Способ лечения боли висцерального происхождения.

1 Настоящее изобретение относится к новому терапевтическому применениюNциклогексилбензамидов в способе лечения боли висцерального происхождения. Известно, что при этой патологии у пациентов, жалующихся на боли в брюшной полости, наблюдается пониженный порог висцеральной чувствительности (Medicine/Science (1994),10, 1107 - 15). Этот порог можно повысить различными фармакологическими средствами, такими как каппа-антагонисты или некоторые 5-НТ 3 антагонисты, такие как гранизетрон (WO 94/01095). Кроме того, известно, что последнее соединение повышает ректальную перистальтику (Aliment. Pharmacol. Ther. (1993), 7, 175-80), и известно, что другие 5-НТ 3-антагонисты, такие как онданзетрон (Dig. Dis. Sci. (1990), 35, 47780), замедляют прохождение содержимого через ободочную кишку.N-Циклогексилбензамиды, описанные в Европейском патенте 0507672, в противоположность таким соединениям, как гранизетрон, не обладают действием в отношении 5-НТ 3 рецепторов. Заявителем обнаружено, что некоторые соединения, описанные в Европейском патенте 0507672, обладают способностью повышать порог восприятия боли висцерального происхождения. Эти соединения соответствуют общей формуле где R1 представляет линейный, разветвленный или циклизованный С 1-С 5 алкильный радикал, иR2 представляет атом водорода, неразветвленный или разветвленный С 1-С 5 алкильный радикал, гидроксильный радикал, С 1-С 5 алкоксирадикал или С 1-С 2 гидроксиалкильный радикал, иR3 оба представляют С 1-С 5 алкильный радикал. Присутствие двух асимметричных центров обозначает, что формула I охватывает четыре стереоизомера. Соединения, используемые в данном изобретении, имеют 2R-абсолютную конфигурацию, причем предпочтительные соединения имеют 1R,2R-aбсолютную конфигурацию. Рацемические соединения с относительной цис-конфигурацией (которые являются эквимолярными смесями 1R,2R- и 1S,2Sэнантиомеров) содержат активный изомер и могут, следовательно, быть использованы в данном изобретении. Таким же образом рацемические соединения с относительной трансконфигурацией (которые являются эквимоляр 000951 2 ными смесями 1S,2R- и 1R,2S-энантимеров) могут быть также использованы в изобретении. Особенно предпочтительными соединениями являются соединения, соответствующие формуле I, где R1 представляет метильный или циклопропилметильный радикал, R2 представляет метильный радикал и R3 представляет атом водорода. Соединения формулы I можно получить способами, описанными в Европейском патенте 0507672, конденсацией бензойных кислот общей формулы II с диаминами общей формулы Рацемические диамины III с относительной цис-конфигурацией получают в соответствии со способом, описанным в Европейском патенте 0507672, из (цис)-2-(трифторацетамидо)-циклогексанкарбоновой кислоты. Диамин III, где R2 = Н и R3 = СН 3, с 1R,2R-абсолютной конфигурацией также описывается в Европейском патенте 0 507 672. Диамин III, где R2 = Н и R3 = СН 3, с 1S, 2Rабсолютной конфигурацией получили из сложного аминоэфира IV (полученного в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron Letters (1984), 25, 2557-2560) в соответствии со следующей последовательностью реакций: 3 Предметом настоящего изобретения является, следовательно, применение соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения боли висцериального происхождения, особенно у пациентов, пораженных IBS. Дозы для человека при пероральном введении составляют от приблизительно 1 до приблизительно 200 мг в день. Полученные результаты испытания, которые демонстрируют указанные фармакологические свойства, приводятся ниже.I-Активность в отношении 5-НТ 3-рецепторов 1) Аффинность в отношении рецепторов Аффинность соединений к 5-НТ 3 рецепторам измеряли в соответствии со способом, описанным в Bioch. Pharmacol. (1990), 40,(7), 154-1550, используя мембранные препараты клеток NG 108-15 и меченый тритием BRL 43694 в качестве специфичного лиганда. Соединения формулы I обнаруживают низкую аффинность, выше, чем микромолярную, к 5-НТ 3-рецепторам. В качестве сравнения, онданзетрон имеет Ki 16 нМ. 2) Рефлекс Бензольда-Яриша (BenzoldJarisch) 5-НТ 3-антагонистическую активность продуктов оценивали in vivo измерением их способности ингибировать брадикардию, индуцированную серотонином, в соответствии со способом, описанным в J. Pharm. and Exp. Therap.