество тромбоцитов падает значительно ниже этого уровня, рассматривается как тромбоцитопения, и наоборот, когда отмечается избыток тромбоцитов - как тромбоцитоз или тромбоцитемия. Основная функция тромбоцитов состоит в регуляции кровотечения и в образовании сгустка для закупоривания в виде пробки любых видов разрывов сосудистой системы. Тромбоцит функционирует не только как неотъемлемый и структурный элемент сгустка, но также благодаря своей способности реагировать на окружающие условия и реагировать на них посредством высвобождения большого числа медиаторов, которые воздействуют на окружающие клетки и ткани. В случае возникновения аномальной ситуации, например, при воздействии на коллаген или базальную мембрану, тромбоциты слипаются, агрегируют и высвобождаются в виде гранул, содержащих медиаторы, такие как АДФ, гладкомышечные митогены, простагландины, тромбоксаны, катехоламины, факторы сгусткообразования и др. Такие медиаторы не только способствуют дальнейшему агрегированию тромбоцитов и образованию сгустка, но также влияют на поведение клеток гладкой мускулатуры, вызывая их сокращение и пролиферацию. Кроме того эти медиаторы оказывают воздействие также на другие циркулирующие в крови клетки, такие как лимфоциты и клетки,провоцирующие воспаление, которые могут инициировать иные биологические последствия,отличные от образования сгустка. Многие из таких последствий часто сопровождаются развитием патологического процесса. Для гомеостаза существенно наличие адекватного количества тромбоцитов, доступных для реакции свертывания. Сбои в работе свертывающей системы рассматриваются как серьезное, несущее угрозу для жизни состояние. Случаи, когда количество тромбоцитов падает ниже уровня 100000 на мл, дают повод для озабоченности и основание для возможного терапевтического вмешательства. Уровень тромбоцитов менее 40000 в мл является пороговым значением, при котором может начаться спонтанное кровотечение, и такое состояние должно 2 подвергаться энергичному лечению, и обычно в этом случае проводят инфузии тромбоцитов. Такое падение уровня тромбоцитов обычно имеет место у раковых больных при лечении их цитотоксическими средствами или облучением,у пациентов с травмами, особенно с oжoговыми поражениями, или у пациентов с иммунными аномалиями. (Дальнейшую информацию по этому вопросу см. в т.ч. в "Harrison's Principlesof Internal Medicine", Eds. Isselbacher, K.J., et al.,9th Ed., McGraw-Hill Book Co., NYC, 1980, Chap. 54, pp. 273-276, Chap. 361, pp. 1555-1557 и ссылках, приведенных в этих работах). Однако, как это ни парадоксально в свете значимости тромбоцитов, они могут участвовать и во множестве пагубных для организма процессах. Так, например, они участвуют и,возможно, даже являются причинными факторами ряда неблагоприятных тромботических явлений, таких как закупорка артерий и вен, при этом их осаждение приводит к развитию ишемии и повреждению тканей. Несоответствующая активация тромбоцитов может нести угрозу для жизни, причем имеются определенные медицинские состояния, которые повышают риск такой активации, и к ним относятся, например,пациенты с атеросклерозом, травматические больные в периоде после хирургического лечения, больные после ангиопластики и др. Один из принятых методов снижения риска такой неблагоприятной активации относится к снижению общего количества нормальных тромбоцитов в кровотоке. В одном из последних клинических отчетов было показано, что имеется прямая корреляция между количеством тромбоцитов и коронарной болезнью с летальным исходом, так, например, пациенты, отличающиеся высоким содержанием тромбоцитов и их агрегируемостью, имеют большую вероятность смертельного исхода. Исходя из этого, разумно предположить, что средство, снижающее количество тромбоцитов, будет оказывать профилактическое действие в отношении коронарной болезни сердца. (См.: "Blood Platelet Count and"Thrombocytes and Coronary Heart Disease",Wilhelmsen, L., Circulation, 84(2), pp. 936-937,1991). Несмотря на то, что подход, связанный со снижением количества тромбоцитов, представляется вполне разумным, однако важно, чтобы такое снижение не приводило к тромбоцитопении. Идеальное средство должно снижать количество тромбоцитов, не воздействуя при этом соответствующим образом на свертывающую активность, т.е. так, чтобы уровень тромбоцитов поддерживался в диапазоне нормальных значений. Недавно в одном из клинических исследований было обнаружено снижение количества 3 тромбоцитов у женщин, принимающих тамоксифен. Однако известно, что тамоксифен обладает выраженными свойствами агониста эстрогена, особенно в ткани матки, так что и это средство не является идеальным. (См.:"Effect ofHealthy Women", Manucci, P.M., et al., Arch. Internal Med., 156, Sep. 9, 1996, pp. 1806-1810). Краткое описание сущности изобретения Настоящее изобретение относится к способам снижения количества тромбоцитов у человека, которые включают введение нуждающемуся в этом человеку эффективного количества соединения формулы I где R1 и R3 обозначают независимо -Н, -СН 3, -СО(С 1 С 6 алкил) или -СОАr, где Аr обозначает необязательно замещенный фенил;R2 выбирают из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина и гексаметиленимино; или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение имеет отношение к открытию того, что выбранная группа 2-арил бензо[b]тиофенов (соединений формулы I) может использоваться для снижения количества тромбоцитов. Основные термины, приведенные в настоящем описании, соответствуют обычным для них значениям. Например, термин "C1-C6 алкил" обозначает линейные или разветвленные алифатические цепочки с числом атомов углерода от 1 до 6 и включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, пентил, гексил и др. Термин "замещенный фенил" относится к фенильной группе, самой по себе или несущей один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, гидрокси, нитро, хлор-, фтор- или три(хлор или фтор)метильной групп. Термин "OC1C4 алкил" обозначает C1-C4 алкильную группу,присоединенную через кислородный мостик,такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, и др. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям присоединения либо кислоты, либо основания, в отношении которых известно, что они нетоксичны и которые обычно, на основании литературных данных, применяются в фармацевтической практике. Обычно используемые соли присоединения кислоты представляют неорганические соли, образованные при присоединении серной кислоты, азотной кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, фосфористой кислоты и др.; или органические соли, образованные присоединением уксусной кислоты, 001582 4 муравьиной кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты, метансульфоновой кислоты и др. Используемые обычно соли присоединения основания включают соли, образованные гидроксидами щелочных или щелочно-земельных металлов, гидроксидом аммония, алкильными или ароматическими аминами и др. Предпочтительной солью согласно настоящему изобретению является солянокислая соль. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения формулы I с одной или более молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя должны выбираться из числа известных в фармацевтической литературе растворителей, которые безвредны для реципиента, это могут быть, например, молекулы воды, этанола и др. Соединения по настоящему изобретению представляют собой производные центрально расположенного атома углерода, т.е. группировки "-СО-" в формуле I, так что производные являются метанонами, например, соединение вида А-СО-В может быть названо[А][В]метаноном. Кроме того соединения формулы Так, гидрохлорид ралоксифена, который является предпочтительным вариантом по настоящему изобретению, представляет собой соединение формулы I, в которой R1 и R3, оба, являются водородом, и R2 обозначает пиперидинильное кольцо в его солянокислой соли. Ралоксифена гидрохлорид обозначается как [2-(4-гидроксифенил)-6-гидроксибензо[b]тиен-3-ил][4-[2-(1 пиперидинил)этокси]фенил]метанона гидрохлорид. Все соединения, используемые в способах и готовых формах по настоящему изобретению,могут быть получены в соответствии с известными процедурами, такими, например, которые подробно описаны в патентах США 4133814 и 4418068 и которые включены в настоящее описание в качестве ссылки. В общих чертах,способ получения исходит из бензо[b]тиофена,имеющего 6-гидроксильную группу и 2-(4 гидроксилфенильную) группу. Исходное соединение защищают, алкилируют и убирают введенные защищающие группировки с получением соединений формулы I. Соединения формулы I, которые являются сложными эфирами карбоновой кислоты, могут быть получены с помощью методов, описанных в патенте США 5393763, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. 