(1989), 248, 197-201. Ни одно из соединений формулы I не проявляет антагонизм к брадикардии в дозах до 1 мг/кг при внутривенном введении. В качестве сравнения, онданзетрон проявляет антагонизм к брадикардии с IС 50 приблизительно 0,003 мг/кг при внутривенном введении.II-Висцелярная чувствительность Первая модель заключается в наблюдении на крысах контрактур брюшной полости, вызванных ректальным вздутием, приложенным к слизистой оболочке, которая заранее была раздражена. Число контрактур пропорционально интенсивности вызываемой в опытах боли. Подобная модель описывается вNeurogastroenterol. and Mot. (1994), 6, 140, где показано, что продукты, которые снижают восприятие боли у человека, снижают число контрактур,наблюдаемых у крысы. Методика. Самцов крыс Sprague-Dawley, весом 180 г,лишают корма в течение 12 ч. При слабой анестезии флуотаном вводят интраректальный зонд(5 см от заднего прохода) и инъецируют 1,5 мл 1% разбавленной уксусной кислоты. Кислота сразу вытекает через задний проход. Этот быстрый контакт с кислотой делает возможным раздражение слизистой оболочки (модель для ректального колита). Через 1 ч 30 мин после раздражения при слабой анестезии флуотаном в 4 прямую кишку (5 см от заднего прохода) вводят маленький латексный баллон (диаметр, когда он пустой, 2 мм, длина 1 см), установленный на полиуретановом катетере (внутренний диаметр 1 мм). Катетер прикрепляют к основе хвоста клейкой лентой и защищают стеклянной трубкой. Испытуемый продукт вводят принудительным кормлением и крысу затем помещают в кристаллизатор, покрытый сеткой. Свободные концы трубки и катетер продевают через сетку,чтобы проводить дилатацию. Вздутие выполняют через 2 ч 30 мин после раздражения прямой кишки. Маленький баллон расширяют 1,5 мл дистиллированной воды (давление внутри ободочной кишки равно в среднем 60 мм ртутного столба). Расширение сохраняют в течение 10 мин, в течение этого времени подсчитывают число контрактур брюшной полости. Маленький баллон затем сжимают отсасыванием дистиллированной воды. Результаты. Их выражают средним числом контактур,наблюдаемых у пяти крыс в течение 10 мин,когда их подвергают воздействию для вздутия живота. Значение отличается от плацебо при р 0,005 Примеры получения соединений формулыI приводятся ниже. Соединение 3. 4-Амино-5-хлор-2-метоксибензойную кислоту (2,92 г) и N,N-карбонилдиимидазол (2,35 г) растворяют в 80 мл ТГФ. После перемешивания в течение одного часа при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют 2-(4 гидроксипиперидинометил)циклогексиламин(т.кип.: 160 С/0,5 мм Нg) (3,45 г). После перемешивания в течение 20 ч растворитель выпаривают и остаток растворяют в воде и подкисляют до рН 5. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, подщелачивают до рН 10 и затем снова экстрагируют этилацетатом. Конечную органическую фазу сушат над сульфатом натрия,фильтруют и затем выпаривают в вакууме. По 5 лученный остаток обрабатывают раствором хлористо-водородной кислоты в простом эфире и полученный таким образом гидрохлорид кристаллизуют из воды и затем собирают фильтрованием. Точка плавления: 145-216 С (разложение); ИК (С=O): 1635 см-1 (KBr). Соединение 8. Соединение 8 получают в соответствии с указанной выше методикой из 4-амино-5-хлор 2-(циклопентилокси)бензойной кислоты и(1R,2R)-2-(4-метилпиперидинометил)циклогексиламина. Основание очищают хроматографией на диоксиде кремния(элюент: СН 2 Сl2/СН 3 СО 2 С 2 Н 5/СН 3 ОН; 80/15/5) и затем кристаллизуют из воды. Точка плавления: 173-175 С; ИК (С=O): 1634 см-1 (СНСl3);[]D= -52,6 (c=1, СН 3 ОН), Т=20 С. Соединение 9. Соединение 9 получают идентичным образом из 4-амино-5-хлор-2-(циклопропилметокси) бензойной кислоты и из (1S,2R)-2-(4 метилпиперидинометил)циклогексиламина. Полученный бензамид очищают в виде основания хроматографией на диоксиде кремния (элюент: СН 2 Сl2/СН 3 СО 2 С 2 Н 5/СН 3 ОН; 80/15/5) и затем кристаллизуют из этилового эфира. Точка плавления: 145-147 С; ИК (С=O): 1635 см-1 (СНСl3);(1S,2S)-2-Трифторацетамидо-4-циклогексенкарбоновая кислота (V). Аминоэфир IV (6,4 г) обрабатывают трифторуксусным ангидридом (17,6 мл) в течение 5 дней. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток растворяют в 5% водном раствореNaHCO3. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, подкисляют и затем экстрагируют этилацетатом. Конечную органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме, получая 2,4 г продукта V.(1S,2S)-1-Трифторацетамидо-2-(4-метилпиперидино)карбонил-4-циклогексен (VI). Соединение, полученное на предыдущей стадии (0,2 г) и применяемое без дополнительной очистки, и карбонилдиимидазол (0,137 г) растворяют в ТГФ (5 мл). После перемешивания в течение 2 ч 30 мин добавляют 4 метилпиперидин (0,084 г) и реакционную смесь оставляют на 24 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в дихлорметане. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaHCO3,сушат над Na2SO4 и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира,получая 100 мг ожидаемого продукта. Точка плавления: 169-170 С; ИК (С=O): 1721, 1623 см-1 (СНСl3);(1S,2S)-1-Амино-2-(4-метилпиперидино) карбонил-4-циклогексен (VII). Продукт, полученный на предыдущей стадии (1,3 г), растворяют в этаноле (30 мл) и затем обрабатывают водным раствором гидроксида натрия (0,33 г в 10 мл воды) при кипячении с обратным холодильником в течение 7 ч. После нейтрализации реакционной смеси 1 н НСl растворители удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 2 н НСl и водную фазу экстрагируют этиловым эфиром, подщелачивают до рН 10 2 нNaOH и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Na2SO4 и выпаривают в вакууме. Продукт (0,63 г) получают в виде масла и используют без дополнительной очистки.(1S,2S)-2-(4-Метилпиперидинокарбонил) циклогексиламин (VIII). Циклогексен VI (0,57 г) растворяют в метаноле (50 мл) в присутствии 10% Pd/C (50 мг) и 3 н НСl (0,85 мл). Реакционную смесь перемешивают при небольшом давлении водорода в течение 20 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в насыщенном растворе К 2 СО 3 и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Nа 2SО 4 и затем выпаривают в вакууме, получая восстановленное производное VIII (0,46 г) в виде масла.-60 С диизобутилалюминийгидридом (9,4 мл 1 М раствора в толуоле) в течение 8 ч. Реакционную смесь гидрализуют добавлением 2 н НСl. Водную фазу отделяют от толуола, промывают хлороформом, делают щелочной добавлением 2 н NaOH и затем экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат над Na2SO4 и затем выпаривают в вакууме, получая диамин (0,25 г).[]D= -12,1 (с=1, СН 3 ОН); Т= 20 С. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения боли висцерального происхождения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества активного агента,отличающийся тем, что в качестве активного агента вводят соединение, выбранное из соединений формулы где R1 представляет линейный, разветвленный или циклизованный C1-C5 алкильный радикал,R2 представляет атом водорода, линейный или разветвленный C1-C5 алкильный радикал,гидроксильный радикал, C1-C5 алкоксирадикал или C1-C2 гидроксиалкильный радикал и 8 или R2 и R3 оба представляют C1-C5 алкильный радикал,причем эти соединения находятся в 2Rконфигурации, а также рацематов этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что включает введение соединения формулы I с 1R,2R-конфигурацией. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что включает введение соединения формулы I, гдеR1 представляет метильный или циклопропилметильный радикал, R2 представляет метильный радикал и R3 представляет атом водорода.