5 Соединения формулы I являются представителями группы соединений, известных ранее как антиэстрогены, но которые обладают селективной фармакологической активностью агониста и антагониста эстрогена. Например, соединения формулы I действуют как агонисты эстрогена при лечении патологических последствий прекращения месячных у женщин (см.:Metabolism in Healthy Postmenopausal Women",Hong Kong, Fourth Int'l. Symp. on Osteoporosis,March 29, 1993.; Патенты США 5393763,5464845 и 5391557). Кроме того было показано,что соединения формулы I обладают способностью ингибировать ангиогенез (см. патент США 5610166, включенный в настоящее описание в качестве ссылки). В контексте настоящего описания термин"эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое способно безопасно снизить количество тромбоцитов у человека и предпочтительно у женщин в постклимактерический период. В описании методов настоящего изобретения термин "снижение количества тромбоцитов" означает снижение числа циркулирующих в крови тромбоцитов, но без достижения уровня тромбоцитопении (100000 на мл), который связан с риском серьезного кровотечения. Термин "фармацевтически приемлемая готовая форма" означает, что носитель, разбавитель, растворитель, наполнители и соль должны быть совместимы с активным ингредиентом(соединением формулы I) в готовой лекарственной форме и не представлять вреда реципиенту. Фармацевтические готовые формы могут быть получены с помощью процедур, известных в технике. Так, например, соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с традиционными наполнителями, разбавителями или носителями и далее сформированы в таблетки, капсулы и др. Примеры наполнителей,разбавителей или носителей, пригодных для изготовления таких композиций, включают следующие: наполнители и объемные добавки, такие как крахмал, сахара, маннит и производные кремниевой кислоты; связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажнители, такие как глицерин; дезинтегрирующие средства, такие как агар-агар, карбонат кальция и бикарбонат натрия; средства, задерживающие растворение,такие как парафин; ускорители всасывания, такие как четвертичные аммониевые соединения; поверхностно-активные вещества, такие как цетиловый спирт, моностеарат глицерина; носители-адсорбенты, такие как каолин и бентонит; и смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция и магния и твердые полиэтиленгликоли. Готовые фармацевтические формы, в за 001582 6 висимости от типа используемого наполнителя,могут иметь вид пилюль, таблеток, порошков,леденцов, сиропов, аэрозолей, пакетиков, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, мазей,суппозиториев, стерильных инъецируемых растворов или стерильных пакетиков с порошком. Конкретная дозировка соединения формулы I, требуемая для безопасного снижения числа тромбоцитов по способу настоящего изобретения, зависит от специфических симптомов и тяжести состояния. Такие параметры, как дозировка, способ введения и частота введения дозы препарата лучше всего может определить лечащий врач. В общем случае, принятая эффективная доза для перорального или парентерального введения составляет от 10 мг до 800 мг и более типично, от 20 мг до 100 мг. Предпочтительной,особенно в случае женщин в постклимактерический период, является доза 60 мг/день, вводимая перорально. Указанные дозировки вводятся пациенту при необходимости от одного до трех раз в день или чаще, как потребуется для целей эффективного и безопасного снижения количества тромбоцитов. Приведенные ниже рецептуры даны лишь для целей иллюстрации настоящего изобретения и никоим образом не ограничивают его рамки. Общее содержание активных ингредиентов в таких готовых формах составляет от 0,1 вес.% до 99,9 вес.% от всей готовой формы. Термин"активный ингредиент" обозначает соединение формулы I, предпочтительно ралоксифена гидрохлорид. Рецептура 1. Желатиновые капсулы Ингредиент Количество Ингредиенты смешивают, пропускают через сито с размером пор 45 меш (США) и наполняют полученной массой твердые желатиновые капсулы. Рецептура 2. Таблетки Количество Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито с размером пор 45 меш (США) и всю массу тщательно перемешивают. С полученным порошком смешивают раствор поливинилпирролидона и всю массу пропускают через сито с размером пор 14 меш(США). Полученные таким образом гранулы высушивают при температуре 50-60 С и пропускают через сито с размером пор 18 меш(США). К указанным выше гранулам добавляют натрийкарбоксиметилцеллюлозу, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито с размером пор 60 меш (США) и тщательно перемешивают всю массу. Полученный материал прессуют на таблеточной машине с получением таблеток. Рецептура 3. Аэрозоль Ингредиент Вес,% Активный ингредиент 0,50 Этанол 29,50 Пропеллент 22 70,00 Активный ингредиент смешивают с этанолом и полученную смесь добавляют к порции пропеллента 22, охлаждают смесь до -30 С и переносят ее в разливочное устройство. В контейнер из нержавеющей стали вводят нужное количество продукта и разбавляют его остатком пропеллента. После этого контейнер снабжают клапанным устройством. Рецептура 4. Суспензия Готовят суспензии, содержащие 100 мг соединения формулы I в дозе объемом 5 мл. Ингредиент Активный ингредиент Натрийкарбоксиметилцеллюлоза Сироп Раствор бензойной кислоты(0,1 М) Корригент Краситель Очищенная вода, до Соединение формулы I пропускают через сито с размером пор 45 меш (США) и затем смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с получением однородной пасты. Добавляют раствор бензойной кислоты, корригент и краситель, разбавленные в воде, и смесь тщательно перемешивают. После этого добавляют воду для доведения общего объема полученной смеси до нужного значения. Способ тестирования Выбирают 2043 здоровых женщины в постклимактерическом периоде. Указанных пациентов распределяют случайным образом на контрольную группу, включающую 584 пациента, и три экспериментальные группы: группу, принимающую ралоксифен-НСl в дозе 30 мг/день, 8 которая включает 288 пациентов, группу, принимающую ралоксифен-НСl в дозе 60 мг/день,которая включает 584 пациента, и группу, принимающую ралоксифен-НСl в дозе 120 или 150 мг/день, которая включает 590 пациентов. Пациентам в контрольной группе ежедневно давали плацебо. Длительность клинического испытания составляла два года. В программе общего контроля состояния пациентов изучались различные клинические тесты и параметры с определенными интервалами времени. В число периодически измеряемых параметров входило определение количества тромбоцитов. Сравнение исходного уровня тромбоцитов с его значением в конце испытания показывает,что у пациентов в опытных группах на 7-9% снижено количество циркулирующих в крови тромбоцитов относительно их содержания у пациентов в контрольной группе. В ходе испытания не отмечалось случаев необычного кровотечения, и число тромбоцитов ни разу не опускалось ниже 100000 на мл. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ снижения количества тромбоцитов у человека, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы I где R1 и R3 обозначают независимо -Н, -СН 3, -CO(C1C6 алкил) или -СОАr, где Аr обозначает необязательно замещенный фенил;R2 выбирают из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина и гексаметиленимино; или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение представляет [2-(4 гидроксифенил)-6-гидроксибензо[b]тиен-3-ил][4-[2(1-пиперидинил)этокси]фенил]метанона гидрохлорид. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным пациентом является женщина в постклимактерическом периоде. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное соединение вводят перорально в количестве 60 мг/день.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/381, A61P 7/02

Метки: количества, снижения, тромбоцитов, способ

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/5-1582-sposob-snizheniya-kolichestva-trombocitov.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ снижения количества тромбоцитов</a>

Похожие патенты